FegatoRichiami anatomici

Vascolarizzazione del fegato:circolo portale vena porta/ arteria epatica sinusoidi epatici vene centrolobulari

Lobulo e acino epatico

Lobulo epatico classico o lobulo di Kiernan Esagonale, 1 vena centrolobulare

Acino di RappaportSuddiviso in 3 zone:

Zona 1: meglio servita dal punto di vista trofico perché è a ridosso dei vasi, epatociti più giovani Zona 2: efficienza trofica minore Zona 3: efficienza trofica bassa, epatociti più vecchi ma con più mitocondri e > attività enzimatica

(citocromo P-450)Questo comporta una ≠ risposta a ipossia, carenze di fattori epatotrofi, sostanze tossiche

Lobulo portaleAl centro ha la c.d. triade portale costituita da:

A. epatica V. porta Duttulo biliare

EpatocitiVivono circa 200 gg, sembra che subiscano un turnover continuo a partire da cellule staminali ovali situate nella zona 1, che poi migrano e muoiono per apoptosi nella zona 3 (in realtà c’è chi sostiene che questo avvenga solo in particolari condizioni patologiche).

Spazio di DisseSpazio perisinusoidale contenente proteine che fungono da membrana basale a bassa densità per regolare gli scambi sinusoidi-epatociti.

Cellule di Ito (cellule epatiche stellate o cellule stellate perisinusoidali)Si trovano nello spazio di Disse, più numerose nella zona 1, immagazzinano lipidi e vit. A (vacuolo lipidico), avvolgono i sinusoidi regolando il flusso ematico ed i canalicoli biliari, sintetizzano collagene e sono quindi coinvolti nella FIBROSI EPATICA stimolati dalle cellule di Kupffer (citochine).

Cellule di KupfferPiù numerose nella zona 1, poste tra le cellule endoteliali dei sinusoidi rappresentano i macrofagi fissi del fegato.

Pit cellGrandi linfociti granulosi che fungono da cellule NK.

Fisiopatologia del fegato

Funzioni principali Metabolismo dei carboidrati

o Gluconeogenesi, glicogenolisio Metabolismo di insulina glicogeno, glucagone…

Metabolismo dei lipidi

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o Sintesi di lipoproteine e colesteroloo Ossidazione degli acidi grassio Metabolismo di trigliceridi e fosfolipidi

Metabolismo delle proteineo Sintesi e turnover delle proteine plasmatiche:

Albumine, globulina, proteine di trasporto, proteine di fase acuta, fattori della coagulazione

Metabolismo delle vitamine Funzioni difensive (cellule di Kupffer) Funzioni di detossificazione Funzioni digestive Funzioni ematologiche

o Emopoiesi (fetale, extramidollare)o Fattori della coagulazioneo Eritrocateresio Metabolismo del ferro

Funzioni di depositoo Vitamine, trigliceridi, ferro, rame, zinco

Metabolismo di ormonio Steroidi

Ittero Edemi generalizzati, ascite Disturbi del SNC (encefalopatia epatica)

INSUFFICIENZA EPATICAAcuta o cronica

Diatesi emorragica (coagulopatie) Anemia Ipoglicemia Acidosi

Alterazioni cadaveriche Colorazione grigio-verdastra a contatto con stomaco e intestino per la formazione di

solfometaemoglobina Colorazione verdognola in prossimità della cistifellea per diffusione del pigmento biliare Enfisema cadaverico: bolle che sollevano la mb. sierosa, fuoriuscita di schiuma dalla sezione Focolai di autolisi e rammollimento: più precoci per gastroenteriti acute, colorito grigio opaco e

consistenza molle. Focolaietti a limiti netti, asciutti e opachi di colore ocraceo nella morte da carbonchio ematico o per

penetrazione intravitale o preagonica di batteri anaerobi.

Malformazioni

Malformazioni congenite biliari Ipoplasia – Agenesia Fegati accessori Fegato doppio nel suino IPERTROFIA GLOBOSA nel bovino: porzione di fegato che

sporge in cavità toracica attraverso il diaframma (ernia falsa transdiaframmatica: manca il sacco erniario) presenta ipertrofia e fibrosi.

Cisti biliari intraepatiche congenite, possono essere:o Isolate o multiple o conglomerate a contenuto chiaro

sieroso

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Illustrazione 1: Ipertrofia globosa

o Derivano dai dotti biliari intraepatici: durante la formazione, una parte dei cordoni rimane impervia e isolata o un dotto rimane strozzato da un’eccedenza nello sviluppo del connettivo, questo provoca ristagno di secreto e quindi dilatazione.

o Se diffuse (fegato cistico congenito: voluminoso e costellato di cisti intercomunicanti; suini e carnivori) spesso associate a reni policistici. Segnalazioni nei cani (Cairn e West Highland White Terrier) come malattia autosomica recessiva e nei gatti (persiani) associato a cisti e fibrosi del pancreas

Cisti superficiali epaticheo Sierose, in genere peduncolateo Piccole e multiple o singole e grandi, sulla superficie diaframmatici, con parete connettivale

molto vascolarizzatao In vitelli, agnelli e puledrio Accumulo di liquido tra la lamina peritoneale e la capsula che vanno incontro a fibrosi e

formano briglie sottili fibrose (periepatite filamentosa) da non confondere con periepatite villosa da migrazione di strongili

Malformazioni vasali porto-sistemiche (PSVA)Cortocircuiti porto-sistemici (SHUNTS): comunicazioni veno-venose aberranti tra sistema venoso portale e cardinale ( vena cava caudale e vene azigos)Si dividono in:

Extraepatici (molto + freq.) Intraepatici

Uno shunt comporta: Deficit di per fusione degli epatociti

o Insufficiente apporto di O2 e fattori trofici↓

Distrofia / atrofia del fegato, x’ il sangue dell’ a. epatica è insufficiente a causa dell’ ↑ Po Fegato liscio e piccolo, atrofia degenerativa steatosica degli epatociti (cisti grasse)o Emosiderosi: ↑ contenuto di Fe nelle cell. di Kupffer e negli epatociti, lipogranulomio Ipoplasia portale e proliferazione arteriolare: ↓ o assenza di rami portali e ↑ n° e Ø di rami

arteriosio Alterazioni dei sinusoidi:

↑Ø nella zona 3 e ↓Ø nella zona 1; Capillarizzazione dei sinusoidi x ↑P, scomparsa delle fenestrazioni endoteliali, ↓

ulteriormente la perfusione del parenchima. Encefalopatia epatica cronica ricorrente (nel cane con CPSS)

o Polimicrocavitazione bilaterale simmetrica del peduncolo cerebrale e nei nuclei cerebellari

o Reazione di Alzheimer di tipo IIo Polimicrocavitazione nella corteccia

cerebrale e nella sostanza bianca adiacente

Shunt congeniti portosistemici extraepatici (CPPS) Nei cani di piccola taglia (Yorkshire terrier, Cairn terrier, Bassotto, Schnauzer nano) i nei gatti

2. Shunt porta-cava: un vaso anomalo prende origine dal tronco principale della vena porta (o dalla vena gastrica sx o dalla v. splenica, talvolta da vasi gastroduodenali e mesenterici) e si versa direttamente nella vena cava)

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Illustrazione 2: Cisti biliari congenite

3. Shunt porta-azigos: meno frequenti connessione che origina dalla vena porta o da una sua tributaria e si versa nella v. azigos.

4. Shunt porta-cava con atresia della v. porta

Shunt congeniti porto-sistemici intraepatici (CPSS)Soprattutto nei cani di grossa taglia (Levriero irlandese, Golden retriver, Labrador retriver, Doberman, Samoiedo, Pastore tedesco), più rari nei cani di piccola taglia e nei gatti.

5. Mancata chiusura del dotto venoso (dotto venoso pervio), che nel cane normalmente si oblitera entro i primi 3 gg di vita

Fistola artero-venosa intraepatica congenita: rara connessione tra una branca dell’arteria epatica e rami della vena porta, causa ipertensione portale intraepatica per immissione di sangue a ↑ P in un sistema a ↓ P, con arterizzazione portale e turgore dei vasi superficiali (varici arterovenose) numerosi shunt veno-venosi tra v. porta e v. cava tramite connessioni preesistenti. Presente ASCITE.

Displasia del microcircolo portale: nel cane, non vi è alcun aspetto microscopicamente rilevabile dello shunt, presenta anastomosi tra sangue arterioso e venoso a libello intralobulare.

Shunt porto-sistemici acquisiti (APSS) Causati da ipertensione portale Numerose connessioni anastomotiche plessiformi microscopiche ASCITE

Distopie Torsione di un singolo lobo epatico, di solito il sx

o Suino, cane, raramente cavalloo Conseguenze:

Necrosi ischemica, anche gangrena gassosa da batt. anaerobi emorragia e shock endotossico mortali

A volte, incapsulamento fibroso del lobo necrotico (sequestro)

Ernia spuria diaframmatica Dislocazione in torace attraverso un’apertura del diaframma, a dx o a sx, di solito di un solo lobo. Senza sacco erniario. Congenita o traumatica In concomitanza sono dislocati anche porzioni di intestino con il pancreas, lo stomaco, l’omento, la

milza Frequente nel cane e nel gatto in conseguenza a traumi

RottureCausate da:

Traumi violenti alla regione addominale (cadute, investimenti)o Clinicamente inosservate se di lieve entità, tranne

nel caso in cui ci sia: Emoperitoneo Peritonite acuta per lesioni di continuo

dei dotti biliario Crepe lineari della capsula e del parenchima

coperte da coaguli sanguigni che possono venire saldate da materiale trombotico.

Spontanee, per alterazioni parenchimali che hanno reso più fragile l’organo, come nel caso di forme gravi di steatosi, amiloidosi, congestione venosa, infiltrazioni linfomatose, epatiti acute.

Alterazioni regressiveComprendono:

Atrofia

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Illustrazione 3: Rottura del fegato steatosico (in parte coperte da coaguli)

Epatosi: tutte le alterazioni non infiammatorie del fegato o quelle affezioni epatiche in cui dominano i fenomeni degenerativi e necrotici causati da tossici esogeni o endogeni con azione elettiva per gli epatociti, ci possono essere accumuli patologici di pigmenti.

Atrofia generaleCause:

Digiuno prolungato, cachessia, età avanzataPresenta:

Riduzione fino a dimezzare il volume MACRO: margini affilati, superficie esterna finemente rugosa, capsula increspata x’ troppo grande,

colore scuro, consistenza moderatamente aumentata MICRO: epatociti rimpiccioliti, vacuolizzazioni degenerative del citoplasma, nell’atrofia senile e nella

cachessia accumulo di lipofuscina (ATROFIA BRUNA) >nei gatti vecchi

Atrofia parziale, asimmetricaConseguente a :

Compressione esercitata da lesioni occupanti spazio (granulomi, cisti parassitarie, tumori) Compressione da organi vicini (meteorismo cronico del colon del cavallo) Ostruzione delle vie biliari o dei vasi sanguigni: distomatosi epatica del bovino ostruzione

biliare parassitaria del lobo sx

Degenerazioni

Degenerazioni epatocellulari sempliciModificazioni lievi, per lo più reversibili degli epatociti con rigonfiamento acuto degli organelli e/o del citosol dovuto a accumulo di acqua.Cause:

Tossiche, metaboliche e ischemicheMACRO: lieve ↑V e impallidimento dell’organoMICRO:

Rigonfiamento torbido: fini granuli che danno citoplasma torbido dovuti a un rigonfiamento dei mitocondri ↑ H2O nel citosol

↓ Degenerazione idropica:

o Edema intracellulare, la cellula perde il suo contorno poliedrico, citoplasma rarefatto, reticolato e vacuolizzato lisi cellulare

o Presenza di corpi di Mallory: accumulo citoplasmatico di zolle omogenee fortemente eosinofiliche in posizione perinucleare, nelle epatosi tossiche, carenziali e nella peste suina

Degenerazione vacuolare (foto) Degenerazione piumosa:

o Degenerazione idropica nella stasi biliare prolungata dovuta all’effetto citotossico di alcuni acidi biliari su Golgi, RE e mitocondri.

o Epatociti rigonfi con citoplasma finemente reticolato intriso di pigmenti giallo-bruno-verdastri

o Più dura la ritenzione più aumenta il rischio di danno Epatociti a vetro smerigliato (ground glass hepatocytes)

o Ipertrofia-aggregazione del REL in alcune tossicosi da induttori enzimatici (barbiturici e solanacee)

o Epatociti rigonfi, arrotondati, con ampia massa eosinofila finemente granulomatosa che occupa tutto il citoplasma, nucleo eccentrico, alone citoplasmatico periferico otticamente vuoto

o Nella zona 3 dell’acino

Epatopatia steroidea (epatopatia vacuolare da glicocorticoidi del cane) Conseguente a ipercorticalismo iatrogeno o endogeno dovuto a:

o Somministrazione orale, parenterale o topica di glicocorticoidio Ipercorticalismo primitivo da neoplasia surrenalica o secondario a tumore adenoipofisario

(sindrome di Cushing)

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o Liberazione endogena di glicocorticoidi stimolata da malattie croniche a carattere infettivo, infiammatorio o neoplastico di durata superiore alle 4 sett. (stress cronico)

Clinicamente non manifesta: ↑ ALP nel siero e GGT Epatomegalia e pallore (possono concomitante aree di statosi) Istologicamente si rilevano vacuolizzazioni citoplasmatiche degli epatociti, che possono essere

polinucleati e rigonfiamento cellulare a distribuzione focale, zonale o anche panlobulare.o D.D. con statosi:

Vacuoli con limiti poco netti Vacuolizzazione con aspetto di fine reticolo Residui filamentosi

o Sparsi epatociti palloniformi, diafani, grandi fino a 20 volte il normaleo Sinusoidi e spazi perisinusoidali ristretti dal rigonfiamento degli epatocitio Intensità maggiore dopo 2 sett. di glicocorticoidi poi lesioni più gravi nella zona 2 e 3o I VACUOLI CONTENGONO GLICOGENO

Statosi epaticaMACRO: lieve o moderato ↑ V , colorito pallido giallastro con rammollimento untuosi del parenchima che predispone a lacerazioni.MICRO: accumulo lipidico negli epatociti sotto forma di goccioline oppure raccolto in un'unica vescicola, la presenza di alterazioni degenerative indica il passaggio dalla statosi alla necrosi.Le cause sono di 2 tipi:

Statosi da lesione primitiva degli epatociti (cause tossiche, ipossiemiche, carenziali), più o meno grave

Statosi da aumentato apporto (diete iperlipidiche, fattori ormonali), lieve trattandosi di cellule non funzionalmente lese.

