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FIBROSIS QUÍSTICA Seminario de Pediatría
Mirella Gaboli Ricardo Torres
Universidad de Salamanca, 6 de Noviembre 2012
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Caso clínico 1 • Mario tiene 13 años. Lleva 6 meses en España. • Sufre bronquitis frecuentes desde la primera
infancia, tos con expectoración purulenta a diario, se cansa con el ejercicio y no puede correr en la clase de educación física. Refiere tener “nariz taponada”.
• AP: embarazo y parto sin incidencias. Desarrollo psicomotor normal. Desarrollo físico con peso y talla < P3 desde la primera infancia. Vacunas al día.
• AF: padres sanos, abuelos con HTA y “sufren de los bronquios”. Un hermano fallecido a los 7 meses en el transcurso de una GEA.
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• Exploración física: Peso: 33 kg (P3) Talla: 140 cm (P3) IMC 16,83 Kg/m2 (P≅15) FC: 110 lpm; FR: 25 rpm; saO2 94% TA: 115/75 (P5) BEG. Coloración normal de piel y mucosas, pobre panículo
adiposo, acropaquias en ambas manos. Secreciones purulentas en nariz, formación mucosa que ocluye fosa nasal izquierda a 1 cm de la narina. AC: RCR, no soplos; AP: MVF globalmente disminuido, roncus y crepitantes gruesos diseminados. Alguna sibilancia espiratoria; abdomen sin masas no megalias; pulsos llenos y simétricos. Tanner 1
• Exploraciones complementarias: Cloruro en sudor: 1ª determinación: 110 mmol/L 2ª determinación: 106 mmol/L
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Caso clínico 2
• Lucía tiene 6 meses. Acude a urgencias por fiebre y probable infección respiratoria
• AP: 1ªhija. Embarazo de curso normal, parto a termino, espontaneo. PRN: 3,100 (P10). Neonatal precoz sin datos a destacar. Cribado neonatal de enfermedades metabólicas: desconocido. Ingreso a las 4 meses por GEA con deshidratación grave e hiponatremia con hipocloremia. Refieren deposiciones abundantes y brillantes con todas las tomas. Suda mucho y “sabe salado” si se de da un beso
• AF: sin interés por el caso
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• Exploración física: Peso: 4,5 kg (P<<3) Talla: 60 cm (P<3) PC: 42 cm (P25)
FC: 160 lpm; FR: 45 rpm; saO2 89% TA: 80/40 REG. Muy irritable. Coloración pálida de piel y mucosas, ojos
hundidos y sin lágrimas, signo del pliegue positivo, aspecto desnutrido con abdomen prominente, tiraje subcostal y en yugulum. Secreciones claras en nariz. AC: RCR no soplos; AP: roncus y sibilancias difusas, más acentuado en hemitórax derecho en todos los campos; abdomen sin masas no megalias; pulsos algo débiles y simétricos.
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• Exploraciones complementarias: Analítica sanguínea: Hb: 12 gr/dL; Hto: 36%, plaquetas 670x103mcL;
leucocitos: 18x103mcL (12x103mcLneutrofilos) PCR 4 mg/dl Ion sodio: 128 mEq/L (N: 135-145), cloro 90 mEq/L. (N: 95-105), Ferropenia. Gasometría: pH 7,52 (N: 7,35-7,45), bicarbonato 38 mmol/L (N:
22-24), Exceso Bases + 12,4 mmol/L Grasas en heces de 24 horas: 18gr/24 horas (aumentado)
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Cloruro en sudor: 1ª determinación: 105 mmEq/L 2ª determinación: 98 mmEq/L
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Caso clínico 3
• Pedro tiene 48h de vida. Ingresa en la unidad neonatal por cuadro de vómitos y distensión abdominal de unas horas de evolución. Todavía no ha expulsado el meconio
• AF: 2º embarazo de padres sanos. Los padres son primos de segundo grado. Hermana de 3 años con bronquilitis a los 7 meses, posteriormente asintomática
• AP: Embarazo controlado. En ecografía de 3er trimestre se objetiva leve hidramnios
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• Exploración física: FC: 180 lpm; FR: 45 rpm; saO2 98% TA: 85/40 mmHg REG. Letárgico. Coloración pajiza de piel, normal de mucosas,
leve tiraje subcostal debido a distensión abdominal muy manifiesta. AC: RCR no soplos; AP: MVC en ambos campos pulmonares, de forma simétrica; Abdomen muy distendido y timpanizado, no se pueden valorar la presencia de visceromegalias, RHA aumentados, se palpa masa en región de fosa iliaca derecha
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A los 12 días de vida se recibe el resultado de TIR en sangre de talón (93ng/ml)
Al mes de vida se consigue muestra suficiente para realizar test del sudor
(96 mmol/L)
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Caso clínico 4
• Rubén tiene 60 días. • AP: 1ºhijo. Embarazo de curso normal, parto a
termino, espontaneo. PRN: 3,210 gr. Neonatal precoz sin datos a destacar.