Metabolismo dei lipidiGli ac. grassi liberi, provenienti da dieta e lipolisi, si trovano nel sangue come NEFA e vanno al fegato dove vengono: ossidati (energia) oppure trasformati in colesterolo, fosfolipidi o trigliceridi. Questi ultimi vengono coniugati con una proteina vettrice, l’apoproteina B, diventano lipoproteine e trasportati ai grassi di deposito. Qui una LPL li libera e li immagazzina. In caso di necessità i TG vengono idrolizzati ad ac. grassi da una lipasi ormono-dipendente e tornano al fegato.

L’insulina ↑LPL e ↓ lipasi + deposito e – lipolisi. La mancanza di insulina (diabete mellito), al contrario, + lipolisi e – deposito le lipoproteine non vengono accettate e vengono liberati più ac. grassi , il tutto torna al fegato che non riesce a smaltirli steatosi.

Anoressia cronica: insulina ↓ per mantenere la glicemia normale

Ipertiroidismo: ↑ tirosina + lipasi ↑ liberazione di ac. grassi

Stati tossici: ostacolano l’ossidazione oppure – sintesi di apoproteine.

o Esposizione prolungata a piccole dosi steatosi.

o Esposizione a dosi elevate necrosi.

Statosi epatica nel gatto Epatopatia regressiva più frequente nel gatto

o Predisposizione per carenza relativa di glicuronil-trasferasi (responsabile della glicuronazione)

o Carenza di arginina, che il gatto non sa sintetizzare (aa indispensabile per la produzione di urea nel ciclo di Krebs), interferisce con la sintesi di lipoproteine

Associata a diabete mellito, ipertiroidismo, cardiomiopatie, anomalie porto-sistemiche, tossicosi,rare forme di iperlipoproteinemia felina ereditaria da deficit funzionale di LPL (lipoproteinlipasi) condizioni che alterano l’equilibrio tra lipogenesi e lipolisi.

Spesso idiopatica (FHLS = Feline Hepatic Lipidosis Syndrome) Predispongono: anoressia cronica, squilibri alimentari, carenze di aa essenziali, sesso femminile,

obesità (lipasi indipendente da ormoni, libera ac. grassi captati dal fegato; resistenza periferica all’insulina)

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Spesso è associata a pancreatine Per la diagnosi di questa malattia bisogna riscontrare una vacuolizzazione di almeno il 50% degli

epatociti

Statosi epatica nel cane Fatty liver syndrome dei cuccioli

o Vomito, diarrea e manifestazioni neurologiche (debolezza muscolare, atassia, apatia, convulsioni, opistotono, coma)

o In cuccioli tra 4 e 16 sett. di piccola tagliao Statosi epatica diffusa, macro e microvescicolare, renale, cardiaca e necrosi neuronaleo Epatomegalia con colorito giallastro chiaroo Associata a situazioni stressanti che possono indurre anoressia nei cuccioli (svezzamento,

compravendita, cambio di alimentazione, vaccinazione, tatuaggio) ed alla conseguente ipoglicemia che ne deriva (mobilitazione lipidica e necrosi neuronale) responsabile della mobilizzazione lipidica per sopperire alla mancanza di energia.

Tossiemia gravidica della cagna: o Macrovescicolare, panlobulare, spesso mortale.o A fine gravidanza o dopo il parto.o Causata da alterazioni metaboliche dovute all’ ↑ richiesta energetica.

Diabete mellito Turbe del metabolismo lipidico Tossicosi

Statosi epatica dei bovini

Statosi post partum della bovina lattifera (chetosi)Dovuta a:

lipomobilizzazione conseguente alla montata lattea, parafisiologica nella bovina da latte ad alta produzione (BLAP) nelle prime settimane dopo il parto Generalmente lieve e reversibile in 4-8 sett. Se grave (+ del 40% degli epatociti interessati) si può avere la chetosi primaria puerperale o

sindrome chetosica, con turbe digestive e/o neurologiche e i campioni di fegato galleggiano.Alla base ci sono:

bilancio energetico negativo attribuibile all’inizio della lattazione somministrazione di razioni troppo energetiche rispetto ai fabbisogni nel periodo dell’asciutta che

determinano un eccessivo ingrassamento dell’animale e stimolano la lipolisi con lipomobilizzazione squilibri ormonali derivati da situazioni stressanti: lipomobilizzazione dei grassi, da scindere in

glicerolo e NEFA, e la gluconeogenesi necessaria alla produzione di lattosio entrano in competizione. I NEFA, captati dal fegato, diventano trigliceridi che entrano in circolo sottoforma di lipoproteine. Se c’è carenza di apoproteine, i trigliceridi si accumulano nel fegato. La ↓ sintesi di estradiolo (E2) dopo il parto peggiora la situazione perché l’E2 agisce sulla [apoproteina B]

Dai NEFA si ottiene anche l’acetil-CoA che però non entra nel ciclo di Krebs per carenza di ossalacetato corpi che tonici nel sangue (iperchetonemia) e nei tessuti, compresa la pelle, che emana odore di acetone.

Lipodistrofia epatica dei vitelliDa alimentazione con grassi impropri (ossidati o iperossidati) nei sostituti del latte che provocano statosi, alopecia, sindromi diarroiche, sindromi emorragiche.Forma grave a sfondo eredo-familiare di epatopatia con encefalopatia epatica nella razza Galloway

Malattia del fegato bianco degli ovini Statosi epatica da carenza dietetica di cobalto nel terreno, in Nuova Zelanda, Australia ed Europa

negli agnelli. I vegetali poveri di Co causano carenza di vit. B12Sintomi:

Anoressia, dimagrimento, lacrimazione, alopecia, talvolta ittero e dermatiti da fotosensibilizzazione. Epatomegalia, pallore giallastro,statosi nelle zone periacinose, lipopigmenti negli epatociti

Iperlipemia del pony Patologia metabolica mortale a eziopatogenesi incerta

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In femmine gravide i in lattazione di pony Shetland Anche steatosi cardiaca e renale

Steatosi epatica del suino Rara nei suini macellati (0.1%-3.2%) Per digiuno prolungato(oltre 48 h prima della macellazione) + stress = steatosi + ↓ glicogeno carni

DFD Fatty liver syndrome in suinetti di pochi giorni per deficit di aa essenziali e di fattori lipotropi, morte

a 2 sett.

Amiloidosi epaticaIn tutte le specie nel quadro di amiloidosi generalizzata (amiloide AA – amiloidosi reattiva sistemica)

Bovino: processi cronici con lesioni necrotiche e/o suppurative tessutali estese e processi tubercolari cronici

Cavallo: processi suppurativi cronici da Streptococcus equi (adenite equina) e nei cavalli sieroproduttori

Cane e gatto: infezioni croniche, neoplasie maligne e malattie autoimmuniForme idiopatiche con notevole predisposizione nei gatti abissini e di razze orientali e nei cani Shar Pei.MACRO: epatomegalia, colore normale o giallognolo, consistenza pastosa o soda, cedevole, si lacera con facilitàMICRO: infiltrazione extracellulare pericapillare di sostanza amiloide

Negli spazi di Disse a contatto con le fibre reticolari Conseguente atrofia da compressione-iponutrizione delle lamine epatiche Rosso Congo

Pigmentazioni patologiche

Melanosi maculosa congenita Congenita Vitelli, agnelli e suinetti Anche in polmoni ecc. Chiazze di colorito nero intenso o grigio scuro, ad orli netti o

sfumati, per accumulo di melanina in cellule dello stroma e della capsula, specialmente nelle avventizie vasali. I melanofori sono isolati e raccolti in accumuli.

Scompare con l’accrescimento.

LipopigmentiMACRO: colore brunastro del fegatoMICRO: pigmenti granulari o zollosi giallo-bruno-dorati negli epatociti, autofluorescenti, sudanofili, insolubili nei solventi. Simili alle emosiderine che però contengono Fe (rilevabile con colorazione istochimica)I lipopigmenti sono:

Lipofuscina: si accumula nei lisosomi atrofia bruna Pseudomelanina: si accumula nei lisosomi per defici enzimatico in pecore Corredale (simile alla

Dublin-Johnson dell’uomo), presenta anche dermatite da fotosensibilizzazione e ittero cronico (incapacità ereditaria di eliminare la filloeritrina e la bilirubina coniugata)

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Illustrazione 4: Amiloidosi + iperemia Illustrazione 5: Masson: sostanza amiloide (azzurro) provoca compressione e atrofia delle lamine epatiche

Ceroide: si accumula nelle cellule di Kupffer, nei macrofagi epatici nella distomatosi (bovini e ovini), nella Yellow Fat Disease dei suini e dei gatti e nella malattia del fegato bianco degli ovini.

Colestasi / ittero / pigmentazione biliare La bile è istologicamente apprezzabile solo se c’è un ristagno (COLESTASI), può avere cause :

o Intraepaticheo Extraepatiche

Causa colorazione patologica di cute e altri tessuti ITTERO, che riconosce in genere due cause principali:

o Sovrapproduzione di bilirubina (malattie emolitiche) ITTERO PREEPATICOo Difettosa escrezione di bilirubina:

X difetto di captazione e di coniugazione della bilirubina ITTERO EPATICO X incapacità meccanica di escrezione della bilirubina coniugata ITTERO

POSTEPATICO

Emosiderosi Presenza nei tessuti di un eccesso di emosiderina (condensato di Fe(OH)2 insolubile in acqua) Nel fegato è indice di accentuata emocateresi dovuta a :

o Anemie emolitiche gravi (anemia infettiva equina)o Anemia da carenza di Cuo Cachessiao Iperemia passiva cronicao Eccessivo assorbimento intestinale di Fe (emosiderosi primaria) (emocromatosi nell’uomo)o Ripetute trasfusioni (emosiderosi secondaria)o Inoculazione sperimentale a lungo termine di ferro-destrano

MACRO: colore bruno scuroMICRO: granuli grossolani di colore bruno-giallastro rifrangente (siderosomi) colorabili in blu/azzurro col metodo di Pearls

Nelle cellule di Kupffer (emosiderosi reticoloendoteliale) In minor quantità negli epatociti (emosiderosi epatocitaria)

NecrosiPuò essere:

Primitiva Secondaria: rappresenta l’evoluzione irreversibile di una degenerazione cellulare

Mostra diverse presentazioni anatomiche: Diffusa o a focolai (grandi o piccoli)

o Coagulativa: esprime un insulto acuto, aspetto omogeneo ed ipereosinofilico del citoplasmao Colliquativa: meno rapida o dovuta all’attività idrolitica di enzimi leucocitari nei focolai

infiammatori (necrosi litica)o Caseosa

La necrosi, se non è troppo estesa, suscita una reazione infiammatoria (a differenza dell’apoptosi) che stimola la rigenerazione degli epatociti sopravvissutiMICRO:

cellule rigonfie o coartate, citoplasma acidofilo omogeneo (necrosi recente) citoplasma debolmente colorato e margini cellulari poco definiti (autolisi) disfacimento cellulare (necrosi astrutturata)

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Illustrazione 7: PseudomelanosiIllustrazione 6: Ziehl-Neelsen: Granuli di lipofuscine acido-resistenti negli epatociti.

alterazioni nucleari (picnosi, cariolisi, carioressi)le cause di necrosi sono molteplici.

Localizzazione topografica delle necrosi epatiche

Necrosi microfocale Interessa un piccolo gruppo di cellule, con

distribuzione casuale, anche non visibile microscopicamente.

Ha spesso cause infettive:o Virali

Aujeszky, IBR, aborto equino da EHV-1: nel fegato del feto minuscoli focolai necrotici, epatite del cane da CAdV

o Protozoarie (toxoplasmosi)o Batteriche (salmonellosi, tularemia, pseuotubercolosi, brucellosi, listeriosi, malattia di

Tyzzer)o Parassitarie (migrazione di parassiti)o Setticemiche

Si può presentare come noduli migliariformi gialli-opachi, sparsi o disseminati Sawdust liver nei vitelloni: reperto alla macellazione a eziologia incerta (Fusobacter necrophorum,

cause dietetico carenziali…), necrosi a piccoli focolai giallastri sparsi o numerosi di dimensioni sublobulari con infiltrazione dei neutrofili e linfociti senza suppurazione (epatite focale necrotizzante).

Micotossicosi:o Suino: fusariotossicosi e aflatossicosi, interessa singole celluleo Cavallo: fusariotossicosi, in associazione a leucoencefalomalacia

Necrosi zonaleÈ una necrosi diffusa a tutti i lobuli che può avere 3 espressioni:

Necrosi periacinosa (o pericentrale o centrolobulare)Colpisce gli epatociti della zona 3 predisposti al danno per:

Perfusione relativamente scarsa Elevata attività di ossidasi a funzione mista (citocromo P-450)

Conseguenza di: Anemia emolitica grave, shock, congestione passiva, agonia lenta; ↓ perfusione causa ipossia e

necrosi Xenobiotici (acetaminofene, anestetici, FANS) metabolizzati dalle ossidasi a funzione mista in

metaboliti reattivi e tossici per gli stessi epatociti Disegno acinoso o lobulare: in alcune epatiti virali in cui le zone necrotiche periacinose confluiscono

e vengono invase dal sangue.

Necrosi periportale (o lobuloperiferica) Danno cellulare alla zona 1 (epatociti a ridosso degli spazi portali) Causata da:

o Tossici (fosforo)o Stasi biliare extraepatica (gastropatie e pancreatici croniche)

Infrequente

Necrosi intermediozonale (o intermediolobulare) Colpisce la zona 2 È associata alla centrolobulare nello shock Riprodotta sperimentalmente con:

o Furosemideo Berillioo Paraquat

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Illustrazione 8: Aujeszky, necrosi microfocale

Necrosi paracentrale Tutto un acino isolato è colpito da necrosi coagulativa Dovuta a:

o Occlusione di un duttulo biliare (infarto biliare)o Occlusione tromboembolica di un ramo terminale della vena portao Fitotossicosi

Necrosi massiva Necrosi di tutti i lobuli in tutte e 3 le zone Evoluzione della necrosi centrolobulare diffusa Presente in:

o Anemia dei suinetti, epatosi dietetica, micotossicosi acute, avvelenamento da catrame minerale; fitotossicosi, epatite contagiosa del cane, epatopatia tossiche acute (mebendazolo nel cane e diazepam nel gatto)

Necrosi a ponte (o confluente o bridging necrosis)Campi o ponti di tessuto necrotico che connettono tra loro vene centrolobulari, queste agli spazi portali e questi ultimi tra loro:

Ponti centro-centrali, dalla confluenza di zone 3 adiacenti Ponti centro-portali, porto-portali, dalla confluenza di zone 2 e 3 (necrosi a stella marina)

Può condurre all’insufficienza epatica fulminanteAddensamento dello stroma reticolare nei ponti (collasso del parenchima epatico) fa da base per la costituzione di tronchi connettivo-vascolari nella cronicizzazione (EVOLUZIONE CIRROTICA)

Necrosi a vasti focolai Di parecchi cm di Ø e al limiti netti In presenza di:

o Necrobacillosi (Fusobacterium necrophorum)o Mucormicosi metastatiche del bovinoo Enterotossiemia delle pecore (Clostridium novyi)o Enterotossiemia dei bovini (Clostridium haemolyticum)o Aborto vibrionico delle pecore (Campylobacter foetus)

Epatodistrofia acuta Correlata a necrosi diffusa submassiva Ha cause tossiche o dietetiche:

o Intossicazione acuta nel suino (e nel cane) da aflatossine

o Intossicazione da ferro-destrano dei suinettio Epatosi dietetica dei suinetti (foto)

Atrofia giallo-acuta Fegato rimpicciolito e con capsula raggrinzita Più spesso V normale ma variegatura esterna dei colori, con aspetto a mosaico, per lobuli:

o Giallo-ocraceo (lobuli necrotici)o Grigio-giallastri (parenchima periportale indenne o colpito da processi degenerativi)

Interposti a:

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Illustrazione 9: Ponti centro-centrali Illustrazione 10: Ponti centro-centrali, centro-portali, porto-portali

o Zone rosse, spesso depresse per collasso lobulare, a causa della replezione dei sinusoidi e delle emorragie per la scomparsa degli epatociti nelle zone centrolobulari

Atrofia rossa Variante più grave dell’atrofia giallo-acuta Necrosi emorragica acuta con collasso lobulare diffuso Aspetto macroscopicamente variopinto accentuato in sezione dove i lobuli hanno colorazione giallo-

ocracea o rossa nelle parti centrali Parenchima molto friabile

EpatotossicosiGli xenobiotici, assorbiti dal tubo gastroenterico e pervenuti al fegato attraverso la vena porta o penetrati per altra via e pervenuti al fegato per via ematica, possono essere:

Prodotti chimici e pesticidi Fitotossine Micotossine (errata conservazione degli alimenti) Iatrogene (farmaci):

o Antiepilettici (primidone, fenitoina, fenobarbital)o Antibiotici (tetracicline, sulfamidici)o FANS (paracetamolo)o Antielmintici (arsenicali, mebendazolo)o Tranquillanti e anestetici (dazepam, alitano)o Inibitori della citocromo P-450 (propiltiouracile, metimazolo)

Metabolismo epatico La sede principale del metabolismo dei farmaci è il fegato La maggioranza delle trasformazioni di un farmaco avviene dopo il suo assorbimento e prima della

sua eliminazione Molti farmaci riescono ad influenzare il metabolismo epatico di altre sostanze assunte

contemporaneamente Una sostanza assunta da un epatociti può essere escreta con la bile nell’intestino e riassorbita

attraverso il circolo enteroepatico La presenza di uno shunt port-sistemico modifica l’assorbimento e la distribuzione spt di sost.

rimosse dalla circolazione portale al primo passaggio nel fegato (effetto di primo passaggio) Il metabolismo epatico degli xenobiotici è caratterizzato da 3 enzimi:

o Ossidoreduttasio Idrolasio Trasferasi

Reazioni chimiche di biotrasformazioneAvvengono nel REL e si dividono in:

Reazioni di FASE 1 : convertono la sostanza in un metabolica più polare per ossidazione, riduzione, idrolisi e richiedono:

o Ossidasi a funzione mista o monossigenasi (MFO) soprattutto citocromo P-450: Importante sistema enzimatico nella metabolizzazione di sostanze farmacologiche

ed inquinanti ambientali Può attivare delle potenziali sostanze tossiche (conversione in metabolici intermedi

reattivi più tossici delle molecole d’origine) attraverso l’induzione enzimatica, di solito danneggiano solo il citosol degli epatociti che li hanno prodotti

Concentrazione più alta negli epatociti della zona 3 qui si ha il > effetto toxo NADPHo O2

Reazioni di FASE 2 : reazioni di coniugazione ad opera di trasferasi (glicuronoconiugazione). Possono portare alla formazione di sostanze epatotossiche

Meccanismi di epatotossicità

Sostanze con proprietà epatotossiche intrinseche

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Effetto nella maggioranza degli animali esposti riproducibile Danno epatotossico prevedibile e proporzionale alla dose Possono agire tramite:

o Meccanismo diretto chimico-fisico: denaturazione delle strutture di mb. lesioni degenerative e/o necrosi (CH3Cl, CCl4, P)

o Meccanismo indiretto di danno: interferenza con il metabolismo degli epatociti Lesioni degenerative (acetaminofene, clorotetracicline) Necrosi (diazepam, trimetoprim, aflatossine, α-amanitina,metimazolo,

ossibendazolo, falloidina, dimetilnitrosamine)o Colestasi: (metiltestosterone, azatioprina, ossibendazolo) interferenza con l’escrezione

biliare o con la coniugazione di bilirubina accumulo di acidi biliare che danneggia organuli ed enzimi cellulari degenerazione e necrosi

Sostanze ad attività epatotossica incostanteEffetto non prevedibile e non correlato con certezza della dose, hanno meccanismo di:

Sensibilizzazione immunologia: interazione con proteine degli epatociti originando metaboliti con proprietà Ag (fenitoina, acetaminofene) attivano la risp. immunitaria sindrome allergica

Idiosincrasia metabolica: tendenza soggettiva a produrre metabolici tossici

Epatotossicosi acute Decesso dopo un breve periodo di malattia (anoressia, colica, encefalopatia…) Lievi versamenti peritoneali sierosi o siero-fibrinosi Lesioni epatiche variabili:

o MACRO: Moderata atrofia con impallidimento diffuso ↑ V e arrossamento, edema della cistifellea Pallore ed emorragie petecchiali (anche in altri organi)

o MICRO: Necrosi degli epatociti a cellule sparse, confluente centro-centrale o zonale Emorragie la necrosi distrugge i sinusoidi Steatosi e epatociti a vetro smerigliato, dove non c’è necrosi

Cause: Epatosi acuta dietetica del suino:

o spt in ottobre e novembre in suinetti di 3-15 sett., o mortalità elevata,o atrofia gialla o rossa (forma iperacuta), o nei sopravvissuti cirrosi postnecroticao Cause: alimentazione con olio rancido + carenza di proteine animali (aminoacidi solforati),

vit. E e selenio ac. grassi danno perossidi non contrastati dagli antiossidanti lesioni iniziali a

fegato e altri organi. Assorbimento intestinale di tossici aggrava il quadro epatico già provato

o Predisposizione: utilizzo di soia come fonte proteica + ↑ % di crusca (trattiene il selenio) e grassi

Fitotossicosi acute: da alghe blu-verdi (acque stagnanti), solanacee, composite ecc. Idrocarburi clorurati: esacloroetano, tetracloroetilene, cloroformio e CCl4 (antielmintico attivato

dalle ossidasi a funzione mista) Fosforo, ferro e rame Micotossicosi

Epatotossicosi croniche Dermatiti da fotosensibilizzazione, encefalopatia epatica, ittero MACRO: frequente evoluzione in sclerosi o cirrosi MICRO: degenerazione, necrosi, fibrosi, neoduttulogenesi, colestasi, megalocitosi, policariocitosi,

rigenerazione nodulare del parenchima, neoplasie epatiche (aflatossine, nitrosamine, idrocarburi policiclici, amine aromatiche, pesticidi organoclorurati, bifenili policlorurati, griseofulvina)

Cause: Fitotossicosi Micotossicosi

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Rame

Piante contenenti alcaloidi pirrolizidinici Gli erbicidi ↑ il tenore di alcaloidi pirrolizidinici nelle piante Gli effetti sono cumulativi e possono richiedere anni per estrinsecarsi Gli a.p. non sono tossici ma i loro metabolici pirrolici prodotti nel fegato si comportano da

epatotossineo Ovini e conigli sono poco sensibili all’azione di queste sostanze perché il loro fegato non le

metabolizza quindi non produce pirrolio Bovini e cavalli sono molto sensibili

MACRO: sclerosi, fino alla cirrosi ipertrofica o atroficaMICRO: megalocitosi epatocitaria, fibrocolangiomatosi portale, rigenerazione nodulare. La proliferazione connettivale tende a penetrare e dissociare il lobulo.

Disturbi di circolo Anemia Iperemia attiva Iperemia passiva Trombosi Emorragie Ipertensione portale Sindrome di Budd-Chiari Malattia venocclusiva Teleangectasia

Anemia del fegato Cause generali: emorragie, empatie Cause locali: compressione dei sinusoidi da epatociti rigonfi o visceri meteorici Al fegato arriva meno sangue

o fenomeni regressivi centrolobulario Pallore.