• AF: sin interés por el caso • Se mantiene asintomático
• En cribado neonatal (en Castilla y León se hace hipotiroidismo, hiperplasia suprarrenal, fenilcetonuria y fibrosis quística) tiene una tripsina inmunoreactiva de 105 ng/ml.
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• Exploración física: Peso: 4,2 kg (P3) Talla: 53 cm (P3) PC: 38 cm (P10) FC: 140 lpm; FR: 25 rpm; saO2 99% TA: 80/50 (P50) BEG. Coloración normal de piel y mucosas, una mancha café
con leche de 0,5x2 cm en muslo izquierdo. Secreciones claras en nariz. AC: RCR no soplos; AP: MVF conservado en todos los campos; abdomen sin masas no megalias; pulsos llenos y simétricos.
• Exploraciones complementarias: Cloruro en sudor: 1ª determinación: 95 mmol/L 2ª determinación: 105 mmol/L Estudio del gen CFTR: mutación en el codón 508 con delección
de una fenilalanina (F508 del); mutación G551D, cambio de una glicina por ac. aspartico en el otro alelo
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• ¿Qué tienen en común todos estos pacientes?
• ¿Puedes sufrir la misma enfermedad?
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Definición • Trastorno hereditario multisistémico con: 1. Afectación de vías respiratorias caracterizada
por obstrucción, inflamación e infección 2. Afectación digestiva con maldigestión y
malabsorción • Trastorno autosómico recesivo
limitante más frecuente en la raza blanca
• Incidencia(1/1700-1/7000 ) España aprox.1/3500-5000
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Introducción • 1ª causa de neumopatía crónica grave en los
niños (1ª causa de trasplante pulmonar) • 1ª causa de insuficiencia pancreática exocrina
en los primeros años de vida • Deshidratación (hipocloremica con alcalosis
metabólica) • Pólipos nasales/pansinusitis • Íleo meconial • Prolapso rectal (recidivante) • Infertilidad
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Genética
• Gen de la FQ codifica el CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulater): regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
• Proteína de 1480 aa con función de canal iónico, principalmente de cloruro, regulado por el AMPc
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CFTR Se encuentra en la superficie apical de las células epiteliales de vías respiratorias, digestivas, incluyendo páncreas, hígado y vía biliar, GLANDULAS SUDORIPARAS, Aparato genitourinario
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• Se postula que las células FQ tienen una capacidad limitada de secretar cloro y absorben sodio en cantidad excesiva
• Habitualmente, el flujo de Cl- en todos los canales abiertos no requiere energía y es debido a un gradiente electro-químico. No es así por el CFTR
• Esto produce efectos en la hidratación de conductos epiteliales, secreciones “más densas”, predispone a mayor adherencia bacteriana, puede producir alteraciones en la respuesta inmune.
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Mutación más frecuente • Es la delección de tres nucleótidos en ADN
codificante, (c.1521_1523delCTT), perdida de un residuo de fenilalanina en la posición 508 (p.F508del)
• En homozigosis se asocia con la forma clásica de la enfermedad, forma grave con insuficiencia pancreática.