Se cronica emosiderosi

Iperemia attiva È presente più sangue del normale Nelle epatiti acute, per vasodilatazione (importante è che sia nella fase acuta)

o Colore rosso vivoo Nel cadavere scompare rapidamente

Alla periferia di focolai acuti di epatite purulenta o necrotizzante (alone iperemico)

Iperemia passiva (congestione venosa o fegato da stasi) Il sangue ha difficoltà a defluire normalmente

Cause: Ostacolo al deflusso delle vene sovraepatiche

o Per condizioni abnormi di: pericardio, pleure, cuore e polmonio Compressioni sulla cava di varia origineo Spt vizi valvolari

Sovraccarico del circolo polmonareo Enfisema polmonare cronicoo Versamenti pleurici abbondanti o Versamenti pericarditio Pericarditi costrittive cronicheo Insufficienza cardiaca dxo Ernia diaframmatica

Iperemia passiva acutaOstacolo comparso in modo repentino seguito da morte improvvisa

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Fegato ingrossato, rosso scuro, compatto e pesante perché pieno di sangue Spesso alla sezione defluisce sangue

Iperemia passiva cronica Fegato ingrossato, pesante e scuro In sezione centro del lobulo rosso scuro cianotico, alla periferia normale Col progredire si associano:

o Steatosi centrolobulare (da ipossia): perché c’è ristagno di sangue non ossigenato, zona periportale giallastra

o Fegato a nove moscata: disegno bicolore con zone centrolobulari congeste scure sul fondo chiaro steatosico (foto)

o Stravasi emorragicio Atrofia e necrosi degli epatociti, compressi dai sinusoidi

pieni di sangue i territori cianotici di un lobulo si congiungono con quelli degli altri lungo linee periferiche agli acini (vie della stasi) sottili strisce rosso scure confluenti delimitano parti periportali di colore giallastro (inversione del lobulo)

o Fibrosi, extra ed intralobulare superficie esterna granulosa, ↓ V , indurimento: Spt centrolobulare con ispessimento fibroso della parete della vena e diramazioni

fibrose che si connettono con gli altri lobuli (fibrosi cardiaca o pseudocirrosi cardiaca, ≠ dalla cirrosi perché meno irregolare e non dissecante x il lobulo)

Sindrome di Budd-Chiari Tutte le condizioni clinico-patologiche che derivano da un ostacolo al deflusso venoso dal fegato in

qualunque sede tra il fegato e l’atrio dx:o Steatosi della vena cava cranialmente al diaframma per compressione estrinseca

(neoplasie, ernia diaframmatica)o Diaframmi membranosi congeniti difetti dell’ostio venoso del diaframmao Piegature conseguenti a traumatismio Malformazioni cardiacheo Dirofilariosi

In uomo, cane e gatto Epatomegalia con quadro anatomoistopatologico identico a quello dell’iperemia passiva cronica,

ascite e shunt porto-sistemico

Trombosi

Trombosi di rami della vena portaDi solito non determina complicanze ischemica-necrotiche del fegato (infarto), la perfusione è assicurata dall’a. epatica (1/5 del flusso ematico) + autoregolazione del flusso arterioso intraepatico.

Se a rapida insorgenza e con ostruzione totaleo Caduta della gittata cardiaca e miocardiopatia ischemica mortale x shock ipovolemico

Se l’animale sopravvive allo stadio acutoo Ricanalizzazione dei trombi ostruentio Oppure shunt porto-sistemico acquisito nel giro di 3-5 sett.

Se riguarda un ramo intraepatico della vena portao Stasi sanguigna a monte (aree triangolari di iperemia passiva con atrofia del parenchima:

atrofia cianotica infartiforme o infarto di Zahn)Cause di trombosi portale:

Pancreatine necrotizzante, congelamento, vasculiti, angiopatie, torsione dello stomaco, ipertensione portale

Nel vitello, tromboflebite di rami della vena porta per propagazione fino alla vena porta di fenomeni di onfaloflebite suppurativa (pileflebite)

Trombosi dell’arteria epatica Rara

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o Cavallo (arterite verminosa)o Gatto (trombosi dell’aorta e dell’arteria epatica)

Se repentinao Necrosi ischemica

Se lentao Atrofia e fibrosi del fegato

Trombosi della vena cava Nel bovino, per localizzazione di ascessi presso il passaggio della cava lungo il fegato Flebite, tromboflebite Iperemia passiva del fegato per compressione sulle vene epatiche Possibile piemia

Malattia veno-occlusiva Occlusione non trombotica delle vene centrolobulari e sublobulari Fibrosi, con deposito sub-intimale irregolare di collagene progressivo ispessimento parietale

obliterante Forma idiopatica ereditaria nei giovani cani Cocker Spaniel, accompagnata da:

o Ipertensione portale, ascite e shunt portosistemici multipli Forma acquisita spontanea da avvelenamento cronico da alcaloidi pirrolizzidinici: Secnecio e

Crotalaria

Ipertensione portaleAumento di pressione nel sistema della vena porta per aumento del flusso o delle resistenze (più frequente) al transito del sangue.Cause vascolari:

Pre-epatiche:o Ipoplasia congenita della vena portao Trombosi della vena porta

Intraepatiche:o Fistola artero-venosa intraepaticao Malattia veno-occlusiva

Postepatiche:o Sindrome di Budd-Chiari

Cause epatiche: Fibrosi, Cirrosi, Neoplasie ↑ resistenze

MACRO: Accompagnata da splenomegalia congestizia (milza da stasi), ascite Shunt porto-sistemico acquisito: la ↑P costringe il sangue a passare per connessioni vasali

normalmente non funzionanti (flebectasie varicose) rilevabili a livello di cardias, esofago, omento, cranialmente al rene sx, mesocolon e tesoretto. Difficilmente identificato all’esame necroscopico.

MICRO: Dilatazione della vena centrolobulare e dei sinusoidi Atrofia degli epatociti Se cronicizza: collasso globulare, fibrosi, proliferazione dei dotti biliari, iperplasia rigenerativa (che

prelude alla cirrosi)

Teleangectasia (pelosi)Estasia (dilatazione) cavernosa dei sinusoidi epatici, si parla solitamente di teleangectasia maculosa perché è a focolai sia in superficie che in profondità

Nei bovini e nei gatti anziani Sporadica negli altri mammiferi (pony) Lesioni sparse o disseminate di colore rosso cupo o violaceo (per il

sangue non ossigenato) inizialmente simili a emorragie puntiformi Infossate (osservazione a luce radente), perché il sangue dopo la morte

è defluito Ø da 1mm a 1cm Raramente confluiscono ( aspetto spugnoso) Il parenchima epatico interposto tra le lesioni non presenta alterazioni

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Illustrazione 11: Lesioni di colore rosso cupo, infossate

Fibrosi nei focolai più ampi (cicatrici stellate) indice di cronicizzazione della lesione

Istologicamente: Dilatazione e ripienezza dei sinusoidi in un territorio più o meno

esteso Lamine epatiche atrofiche Confluenza dei sinusoidi ectasici (teleangectasia cavernosa) Setti fibrosi neoformati nelle lesioni progredite

Ipotesi patogenetiche: Malformazione congenita Ritorno alla struttura sinusoidale lacunare del fegato

embrionale Neoplasia benigna (emangioma) Dilatazione compensatoria dei sinusoidi per compressione

della milza Tossine batteriche di origine gastroenterica che ledono la

parete dei sinusoidi Azione di tossine sugli epatociti, che danneggiati liberano

glicogeno negli spazi di Disse dilatandoli costrizione dei sinusoidi ipertensione e stasi discontinuità dell’endotelio e penetrazione di sangue tra gli epatociti formazione di nuove vie di comunicazione tra i sinusoidi dislocamento delle lamine e ostacolo alla circolazione efferente dilatazione lacunare e ingorgo dei sinusoidi

Esito di emorragie o di epatiti necrotizzanti microfocali nel sawdust liver Ischemica degli epatociti per tromboembolie Ridotta densità delle fibre reticolari Rimozione di epatociti per una reazione immunitaria Somiglianza tra teleangectasia epatica del bovino, del cane e del gatto e la pelosi (peliosis

hepatis)del fegato dell’uomo e dei roditori:o Forma sinusoidale: lacune tappezzate da endotelio, correlata frequentemente a malattie

croniche debilitanti (infezioni croniche, neoplasie maligne), a tossicosi e trattamenti ormonali o Forma parenchimali: lacune con endotelio necrotico, correlata a lesioni della barriera

sinusoidale che conducono ad una capillarizzazione microfocale dei sinusoidi con conseguente insufficiente perfusione degli epatociti necrosi litica e accumulo lacunare di sangue ( solo in cane e gatto)

Per alcuni patologie le 2 forme sono stadi dello stesso processo Elevata incidenza di teleangectasia epatica nei tori con tumori testicolari a cellule interstiziali (di

Leyding) Nel bovino i sinusoidi sono dotati di lamina basale sottile ma continua

Processi rigeneratici ed iperplasticiIl fegato ha una spiccata capacità rigenerativa che si esprime con:

Hepatocytes growth factor prodotto dalle cellule di Ito: citochina che stimola la rigenerazione epatocitaria

o Coniglio: asportando ¾ del fegato, in 5-8 gg raddoppia la porzione rimastao Topino: 40-60 ore dopo la rimozione dei lobi medio e sx, i rimanenti lobi appaiono ingrossati

con margini arrotondati per l’iperplasia diffusa, senza aspetti nodulari o fibrosi. Riprende il peso normale in 3-5 gg, ma non la forma

o Cane: rigenerazione di ampie lesioni o di epatectomia parziale in 10-20 gg Rigenerazione epatocitaria post-necrotica, per esposizione prolungata a agenti tossici, avviene

tramiteo Micronoduli rigenerativi associati a fibrosi: isole di cellule risparmiate dal tossico e in attiva

proliferazione rigenerativa rimangono imbrigliate in una fibrosi reatraente-circoscrivente aspetto nodulare

Proliferazione dei duttuli biliari (neoduttulogenesi portale) o Indipendente dalla proliferazione degli epatociti, a causa di:

Colestasi cronica, epatiti portali, alcaloidi pirrolizidinici, aflatossineo Concomitante a fibrosi (fibrocolangiomatosi portale e porto-peritoneale)

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Illustrazione 12: Aspetto spugnoso della teleangectasia

Illustrazione 13: Dilatazione dei sinusoidi

Iperplasia nodulare macroscopica del fegato Frequente nei cani di oltre 6 anni (70%) e in tutti i cani di oltre 14

anni Non è associata a fibrosi Non è indotta da farmaci né correlata a malattie extraepatiche Non è un a lesione preneoplastica Presenta noduli singoli o multipli ed irregolarmente sparsi, a

limiti netti Ø 2-30 mm, colore più chiaro del normale parenchima (foto) Epatociti ipertrofici, con surplus di lipidi (steatosi), di acqua

(degenerazione idropica) e/o di glicogeno Talvolta i noduli sono di colore più scuro (per estasia dei

sinusoidi) A volte il colore è invariato I noduli però sono privi di capsula fibrosa e sono circondati da

parenchima atrofico (per compressione)(foto) Nei noduli sono presenti gli spazi portali, ma l’orientamento

delle lamine non è preciso Rara nel suino dove però è presente una sottilissima e incompleta capsula connettivale

Iperplasia multinodulare similcirrotica del cane Molto più rara della precedente Fegato atrofico costellato di noduli iperplastici procedenti, anche peduncolati Simile alla cirrosi atrofica ma manca la fibrosi Il parenchima residuo manifesta una grave steatosi (inizialmente si vede solo quella) Probabile causa: una micotossicosi

Iperplasia erniosa del fegato Fessure nel diaframma acquisite o congenite che si protraggono a lungo lasciano passare del

tessuto epatico che eccede per iperplasia (iperplasia ex vacuo) in ammassi nodosi a forma di fungo nella cavità toracica

In suini, ruminanti e cani

Noduli di Kisselev In suino e cavallo Noduletti biancastri, rotondeggianti, subcapsulari, Ø 2-4 mm Costituiti da aggregati di follicoli linfatici spesso avvolti da una

sottile capsula fibrosa Anche in polmoni e reni Dovuti a una reazione immunitaria cellulare cronica aspecifica

contro vari noxa spt parassiti Spesso hanno al centro uova di parassiti o focolai necrotico-

calcifici

Mielopoiesi extramidollare Ripresa dell’attività emopoietica nel fegato adulto, dovuta a :

o Anemie croniche (emolitiche autoimmuni o mieloftisiche)o Malattie croniche tossico-infettive extraepatiche (piometra nella cagna)o Epatopatia cronicheo Leucemie mieloidi

Quando si manifesta, nell’adulto, di solito è presente anche in: Milza Linfonodi Surrenali Tess adiposo perirenale

Il fegato ha attività emopoietica fino alla 2° sett. dopo la nascita. Nel cane l’eritropoiesi è data da cellule eritrocitarie immature in posizione extrasinusoidale a contatto con gli epatociti, la granulocitopoiesi è localizzata negli spazi porto-biliari e nelle zone periportali. Quindi nel cucciolo:

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Se ci sono granulociti maturi segmentati può essere epatite periportale (attenzione all’età!!!) Se ci sono granulociti immaturi sicuramente mielopoiesi extramidollare

Fibrosi epaticaEccessivo deposito di tessuto connettivo fibrillare, dovuto ad un’alterazione dell’equilibrio tra sintesi e demolizione, in risposta a cause biologiche, tossiche, metaboliche o immunitarie.Inizia con l’interazione, tramite mediatori chimici, tra cellule parenchimali alterate in senso regressivo e cellule mesenchimali attivate in senso fibrogeno che porta ad uno squilibrio nei componenti della matrice extracellulare (ECM = Extracellular matrix) composta da:

Vari tipi di collagene (I, III e IV) Glicoproteine strutturali (fibronectina, laminina e integrine) Proteoglicani (eparansolfato)

La sintesi dell’ECM epatica è realizzata da: Cellule di Ito: le principali che normalmente producono collagene di tipo IV (principale costituente

della mb basale), se stimolate da PDGF (Platelet derived growth factor) e TGF-β (Trasforming growth factor-β) sintetizzano collagene fibrillare (tipo I e III)

Fibroblasti Miofibroblasti Cellule endoteliali Cellule epiteliali dei dotti biliari

Ed è regolata da: Epatociti Cellule di Kupffer Cellule endoteliali Piastrine Pit cells (forse)

che producono citochine che controllano l’attivazione e la funzione delle cellule di Ito.Nella fibrosi i componenti dell’ECM sono gli stessi ma vengono depositati in quantità e rapporti alterati, questo porta ad un ↑ del collagene fibrillare e ↑ delle cellule a funzione sintetica. Quindi ↑ sintesi di ECM è dovuta a:

Up-regulation (↑) degli RNAm codificanti per:o Collagene tipo Io Collagene tipo IIIo Altre proteine

Down-regulation (↓) di:o Metallo-proteasi (MMPs): enzimi capaci di digerire i componenti dell’ ECMo Loro inibitori (TIMP = Tissue inhibitors of metalloproteinase)

Questo porta a: ↑ collagene tipo I e III (ma anche IV, fibronectina e laminina)

Nel fegato normale i collageni I e III sono presenti in proporzioni quasi uguali (40-45%), nella fibrosi il tipo III viene sostituito dal tipo I che finisce per prevalere (perché vengono inibiti gli enzimi responsabili della sua demolizione)La fibrosi epatica può regredire se l’agente fibrogeno viene eliminato entro un determinato tempo, dopo di che diventa irreversibile e si trasforma in cirrosi.

Sclerosi epaticaMACRO:

Fegato ↑ o ↓ V Capsula tesa o raggrinzita Colore grigiastro, più o meno variegato Consistenza compatta

MICRO: Deposizione di collagene Atrofia (sclerotica) degli epatociti Neoduttulogenesi

In relazione alla sede di deposito del collagene si distinguono: Fibrosi porto-periportale e port-portale (biliari) Fibrosi diffuse globulari (perisinusoidali o pericellulari) Fibrosi perivenulari (periacinose o centrolobulari)

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Fibrosi postnecrotiche (setti passivi e setti attivi) Forme combinate

Fibrosi epatiche idiopatiche

Del cane Giovani, spt pastore tedesco, rara Indipendente da eventi tossici o infiammatori, determinata geneticamente

MACRO: fegato atrofico, a superficie irregolare, indurito, shunt porto-sistemici acquisiti multipli nel mesocolonMICRO: fibrosi centrolobulare (simile alla malattia veno-occlusiva) e/o periportale e/o diffusa perisinusoidale (reticolofibrosi)

Accompagnata da: encefalopatia epatica e/o ascite (≠ shunt porto-sistemico congenito)

Del vitello (pseudocirrosi congenita) Decesso pochi giorni dopo la nascita Fegato ingrossato, superficie liscia e grigiastra, indurito Diffusa fibrosi con moderata infiltrazione di mononucleati e limitata proliferazione di duttuli biliari

Fibrosi portale Conseguente a processi subacuti o cronici dello spazio portale in relazione a:

o Colestasi, colangioepatiti, stati colangiotossici (fibrosi biliare)

o Epatiti croniche attive (E) Tende ad estendersi dallo spazio portale:

o Ad un ambito periportale (fibrosi porto-periportale)o Tra spazi portali adiacenti, formando ponti fibrosi

porto-portali circoscriventi il lobulo classico (fibrosi porto-portale o fibrosi perilobulare) (B)

o Lo spazio portale assume aspetto a contorno stellato per la presenza di numerosi sottili tralci fibrosi che si insinuano nelle aree periportali (setti attivi) che portano allo smembramento del lobulo (C)

Spazio portale molto espanso sia per la fibrosi sia per la contemporanea proliferazione di duttuli biliari (neoduttulogenesi) e spesso infiltrato di cellule mononucleate (D)

Epatopatia cronica itterogena del cavallo Tipica fibrosi porto-periportale e porto-portale (o perilobulare accerchiante) Non provoca ascite ma ittero, encefalopatia epatica e dermatite fotodinamica

PATOGENESI: Probabile evoluzione di una colangioepatite acuta (epatite perilobulare itterogena di Montroni) Viene descritta come evoluzione progressiva di uno stato colangiotossico per fitonosi cronica da

trifoglio nero (Trifolium hybridum)MACRO (foto):

Fegato ↑, anche considerevolmente, di V e peso (10-15Kg) Consistenza dura, fibrosa e superficie liscia Lieve stridore al taglio, disegno retiforme grigiastro con bande

di 1-4 mm di spessore che include lobuli atrofici Colore variabile da nocciola chiaro-verdognolo a bruno scuro

con riflessi verdastriMICRO:

Diffusa fibrosi porto-periportale e porto-portale con neoduttulogenesi (fibrocolangiomatosi) che accerchia i lobuli che mostrano atrofia e stasi biliare

Assenza di smembramento del parenchima lobulare e di infiammazione: (fibrocolangiomatosi porto-portale non dissociante non rigenerante) che sono segni di distinzione dalle cirrosi ipertrofiche del cavallo conseguenti ad altre fitonosi (alcalodi pirrolizidinici) quali la malattia di Schweinsberg in Europa e la Walking disease negli USA

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Fibrosi diffusa Fibrosi intralobulare con ↑ del collagene fibrillare negli spazi di Disse che può estendersi intorno agli

epatociti (fibrosi perisinusoidale, fibrosi pericellulare) Es. fitonosi del bovino da piante contenenti alcaloidi pirrolizidinici (specialmente gen. Senecio,

Crotalaria, Heliotropium)

Fibrosi periacinose (o perivenulare) Si sviluppa alla periferia delle vene centrolobulari (venule efferenti) Si presenta come un ispessimento fibroso della parete della vena centrolobulare con diramazione di

propaggini fibrose fino a connettere le vene centrolobulari tra loro si delimitano aree di parenchima atrofico che hanno come centro lo spazio portale

Quadro tipico nell’iperemia passiva cronica (fibrosi cardiaca o pseudocirrosi cardiaca)

Fibrosi postnecroticaNecrosi non seguita da rigenerazione rapida collasso del parenchima lobulare, svuotato di cellule, e dell’impalcatura reticolare (collagene III) che si compatta in bande o setti detti setti passivi (composti da collagene preesistente + collagene I neoformato)

Neoangiogenesi (con capillari veri) nei setti passivi e costituzione di shunts intraepatici fra vasi portali (arteria epatica e vena porta) e vene centrolobulari

Proliferazione fibroblastica ai margini dei setti passivi, con formazione di collagene I, neoangiogenesi e infiltrazione di cellule infiammatorie mononucleate che vanno a sostituire le aree di necrosi progressiva dissociazione dell’architettura lobulare trasformazione dei setti passivi in setti attivi (epatite cronica attiva, cirrosi)

Cirrosi epaticaLe cirrosi si differenziano dalle fibrosi per la disintegrazione architettonica del parenchima epatico dovuta ad un succedersi e interporsi di fenomeni regressivi e rigenerativiDefinizione dell’OMS:

Diffusa fibrosi con trasformazione della normale architettura epatica in noduli di tessuto strutturalmente anomalo (noduli di parenchima destrutturato e noduli rigenerativi), circoscritti da setti connettivali attraverso i quali si stabiliscono anastomosi patologiche tra il sistema vasale afferente e quello efferente

Questo esclude dalle cirrosi:o Le fibrosi senza iperplasia nodulareo Le iperplasie senza fibrosi

Cause di cirrosi: Nell’uomo

o Alcolismoo Epatiti viralio Emocromatosi

Negli animalio Idiopaticao Fitotossicosio Tossici industrialio Epatitio Colangioepatiti

Istogenesi della cirrosi Inizialmente c’erano 2 teorie in contrapposizione sull’origine della cirrosi:

o post-necrotica: cirrosi conseguenza di processi degenerativio post-epatitica: cirrosi conseguenza di processi infiammatori

Attuale concezione: portano alla cirrosi i fattori che ledono contemporaneamente l’epitelio (determinando epatosi/necrosi) e il mesenchima (determinando epatite e fibrosi)

Eventi fondamentali Necrosi degli epatociti

o Evento regressivo necessario, ma non sufficiente, soprattutto se:

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Ripetuta con continuità Con una certa estenzione e distribuzione: la necrosi della zona 3 non ha effetto

cirrogeno, hanno effetto cirrogeno la necrosi piecemeal (cui consegue fibrosi periportale, setti attivi e dissociazione del parenchima) e la necrosi confluente (cui consegue fibrosi centro-centrale, porto-centrale e porto-portale con formazione di setti passivi)

Fibrosi intralobulare1. Diminuzione di permeabilità della barriera sinusoidale:

Il collagene reticolare (tipo III) dell’ECM si trasforma in fibroso denso (tipo I > tipo III e ↑ tipo IV)

2. Ipertensione sinusoidale La fibrosi periacinosa sostituisce la necrosi ↑ resistenze al flusso venoso

prevalenza della pressione arteriosa Capillarizzazione dei sinusoidi

o 1 e 2 portano alla neoformazione di una mb basale che trasforma la circolazione aperta dei sinusoidi in una circolazione chiusa shunt porto-sistemico intraepatico microvascolare ↓ perfusione degli epatociti e perdita funzionalità epatica

o Il processo diventa irreversibile (cirrosi) quanto più persiste al fibrosi: TGF-β (+) fibrogenesi e (-) collagenasi (demolizione) ↑ la quantità di collagene

“stabile” (tipo I) anche perché sembra più resistente all’azione della collagenasi rispetto al III

Formazione di noduli degenerativi con abnorme circolazione ed inadeguata funzionalità (pseudolobuli)

o Agglomerati epatocitari di varie dimensioni circondati da mantelli fibrovascolari Macronoduli ≥ 10 mm Micronoduli 1-3 mm Ø

o Manca una struttura epatocitaria e vascolare ematica e biliare organizzata e coordinatao In pratica, sono strutture globulari abortive nel tentativo di recuperare la funzione perduta a

cui si oppone: Inerzia funzionale dello stroma trasformato Perturbazione della circolazione sinusoidale

Classificazione patogenetica delle cirrosi

Cirrosi postnecroticheGravi deformazioni strutturali conseguenti a necrosi acute estese e confluenti portano alla formazione di:

Grossi nodi circondati da bande connettivali (cirrosi macronodulari)o Isole multinodulari di parenchima indenne (noduli residui) alternate a noduli neoformati

(noduli attivi) Possono evolvere in micronoduli, per sopraggiungere di necrosi piecemeal

Comprendono forma conseguenti a epatodistrofie acute che non hanno causato la morte immediata

Cirrosi malnutritive (postepatosiche) Evoluzione di alterazioni degenerative di solito di tipo steatosico

o Fibrosi a ponte intralobulare cirrosi micronodulari Conseguenti a:

o Aflatossicosio Deficienza di fattori lipotropi blocco della sintesi epatica di lipoproteine

Cirrosi postepatitiche Conseguono a infiammazione degli spazi portali con fibrosi intralobulare dissociante (spesso

precedute da necrosi piecemeal della lamina limitante) Cirrosi micronodulari: aree nodulari di parenchima epatico (noduli monolobulari) derivati dalla

circoscrizione fibrotica di singoli lobuli o parti di essi e da iperplasie rigenerative microfocali intralobulare (rosette epatocitarie, disposizione a petali degli epatociti)

Evoluzione cirrotica dell’epatite cronica attiva del cane L’infiltrazione di cellule infiammatorie precede o accompagna la necrosi degli epatociti

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Classificazione anatomica delle cirrosi

Cirrosi atrofica (di Morgagni-Laennec)MACRO

Fegato rimpicciolito, margini assottigliati, affilati, compatto Colorito grigio-rosa chiaro, o giallastro (cirrosi grassa) Superficie esterna irregolare

o Bernoccoluta o finemente granulosa, o rugosa, o incisa da solchi profondi

o Nodosità sparse a lieve convessità o salienze noduliformi diffuse di vario rilievo

Sclerosi:o Stridore al taglioo Disegno retiforme grigiastro, sulla superficie di taglio, che delimita tessuto epatico

pallido/giallastro, verdastro o rosso cupo/bluastro MICRO

Proliferazioni connettivali che aggrediscono il lobulo (o talvolta perilobulari) isolando le singole cellule disarchitettura del lobulo, accompagnata da proliferazione dei duttuli biliari

Alterazioni regressive degli epatociti, spesso steatosi (cirrosi atrofica grassa) Formazione di pseudolobuli

o Zone di epatociti prive di disposizione laminare raggiata e senza vene centrolobulario Epatociti più voluminosi (megalocitosi)