• Evolución influenciada al menos en parte por el tratamiento
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Efectos de las mutaciones comunes sobre la proteína: seis grupos
• Clase 1, con ausencia de producción de la proteína (ejemplo, p.Gli542X o p.G542X)
• Clase 2, con defecto de procesamiento de la proteína (ejemplo, p.F508del)
• Clase 3, con defecto en la regulación del canal (ejemplo, p.Gli551Asp o p.G551D)
• Clase 4, con defecto en la conductancia (ejemplo, p.Arg117His o p.R117H)
• Clase 5, por alteración de la estabilidad del RNA m (ejemplo c. 621+1G>T).
• Clase 6, por recambio acelerado en la superficie
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Efectos de las mutaciones comunes sobre la proteína: seis grupos
• En las mutaciones clases 1 y 2, hay ausencia de la proteína en la membrana celular.
• En las mutaciones clases 3 y 4 hay presencia de una proteína con cierta actividad residual, pero el defecto funcional suele ser muy marcado en las mutaciones clase 3.
• Las mutaciones clase 5 tienen efecto variable, según el tipo de mutación. Las mutaciones clase 6 hay proteína normal pero durante menos tiempo
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graves
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Mutaciones y polimorfismos • Aprox. 2000 descriptas hasta la fecha • Menos frecuentes, menos posibilidad de
correlación con la clínica • Polimorfismo y variantes de la normalidad
(cuando NO hay clínica FQ) • Información completa y actualizada sobre los
aspectos funcionales y las consecuencias clínicas de la mutaciones en
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app
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Factores modificadores
• Mutaciones en el gen TGF-β1 son responsables de la diferente progresión de la enfermedad pulmonar
• Mutaciones en el gen ADIPOR2 parece asociarse con íleo meconial
• Mutaciones en el gen TCF7L2 se asocia con riesgo de diabetes mellitus
• El alelo Z del gen SERPIN1A que codifica para α1 antitripsin se asocia al desarrollo de cirrosis
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Fisiopatología
• A nivel pulmonar las secreciones obstruyen desde los bronquios más pequeños, la obstrucción al flujo aéreo en las vías de menor calibre es la primera alteración. Siguen inflamación e infección, bronquiectasias
• Trastornos fisiopatológicos similar, salvo la infección, ocurren en conductos pancreáticos, biliares y en el conducto deferente,
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Fisiopatología
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Radiología pulmonar
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Fisiopatología
• Células ductales de las glándulas sudoríparas reabsorben el Cl-: no se extrae la sal del sudor primario isotónico, que se transporta hasta la superficie cutánea. Por lo tanto los niveles de cloro y sodio en el sudor están aumentados
La determinación del cloro en sudor resulta ser el test diagnostico de elección
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Manifestaciones clínicas respiratorias
• Infecciones bronquiales de repetición, inicialmente por gérmenes habituales (Haemophilus, neumococo, mayor frecuencia de estafilococo, Pseudomona spp, mico bacterias no TBC,
• Enfermedad pulmonar avanzada se caracteriza por hiperinsuflación torácica, atelectasias, neumotórax, hemoptisis, aspergilosis broncopulmonar alérgica, IRC terminal
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Acropaquias
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Manifestaciones clínicas respiratorias
• Obstrucción nasal por inflamación y tumefacción de la mucosa; pólipos nasales de grandes dimensiones
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Manifestaciones clínicas digestivas
• Insuficiencia pancreática exocrina • No secrección enzimas pancreáticas
• Diarrea crónica con esteatorrea y creatorrea • Malnutrición • Déficit vitaminas liposolubles (A,D,E,K)
• Diagnóstico:
– Cuantificación heces 24h – Elastasa fecal
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Manifestaciones clínicas digestivas Ileo meconial
• 10-20% FQ • Secrección intestinal espesa • Complicaciones
– Vólvulo-Malrotación-Microcolon – Perforación – Peritonitis meconial – Calcificaciones abdominales
• Tratamiento – Enema de Gastrografin® – Quirúrgico
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Manifestaciones clínicas digestivas Sindrome de Obstrucción
Intestinal Distal • “Equivalente a ileo
meconial” • Masa palpable FID +/- dolor
abdominal • DD
– Apendicitis – Invaginación – Estreñimiento
• Tratamiento – Hidratación iv – Lactulosa / PEG – Gastrografin®
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Manifestaciones clínicas digestivas Otras
• Pancreatitis recidivantes • Vólvulo • Prolapso rectal
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Manifestaciones clínicas (otras)
• Ictericia neonatal • Hepatopatía que puede ser por esteatosis o
evolucionar a cirrosis biliar macronodular • Diabetes mellitus relacionado con la fibrosis
quística • Azoospermia como consecuencia de ABCD • Fertilidad fémina reducida • ALCALOSIS HIPOCLOREMICA
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Criterios diagnósticos de FQ
Presencia de uno o más criterio clínicos
- Características fenotípicas; enfermedad respiratoria o digestiva compatible, o ausencia bilateral de conductos deferentes.
- Historia familiar de fibrosis quística (hermano o primo)
- Cribado neonatal positivo (elevación de la tripsina inmunorreactiva)
Una o más pruebas que evidencien disfunción de la proteína reguladora de la conductancia trans-membrana
- Concentraciones de cloro en sudor superior a 60 mmol/L en dos ocasiones
- Detección de dos mutaciones de FQ
- Alteración de la diferencia de potenciales nasales
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Cribado neonatal
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Cribado neonatal
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Cribado neonatal
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Test del Sudor
Positivo > 60 mmol/L Dudoso 30-60 mmol/L Negativo <30 mmol/L
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Aproximación de tratamiento
• Objetivo: mantener estable el paciente durante periodos de tiempo prolongados
• Prevenir, tratar intensamente y retrasar la evolución de la enfermedad pulmonar
• Mantener un adecuado nivel de nutrición que permita un crecimiento normal
• Normalizar en lo posible la vida de los niños y de sus familias
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Tratamiento: tres pilares
• Antibioticoterapia • Fisioterapia • Soporte nutricional • Equipo multidisciplinar que precisa de
enfermera, fisioterapeuta, trabajador social, psicólogo, etc…
• Médicos con diferentes especializaciones
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Tratamiento nutricional
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Tratamiento nutricional
• Suplementos de enzimas pancreáticos • Aportes aumentados de calorías (130 Kcal/día) • Aporte suplementarios de vitaminas,
especialmente las liposolubles • Oligoelementos
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Tratamiento antibiótico • En principio basado en los cultivos bacterio-
lógicos de secreciones bronquiales o respira-torias (antibiograma)
• Dosis altas de antibióticos • Buscar la erradicación, especialmente el las
primeras fases • Antibióticoterapia oral • Antibióticoterapia en aerosol (Pseudomonas) • Antibióticoterapia intravenosa
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Tratamiento fisioterapia
• Tratamiento rehabilitador global: – Respiratorio: drenaje de secreciones, tratamiento
de complicaciones como atelectasias, mantenimiento de la función pulmonar
– Físico : mantener una buena tolerancia al ejercicio, preservar al fuerza muscular, mantener una postura corporal correcta
– Psicológico: convivir con la enfermedad siendo protagonistas del tratamiento
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Evolución La esperanza de vida se ha incrementado notablemente gracias a un mejor conocimiento de la fisiopatología de esta enfermedad y al tratamiento multidisciplinario de los pacientes
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Nuev
• Terapia génica o compuestos que puedan mejorar la función del CFTR
• Estudios en base a las clases de mutaciones • June 10, 2011: VX-770 (Ivacaftor) Shows
Positive and Lasting Results Throughout 48-Week Phase 3 Study . The trial evaluated VX-770 in people with CF age 12 and older who carry at least one copy of the G551D mutation.
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Pronóstico
• Aumento de la sobrevivencia, aún con algún grado de discapacidad física
• En general, se puede lograr vida adulta independiente y productiva
• Un número cada vez mayor de paciente FQ cada vez más planifican su vida a largo plazo y tienen hijos
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Por lo tanto y para concluir…
• Marío, Lucía, Pedro y Rubén tienen la misma enfermedad, con manifestaciones clínicas diferentes, en momentos evolutivos diferentes
• Se trata de fibrosis quística, también denominada actualmente Enfermedad relacionada con alteración del CFTR y anteriormente mucoviscidodis