Questi aspetti denunciano iperplasia rigenerativa responsabile della comparsa delle nodosità e granulosità del quadro macroscopico.In alcuni casi i processi rigenerativi possono prendere il sopravvento cirrosi atrofica di tipo rigenerativo. Successivamente subentra la fibrosi e può evolvere verso le forme decisamente atrofiche.Nella cirrosi atrofica si possono distinguere 2 varianti:

MICRONODULARE (postdistrofica)o Nel suino e nei ruminanti, deriva da epatosi dietetiche o tossiche

MACRONODULARE (postnecrotica)o nel cane, idiopatica, a volte preceduta da: aflatossicosi, epatite contagiosa, pancreatine,

gastroenterite, terapie prolungate con corticosteroidi o anticonvulsivanti

Cirrosi ipertroficaDistinzione non molto attuale

cirrosi in cui la fibroplasia è particolarmente accentuataComprendono:

Epatopatie croniche da alcaloidi pirrolizidinici (piante dal gusto sgradevole x cui l’animale difficilmente ne ingerisce quantità tali da dare tossicosi acuta)

MACRO:o notevole ↑V e di peso del fegato (fino a 16 Kg nel cavallo)o superficie liscia o iperplasia nodulare di colore variabile in base al drenaggio biliareo indurimento fibroso con delimitazione di aree atrofiche

MICRO:o fibrosi diffusa (perilobulare e intralobulare dissociante) con isolamento di singole celluleo rigenerazione epatocitaria nodulare con cellule normali o steatosicheo proliferazione dei duttuli biliari, che può essere molto pronunciata e invasivao megalocitosi: (tipica dell’avvelenamento da alcaloidi pirrolizidinici) gigantismo nucleare e

citoplasmatico (V decuplicato) che si estende a tutto l’acino, possono osccludere i sinusoidi

Cirrosi biliare CIRROSI BILIARE PRIMITIVA DELL’UOMO

o Evoluzione della colangite sclerosante immunomediata: risposta immunitaria di tipo T-citotossico contro le cellule epiteliali biliari che esprimono un Ag associato a MHC, autoAb contro gli enzimi mitocondriali necrosi e rottura dell’epitelio bilare e fuoriuscita di bile.

CIRROSI BILIARE SECONDARIA DELL’UOMOo Dovuta a colestasi di lunga durata + colangite, per ostruzione delle vie biliari intra o

extraepatiche

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Rimane incerto se includere tra le cirrosi biliari tutte le fibrosi epatiche colestatiche-colangitiche accompagnate da duttulogenesi aggressiva e dissociante: secondo alcuni si dovrebbe parlare di epatofibrosi biliare (manca la proliferazione rigenerativa degli epatociti, però proliferano gli epiteli biliari)

Nei mammiferi sono per lo più riscontrabili semplici fibrosi porto-periportali colestatico-colangitiche:

CIRROSI BILIARI SECONDARIE COLESTATICO-COLANGITICHE da distomi, nei ruminanti EPATOPATIA CRONICA ITTEROGENA DEL CAVALLO da fitonosi

La cirrosi biliare è meno frequente:

CIRROSI BILIARE DEL BOVINOo MACROo ↑V, consistenza dura, stridente al taglio, colorito verde

diffusoo Reni scuri: x nefrosi colemica accentuatao MICROo Vivacissima neoduttulogenesi perilobulare che

aggredisce e smembra il lobulo, (foto) infiltrazione linfocito-plasmocitaria, stasi biliare, steatosi degli epatociti

o Successiva proliferazione connettivale intensa che contribuisce allo smembramento del lobulo

o Cause tossiche CIRROSI BILIARE DEL GATTO

o Costituisce lo stadio finale della colangioepatite cronicao MACRO: ↑V, colore grigio-giallognolo, superficie granulosa con noduli appiattiti dissemiantio MICRO: fibrosi portale, iperplasia dei duttuli biliari (invadono e dissociano il lobulo),

iperplasia rigenerativa nodulare, infiltrazioni linfocitarie, flogosi cronica interstiziale di dotti biliari extraepatici, cistifellea e pancreas.

o SINTOMATOLOGIA: ittero, cachessia, ascite (+ frequente nel cane), epatomegalia, diarrea e costipazione intestinale

o Affinché si conclami una cirrosi biliare ci vogliono almeno 6 sett di persistente stasi biliare. Di solito i gatti muoiono o vengono soppressi prima che si sviluppi in pieno.

o [Nel gatto il coledoco e il dotto pancreatico si fondono prima di raggiungere la papilla duodenale lesioni da stasi biliari, colangiti, colangioepatiti spesso associate a pancreatine cronica fibrosa]

Epatiti

ClassificazioneSecondo l’eziologia:

Tossica Infettiva Parassitaria

Secondo la distribuzione delle lesioni: A focolai Diffuse

Secondo il decorso: Acuto Cronico Cronico-attivo

Secondo la localizzazione della flogosi: Del parenchima epatico (epatiti) Delle vie biliari intraepatiche (colangiti o angiocoliti) L’insieme delle precedenti (colangioepatiti)

Anatomopatologica: Epatite sierosa Epatite purulenta Epatite necrotizzante Epatiti virali

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Epatiti interstiziali croniche Epatiti granulomatosa Colangioepatiti Epatiti parassitarie

Epatite sierosaMACRO: niente di caratteristico

Lieve iperemia e tumefazione del fegato Edema dei dotti biliari extraepatici e della cistifellea Tracce di fibrina sulla glissoniana

MICRO Dilatazione degli spazi di Disse (x edema infiammatorio)

(foto) Ipertrofia degli endoteli e delle cellule di Kupffer Scarsa infiltrazione leucocitaria Dissociazione delle lamine epatiche (x estendersi

dell’edema) Cellule iperacidofile, granulose, nucleo picnotico (destinate

alla necrosi) Degenerazione idropica degli epatociti Necrosi e scomparsa delle cellule endoteliali Tipica ma non specifica di:

o Epatite acuta fulminante da leptospire del caneo Epatite virale del cane (Rubart)o Alcune gravi tossicosi acuteo Shock anafilattico del cane (edema degli spazi di Disse ed eritrodiapiedesi)

Leptospirosi caninaInfezione spesso inapparente, ridotta dalla vaccinazione, diverse sierovarianti di Leptospira interrogans:

L. icterohaemorrhagiae: ospite di mantenimento il ratto, sindrome itteroemorragica acuta, emorragie, fenomeni regressivi in fegato e reni, ittero

L. canicola: ospite di mantenimento il cane, nefrite tubulointerstiziale uremigena, gastroenterite emorragica (malattia di Stoccarda, tifo del cane)

L. hardjo, L. grippotyphosa, L. pomona Infezione attraverso le mucose, leptospiremia, moltiplicazione nei microvasi, CID danno

parenchimale Il gatto è molto resistente all’infezione Epatopatia itterogena: nel 70% dei cani con L. icterohaemorrhagiae, nel 15% di quelli affetti da L.

canicola FEGATO

o Lievemente ingrossatoo Disegno lobulareo Giallo-bruno

ITTERO EMORRAGIE

o Petecchie ed ecchimosi nel sottocuteo Pleuriche, peritoneali e in vari organi

Epatite sierosao Edema infiammatorio perisinusoidale e pericellulareo Dissociazione delle lamine epaticheo Scarsa infiltrazione portale di:

Linfociti e neutrofilio Rari foci di necrosio Leptospire difficilmente visibili

Giemsa e impregnazione argenticao Casi meno gravi presentano:

Rigenerazione epatocitaria Emosiderosi Epatite cronica

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Epatite purulentaSolitamente in forma ascessuale (epatite apostematosa) per infezione embolico-metastatica di piogeni.

Vie d’infezione:o Primarie (traumatiche)o Secondarie

Ematogena (portogene, onfalogene, arteriogene) Colangitiche (colangiogene) Linfogena retrograde (rare) Per estenzione di lesioni purulente da organi confinanti

E. A. Portogena: molto frequente nei bovini, da infrequente a rara negli altri mammiferi E. A. Arteriogena: poco frequente, dai polmoni o dal cuore sinistro (endocardite batterica) o in corso

di batteriemie Dagli ascessi si possono isolare:

o Fusobacterium necrophorum, Coynebacterium pseudotuberculosis, E. coli, Actinomyces pyogenes, gen. Pateurella, Salmonella, Streptococcus

Epatite purulenta portogena del bovinoMolto frequente nei bovini da carne di allevamento intensivo alimentati con diete cerealicole concentrateEZIOLOGIA

Fusobacterium necrophorum: anaerobio, G – o Nell’85-100% degli ascessi epatici (38-85% in coltura pura e 10-16% in coltura mista)o Lesioni iniziali di necrosi coagulativa poi suppurazione per altri batteri

Actinomyces pyogenes: anaerobio facoltativoo Secondo batterio più comunemente isolato (2-50%)

Sinergismo patogenetico A. pyogenes – F. necrophorumo F. necrophorum produce una leucotossina che protegge A. pyogenes dalla fagocitosio A. pyogenes consuma O2 e produce ac. lattico necessari alla crescita di F. necrophorumo A. pyogenes produce una emolisina che fornisce Fe a F. necrophorum

Altri batteri riscontrati:o Bacterioides, Clostridium, Pasteurella, Peptostreptococcus, Staphylo- e Streptococcus

PATOGENESI Reticolite o ruminite traumatica profonda (da corpo estraneo metallico): per contiguità attraverso

la glissoniana o per infissione diretta nel fegato del corpo estraneo uscito dal reticolo. Ruminite superficiale diffusa per dieta cerealicola concentrata (acidosi ruminale):

o Il cambio di dieta provoca un ↑ ac. lattico favorisce la crescita di F. necrophorumo l’acidosi danneggia la mucosa ruminale maggiore sensibilità ai microtrumatismi operati da

fibre vegetali o peli favorisce il passaggio in circolo di F. necrophorum emboli setticiMICRO

Inizialmente si ha un microascesso causato da un embolo settico in un sinusoide

Necrosi coagulativa degli epatociti adiacenti 3-10 gg arrivo di neutrofili, necrosi suppurazione Formazione di una capsula fibrosa + tessuto di granulazione

MACRO Ascessi nodosi diffusi, talvolta circondati da alone iperemico

o Cavità centrale: pus cremoso giallo o verdognoloo Parete incapsulante:

Tessuto di granulazione: più interno, molle giallo-roseo Tessuto fibroso maturo: più esterno, sodo grigio-biancastro

Epatite purulenta onfalogena del bovino Vitelli di 1-3 mesi Deriva da un’onfaloflebite (tromboflebite) purulenta o purulento-gangrenosa:

o Infezione ombelicale (onfalite) 2-3 gg dopo la nascitao A. pyogenes, streptococchi, stafilococchi, gen. Proteus, E. colio In seguito all’infezione il trombo fisiologico va in suppurazione, tale processo può rimanere

localizzato oppure estendersi alla branca sx della vena porta (connessa alla vena ombelicale nel neonato) pileflebite (infiammazione della vena porta)

o Distacco di emboli settici che si portano principalmente alla parte sx del fegato ascessi

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Epatiti necrotizzanti

Necrobacillosi epatica Epatite nodulare necrotica Da F. necrophorum, soprattutto nei ruminanti Quasi sempre per via portogena da ruminati, per via

onfalogena, talvolta per via arterogena da infiammazioni del piede e della bocca

Focolai di necrosi coagulativa con margine frastagliato caratteristico

Raramente l’infiammazione raggiunge la glissoniana che si ricopre di fibrina

A volte il nodulo viene avvolto da una capsula di tessuto di granulazione

Possono trasformarsi in ascessi (vedi “epatiti purulente”) a seconda della virulenza dei fusobatteri

Sawdust liver(vedi “necrosi microfocali”)

Mucormicosi Infezioni portogene da funghi saprofiti del rumine, talvolta causa di ruminiti

profonde Classe degli zigomiceti, Ordine Mucorales, generi Rhizopus, Mucor,

Absidia) Causa: tromboflebite indotta da miceti Focolai tondeggianti a “bersaglio”: al centro estesa area necrotico-

emorragica rosso-bruna, poi un alone rosso vivo e un altro più esterno grigio-giallastro

Attorno ai focolai:o Reazione infiammatoriao Sottile capsula fibro-connettivale

Emoglobinuria bacillare (Red water disease) Colpisce bovini, raramente ovini e cani Causata da Clostridium novyi tipo D Cl. haemolyticum) Si instaura quando stati necrotico-anossici, indotti da lesioni arteriolari, causano l’attivazione delle

spore presenti nelle cellule di Kupffer allo stato latente I batteri producono un’esotossina (lecitinasi) che causa:

o Necrosi epatica (focolaio necrotico unico 5-20 cm)o Anemia emoliticao Emoglobinuriao Emorragie delle sierose, enterite emorragica, nefrosi pigmentaria, peritonite

La causa della necrosi non sembra l’ischemia ma l’effetto di tossine microbiche perché coinvolge tutte le cellule del fegato senza rispettare i confini anatomici.

Epatite necrotica infettiva (Black disease) Negli ovini adulti Tossiemia acuta da Cl. novyi tipo B per la moltiplicazione di clostridi in zone di anaerobiosi (es. per

migrazione di distomi) Stato setticemico con forte congestione sottocutanea (black skin)

Epatiti viraliNell’uomo:

Epatite A: picornavirus Epatite B: hepadnavirus Epatite D (): il virus è un virus difettivo RNA che richiede per la sua replicazione l’Ag di superficie

del virus dell’epatite B (HbsAg) Epatite C: flavivirus

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Epatite E: calicivirusNei mammiferi domestici:

Epatite virale del cane (malattia di Rubarth): adenovirus Epatite a cellule acidofile del cane (virus non identificato) Epatite erpetica neonatale canina e felina (CHV e FHV) Epatite virale della pecora (malattia di Wesselsbron): flavivirus Epatite virale dell’agnello e del vitello (Febbre della Valle del Rift): bunyavirus Epatite equina da siero (malattia di Theiler): virus non identificato Epatite del suino da EEEV (Eastern equine encephalomyelitis virus): alphavirus Epatite del suino da HEV (Hepatitis E virus): virus a RNA, posizione tassonomica incerta Epatite virale dei leporini (malattia emorragica virale del coniglio, sindrome della lepre bruna

europea): calicivirus

Epatite infettiva del cane (epatite di Rubarth) Malattia virale acuta, sporadica, cosmopolita, scoperta da Sven Rubarth in Svezia nel 1945-47

o Presenta alterazioni acute del fegato, del tessuto linfoide e degli endoteli vasalio Colpisce tutti i canidi, spt. giovani, e gli ursidio Incidenza fortemente ridotta dalla vaccinazione

Adenovirus canino tipo 1 (CAdV-1)o Virus citopatogeno e formante inclusi nucleari, costituiti da DNA e RNA (2 gg p.i.)o Trasmissione per contatto diretto o indiretto (ectoparassiti)o Causa anche l’encefalite infettiva delle volpio Isolato anche da alcuni casi di tracheobronchite infettiva (tosse dei canili), ma la forma

respiratoria e sistemica dell’infezione di solito non sono concomitanti Ha tropismo necrogeno per l’endotelio vasale, per le cellule linforeticolari e per gli epiteli (epatociti,

epiteli tubulari renali) quindi da:o Alterazioni vasali (edema ed emorragie)o Lesioni distrofiche ed infiammatorie del fegato e di altri organi

Dove la vaccinazione non viene praticata esistono varie forme cliniche di diversa gravità:o Asintomaticao Forma benigna: lieve episodio febbrile, faringite e tonsilliteo Forme gravi: apatia, inappetenza, sete intensa, tonsillite, vomito, melena, febbre difasica,

dolori addominali, emorragie petecchiali alle gengive, sintomi nervosio Iperacute: fulminanti

Convalescenza: opacità corneale (blue eye) nel 20% dei casi. Morte sporadica, raramente interessa cani > 2 anni

QUADRO NECROSCOPICOSpesso caratterizzato esclusivamente da alterazioni circolatorie con morte per insufficienza cardiovascolare

Anemia, edema generalizzato Linfonodi tumefatti Talvolta lieve ittero (x la rapidità del decorso) Emorragie sottosierose in stomaco, intestino, cistifellea e diaframma Modico versamento addominale: sieroso, siero-fibrinoso, o emorragico, con filamenti di fibrina Fegato poco aumentato di volume, teso, scuro-congesto, lieve periepatite, edema della cistifellea,

fibrina tra i lobi Necrosi centrolobulare evidente Lesioni emorragiche incostanti negli organi

QUADRO MICROSCOPICO Inizia con epatite sierosa, poi necrosi coagulativa centrolobulare a ponte (epatite acuta con necrosi a

ponte), poi infiltrazione cellulare infiammatoria (neutrofili, linfociti, plasmacellule) Degenerazione vacuolare e steatosi delle zone periportali non necrotiche Corpi inclusi nucleari di tipo Cowdry A in cellule di Kupffer, epatociti, cellule endoteliali e nel

rene,inizialmente acidofile poi basofile (diagnosi rapida su impronte con Giemsa) visibili per 2-10 gg p.i.

Negli altri organi: lesioni da danno endotelialeo alveolite siero-emorragico-fibrinosa, o nel SNC edema pervasale ed emorragie, focolai malacici o di demielinizzazione, o nella milza necrosi cariorettica ed iperplasia,o nei linfonodi iperplasia, o nello stomaco e nell’intestino edemi sottomucosi,

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o nel midollo osseo necrosi cariorettica dei megacariociti, o uveite ed edema cornale

Epatiti virali dei leporidi La definizione di epatite necrotica infettiva del coniglio domestico e selvatico e della lepre

comprende:o RHD = rabbit haemorrhagic disease (MEV = malattia virale emorragica), o EBHAS = european brown hare syndrome (sindrome della lepre bruna europea)

MEV isolata per la prima volta in Cina nel 1984 hanno somiglianze con le epatiti fulminanti dell’uomo RHD e EHBS hanno due agenti virali ben distinti che appartengono alla stessa famiglia Caliciviridae,

genere Lagovirus Trasmissione prevalentemente orofecale, disseminato da portatori asintomatici (carnivori) e mosche

PATOGENESI Virus inizialmente fagocitato dalle cellule di Kupffer Si replica negli epatociti (anche in microvasi e linfociti) 12 h p.i. Viene eliminato delle feci tramite la bile

SINTOMATOLOGIA RHD colpisce solo i conigli > 2 mesi:

o Forma iperacuta: morte improvvisa senza prodromi oppure con emorragie (ematuria, emorragie vaginali) ed edema polmonare (schiuma dalle narici)

o Forma acuta: nelle aree epidemiche, abbattimento, polipnea, epistassi, turbe nervose (convulsioni, opistotono) morte in 1-2 gg

o Forma subacuta: sintomi attenuati nella fase finale di un’epidemiao Forma cronica: rara

EBHS, lepri trovate morte o moribonde con:o Esortalo o blefarospasmo, cecitào Opistotono, incoordinazione motoria, barcollamenti, crampi e tremori o Epistassio Morte in 1-2 gg

NECROSCOPIA Coniglio

o Emorragie petecchiali della congiuntiva e nei vari organio Versamenti siero-emorragici nelle cavità naturalio Stomaco disteso, pieno di ingesta con mucosa emorragica o erosionio Fegato giallastro, disegno lobulare evidente, superficie finemente granulareo Splenomegalia congestizia e nefrosio Polmoni e trachea congesti o edematosi, con focolai emorragici estesi

Lepreo Itteroo Congiuntivite da catarrale a necrotica con opacità o ulcerazione cornealeo Enterite catarrale o emorragica o ulcerativao Fegato con fenomeni congestizio-emorragici diffusi o a focolai

ISTOLOGIA Steatosi microvacuolare Necrosi inizialmente di singoli epatociti poi periportale (3 gg p.i.) e infine massiva Calcificazione granulare degli epatociti nella lepre Epatite perinecrotica Tubulonefrosi Congestione e deplezione degli organi linfatici (milza e linfonodi) Edema intramielinico e degenerazione neuronale delle cell. del Purkinje

Epatiti virali del suinoRaramente primarie, più spesso secondarie a:

Malattia di Aujetszkyo Epatociti con corpi inclusi intranucleari e modeste infiltrazioni infiammatorie di mononucleati

alla periferia dei tipici focolai migliari di necrosi epatica Peste suina africana

o Infiltrazione interlobulare di mononucleati con alterazioni regressive

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PRRS (Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome)o Ittero e infiltrazioni epatiche periportali granulocitarie e linfoistiocitarie accompagnate da

focolai di necrosi o apoptosi degli epatociti PMWS (Postweaning Multisystemic Wasting Syndrome)

o Epatite linfoistiocitaria periportale con necrosi degli epatociti isolati, rigonfiamento, vacuolizzazione e cariomegalia

o Soggetta a evoluzione cronica in fibrosi periportale, necrosi massiva, disorganizzazione lobulare e infiltrazione delle cellule linfoistiocitarie

o Ittero e fegato giallo-arancio Epatite da EEEV (Eastern Equine Encephalomyelitis Virus)

o Fam. Togaviridae, gen. Alphaviruso Solo nel continente americanoo Patogeno anche per l’uomo (e per il cavallo)o Replicazione primaria nel fegato epatite necrotizzante 12 h p.i. , si aggrava dopo 24 h e

regredisce/scompare dopo 48-72 h p.i.o Non ci sono lesioni macroscopiche

Epatite da HEV (Swine Hepatitis E Virus)o Suini giovani possono avere un’infezione asintomatica da HEVo Correlato antigenicamente all’ HEV umano dell’ epatite Eo Il suino può infettarsi con entrambi:

potenziale zoonosi nell’ambito degli xenotrampianti suino possibile serbatoio del virus

o solo lesioni istologiche

Epatiti cronicheEpatiti croniche non purulente e non granulomatosa, aspecifiche.Processo infiammatorio con infiltrazione periportale di cellule mononucleate e proliferazione fibroblastica-fibrillare e istiocitaria perilobulare.

Primarieo Viruso Batterio Farmacio Tossineo Endotossineo Reazioni immunitarie

Secondarieo Infezioni generalizzateo Neoplasie maligneo Affezioni a altri organi

Idiopatiche

Epatiti croniche non purulente del caneMorfologicamente variabili ed eziologicamente eterogenee. Unica caratteristica in comune è l’andamento cronico (processo morboso rilevabile per almeno 4-6 mesi).

Epatiti da agenti infettivio Adenovirus dell’epatite contagiosa canina (importanza limitata)o Leptospirosi (unica causa batterica certa di epatite)o Virus dell’epatite a cellule acidofile (inoculazione sperimentale)o Rickettsiosi

Epatiti associate a farmacio Anticonvulsicanti (primidone, fentoina, fenobarbital)o Associazione antiparassitaria dietilcarbamazina/ossibendazolo

Epatiti da accumulo di Cuo Per difetti metabolici in determinate razze:

West Highland White Terrier, Bedlington Terrier Dobermann Pinscher, Skye Terrier

o Colestasi intraepatica cronica Epatite cronica idiopatica

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o Meccanismo immunopatologico che cronicizza il danno epatico dovuto ad altre causeo Epatiti croniche sono spesso associate a malattie immunomediate (LES, poliartrite,

glumerulonefriti ecc.)

Epatite cronica attiva (epatite da interfaccia)Processo infiammatorio che inizia negli spazi portobiliari per sconfinare progressivamente verso il lobulo epatico, con distruzione degli epatociti circondanti lo spazio portobiliare (c.d. placca o lamina limitante)MACRO: fegato atrofico, cosparso di noduli di diverso diametro, shunt venosi portosistemici acquisitiMICRO:

Infiltrazione cellulare di linfociti e monociti negli spazi portobiliari Necrosi degli epatociti della lamina limitante Diffusa fibrosi (porto-portale, porto-centrale e pericellulare) Colestasi intraepatica, emosiderosi, megalocitosi degli epatociti Evoluzione verso la cirrosi Eccesso di Cu negli epatociti

Le forme gravi di epatite cronica attiva tendono ad evolvere verso la cirrosi al contrario di quelle lievi.Quando l’epatite sfocia in cirrosi la necrosi tende a sparire progressivamente.

Epatite cronica lobulare (epatite reattiva) Concomitante ad affezioni extraepatiche, specialmente gastroenteriche Coesistono modificazioni infiammatorie portali croniche ed alterazioni intralobulare di epatite acuta

persistente

Epatiti granulomatosa

TubercolosiGeneralmente ematogena, in tutte le specie si osserva la forma a noduli migliari sparsi, disseminati o conglomerati.

Ruminanti Tubercolosi congenita dei vitelli (complesso primario

congenito)o Conglomerati plurinodulari + lesioni linfonodali

specifiche o Complesso primario incompleto: lesioni solamente

nei linfonodi portali (↑V e con focolai di caseificazione)

Epatite nodulare nodosa, a focolai fibro-caseo-calcificio Nel quadro della generalizzazione cronica (protratta)

dell’infezione primaria Tubercolosi angiocolica-colangectasica *

o Cordoni irregolari serpiginosi pieni di materiale caseoso corrispondenti ai dotti biliari trasformati dal processo granulomatosa e necrotico

Tubercolosi a grossi nodi *o Con ampi focolai cavernosi, con cavità semplice o multiloculata, conteneti masse caseoso

Tisi delle sierose* nel quadro della TBC post-primaria cronica-evolutiva, con diffusione del processo ai dotti biliari e formazione di colangectasie e di caverne distruttive

SuiniMycobacterium bovis

Disseminazione, nel fegato, di noduli migliari, confluenti Fibro-caseosi o fibro-caseo-calcifici Talvolta con centri di colliquazione

Mycobacterium avium Focolai migliari o nodulari della grandezza di un pisello

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Ma + frequenti focolai irregolarmente disseminati, sfumati, con aspetto retiforme o stellato, di colorito bianco-grigiastro, con propaggini che si infiltrano tra i lobuli (epatite tubercolare infiltrante)

o Tess. fibro-lardaceo senza tendenza alla caseificazione e alla calcificazioneo DD con epatite interstiziale parassitaria

Infiltrazione diffusa perilobulare di cellule epitelioidi e giganti, di linfociti e spesso anche di eosinofila con proliferazione connettivale e atrofia del parenchima lobulare

Equini Focolai fibro-lardacei Nessuna caseificazione Nessuna calcificazione Può accompagnarsi ad amiloidosi

Carnivori Forme migliari e submigliari Aspetto lardaceo Caseificazione poco apprezzabile o estesa nel centro dei noduli

Epatiti piogranulomatose Actinogranulomatosi (actinobacillosi) nei bovini

o In forma nodosa solitaria (traumatica da reticolite da corpo estraneo), lesione superficiale grande come una mela

o A noduli sparsi (portogena)o Presenta una capsula connettivale che circoscrive tess.

granulomatoso grigio-giallastro da cui escono, spremendo, zaffi vermiformi di pus.

o Talvolta si formano ascessi Bodriococcosi del cavallo

o Da Staphylococcus aureus (rara)o Localizzazioni secondarie

Farcino criptococcico degli equinio Da Histoplasma farciminosum (rara)o Nodi grandi come un uovo di piccione, al taglio fuoriesce

materiale necrotico-purulento cremoso, talvolta calcificato Morva

o Da Pseudomonas malleio Noduli grigi con alone emorragico, i più vecchi con centro necrotico caseificato

Pseudotubercolosi dei leporidio Yersinia pseudotuberculosiso Minuti noduli necrotico purulenti raggruppati

Pseudotubercolosi o linfadenite caseosa degli ovicaprinio Corynebacterium pseudotuberculosiso Forma visceraleo Lesioni nodose a stratificazioni concentriche

Rodococcosi generalizzata dei puledrio Raramente anche nelle capre

Altre cause di epatiti granulomatosa Paratubercolosi Salmonellosi Listeriosi Brucellosi Pasteurellosi Malattie di Tyzzer (Bacillus piliformis) Tularemia (Francisella tularensis) Campylobatteriosi degli ovini (feti abortiti) Aborto epizootico dei bovini da Clamidya psittaci (feti abortiti)

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Illustrazione 14: Actinogranulomatosi

Micosi sistemiche (mucormicosi, candidosi, istoplasmosi, criptococcosi, aspergillosi, candidosi e prototecosi)

Borreliosi Dirofilariosi FIP

ColangioepatitiCausate da:

Parassiti (ruminanti e leporidi) e complicate da batteri (salmonelle, coliformi, streptococchi)PATOGENESI

Infezione ascendente (enterogena) coliformi e streptococchi Infezione discendente (ematica) salmonelle Concausa: colestasi Estensione colangite-colangioepatite penetrando nel lobulo e coinvolgendo il parenchima epatico

periportale Meccanismi immunomediati

Cane: salmonelle, leptospire, Campylobater jejuni, coccidiosi, farmaciBovino: estensione da epatite purulenta da corpo estarneo, distomatosiLeporidi: coccidiosiCavallo: salmonelle o clostridi, associata a grave fibrosiSuino: angiocolite catarrale cronica, da lieviti (Rhodotorula mucilaginosa)Gatto: complesso colangite-colangioepatite

Complesso colangite-colangioepatite del gattoPredisposizione: sinuosità del condotto cistico e fusione di coledoco e dotto pancreatico principale (associazione a duodenite, pancreatite e colecistite)

Colangite-colangioepatite purulenta acuta Decorso rapido (< 5 gg), predisposti i maschi

Predisposizioni: Colestasi e germi nella bile (enterite, pancreatite, setticemia...)

Causata da: E. coli, Enterobacter, streptococchi α-emolitici, Klebsiella, Actinomyces, Clostridium, Bacterioides

MACRO: Fegato pallido, ↑ V, con piccoli focolai migliari di suppurazione giallognoli superficiali con limiti non

molto nettiMICRO:

Dotti biliari intraepatici dilatati e pieni di neutrofili, infiltrazione portale di neutrofili, invasione periportale dell’essudato neutrogranulocitario

Quando la pressione intraduttale raggiunge un determinato livello i batteri e le loro tossine entrano in circolo attraverso i sinusoidi setticemia

Colangite-colangioepatite non purulenta cronicaSintomi:

Ittero, epatomegalia, vomito, diarrea, in animali di 11-15 anniCause:

cronicizzazione della colangioepatite purulenta protozoi (Toxoplasma, Hepatozoon, Cytauxzoon), Bacillus piliformis (malattia di Tyzzer) FIV

PATOGENESI Possibile meccanismo immunomediato: gli epiteli biliari danneggiati

liberano Ag riconosciuti come non-self che richiamano cellule immunocompetenti che perpetuano il danno biliare

MACRO: Fibrosi periportale perilobulare, che tende a definire la struttura lobulare

del fegato ( simile al fegato del suino) V normale

MICRO:

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Infiltrati cellulari misti (linfociti, plasmacellule e neutrofili), che invadono gli spazi portali Proliferazione connettivale che ispessisce gli spazi portali fino alla periferia dei lobuli Ostacolano il deflusso della bile colestasi intraepatica

Cirrosi biliare Evoluzione finale dell’epatite cronica Comparsa dell’ascite

Lesioni parasitarie del fegato Passaggio di parassiti nella migrazione larvale Passaggio di parassiti accidentale Insediamento definitivo di forme larvali cistiche Insediamento definitivo di parassiti adulti che hanno nel fegato (solitamente nei dotti biliari) il loro

ambiente elettivo

Parassitosi epatiche da Protozoi Coccidiosi epatica dei leporidi Leishmaniosi Toxoplasmosi Epatozoonosi Ehrlichiosi

Coccidiosi epatica dei leporidi (Eimeria stiedae)Gli sporozoiti raggiungono il fegato per via ascendente o discendente (portogena) nell’epitelio dei dotti ha luogo la schizogonia e la gametogonia con la formazione di oocisti non sporulate che si liberano nel lume delle vie biliari e vengono eliminate con le feci. Nell’ambiente esterno ha luogo la sporogonia.

Prevalentemente in conigli giovani (casi subclinici o forme gravi)o Anoressia e debilitazione per lo stato anemico e malassorbimento (ipovitaminosi vitamine

lipososubili A ed E)o Diarrea / stipsi (negli stadi terminali), epatomegalia, ascite, ittero

MACRO Notevole epatomegalia (20% p.c.) Numerosi focolai giallastri nodulari, 1-5 mm, contenuto similpurulento,

simili ad ascessi Brevi irregolari cordoni Ectasia cistica dei dotti biliari (colangite cronica), colecistite

MICRO Ectasia dei dotti biliari pieni di oocisti e detriti cellulari Iperplasia dell’epitelio dei dotti e infiammazione cronica (colangite

iperplastica similadenomatosa) che determina stasi bilizre e conseguente ectasia dei dotti

Evoluzione: calcificazione distrofica dei dotti, fibrosi, reazioni granulomatose

Parassitosi epatiche da Trematodi Distomatosi epatica dei ruminanti

o Fasciolosi Fasciola hepatica Fasciola gigantica Fasciola magna

o Dicroceliosi Dicrocoelium dendriticum Dicrocoelium hospes

Distomatosi epatica del cane e del gatto

Fasciolosi Fasciola hepatica, 1,8-5 cm (media 2-3 cm) x 0,4-1,3 cm A forma di “foglia di salvia” Vive 3-5 anni nei dotti biliari

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Prev. Ematofaga Spt. Nei bovini, meno in pecore e capre Lesioni apprezzabili 16-20 settimane dopo l’infestione Alterazioni parenchimali per la migrazione delle metacercarie

o Emorragie, necrosi e infiammazione, lieve periepatite (raramente peritonite)o Tragitti migratori: strie tortuose Ø 2-3 mm, prima rosso scuri (emorragie) poi giallastri

(necrosi)o Flebite eosinofilica nelle branche interlobulari della vena portao Per infestazioni massive cronicizzate: fibrosi diffusa atrofia epatica

Alterazioni croniche dei dotti biliari indotte da parassiti adultio Colangite cronica colangectasica ed atrofia scleroticao Inizialmente: colangite catarrale iperplasticao Poi evolve in fibrosi ed infiltrazione linfoplasmocitaria ed eosinofilca della parete duttale e

dilatazione dei dotti (colangectasia)o Marcata pericolangite cronica fibrinosa e colangectasia spt a sxo Cordoni biancastri sodi, fino a 2 cm, calcificazioni, contenuto poltiglioso giallastro catarrale o

bruno-cioccolatoo Atrofia sclerotica del lobo sx ed ipertrofia vicariante del dxo Anche colecisitite cronica iperplastica (colecistite adenomatosa)o Pigmentazione bruno-verdognola dei linfonodi

Dicroceliosi Dicrocoelium dendriticum (forma lanceolata, 4-12 mm x 1,5-2,5 mm)

o Spec. Negli ovini, ma anche nei bovini. Possibili coinfestioni con Fasciolao Debilitazione, indebolimento delle difese, anemia, ascite

Dicrocoelium hospeso Distoma simile a D. dendriticum, nei ruminanti in Africa equatoriale

Fase iniziale: migrazione intracanalicolare dall’intestino al fegato (attraverso il coledoco lesioni meno pronunciate rispetto alla fasciolosi)

Fase progredita: interessamento diffuso del fegatoo Retrazioni cicatriziali reticolate (periangiocolite cronica)o Atrofia sclerotica diffusa (organo complessivamente indurito)o Dotto biliari dilatati, ma con parete poco ispessitao Bile densa molto scura e numerosi distomio Istologicamente le lesioni dei sotti sono simili a quelle della fasciolosi ma caratterizzate da

una più spiccata iperplasia della ghiandole

Altre malattie da trematodi epatici Fasciola gigantica (fino a 7,5 cm), in Asia e Africa Fasciola magna (fino a 10 cm), in Nord America

o Nei piccoli ruminanti selvatici, gravi lesioni per i tragittio Gli adulti si incistano in noduli cistici (fino a 5 cm)

Fasciola hepatica e Dicrocoelium dendriticum raramente in CAVALLO, SUINO e CONIGLIO

Distomatosi epatica del cane e del gatto In zone costiere e fluviali (mollusco + pesce)

o In Nord America: Metorchis conjunctus (cane e gatto), M.albidus, 1.6 - 4.6 mm (gatto), Parametorchis complexus (gatto), Amphimerus pseudofelineus (gatto e coyote)

o In Europa: Opisthorchis tenuicollis (O.felineus), 7 -12 mm (cane e gatto)o In Cina, Corea, Giappone: Opisthorchis sinensis (cane, gatto, uomo)o Europa e Asia: Pseudamphistomum truncatum, 2 – 2.3 mm (cane e gatto)o Regioni tropicali: Platynosomum concinnum, 4.6 – 5.8 mm, nei gatti (lumaca + lucertola)

Colangite cronica colangectasica con iperplasia adenomatosa degli epiteli biliari e delle ghiandole sottomucose con metaplasma mucosa e carcinomi

Schistosomiasi: Schistosoma bovis e S.japonicum (ruminanti) ed Heterobilharzia americana (cane) provocano distomatosi ematica:

o Flebite e trombosi dei rami della portaLesioni causate da adulti e uova che vivono nelle vene, possono dare anche granulomi negli spazi portali

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Parassitosi epatiche da Cestodi

Echinococcosi ovini, bovini, suini, caprini, camelidi, rar. Equini cisti in fegato e polmoni forma larvale cistica (cisti idatidea) della tenia del cane Echinococcus granulosus granulosus (3-9

mm) cisti biancastra, da pochi mm a molti cm, contiene liquido incolore sotto tensione Cisti formata da:

capsula evventiziale: di pertinenza dell'ospite (macrofagi a palizzata e vallo fibroconnettivale con eosinofili e mononucleati)

membrana elmintica di 2 strati:■ strato esterno chitinoso o strato cuticolare■ strato interno, esile ricco di cellule, 12-15 μm è lo strato germinativo (o membrana proligera)

da cui si differenziano cellule che generano la sostanza chitinosa e cellule che generano le vescicole proligere vescicole proligere o cisti nido, una capocchia di spillo, 6-30 protoscolici (190 x 160

μm). Cisti nido e scolici possono essere libere nel liquido cistico Le cisti possono essere:

Cisti sterile: se mancano le cisti nico Cisti multiloculari: vescicolizzazione secondaria intracisitica Cisti pseudomultiloculare: vescicolizzazione secondaria

extracisitica per rottura della parete cistica e successiva vescicolizzazione multipla in un distretto adiacente o dislocazione di scolici e cisti nido in spazi cavi preformati (pleure, bronchi e vie biliari)

Cisti regredite: più piccole, con cavità riempita dalla membrana elmintica tutta ripiegata, di colore giallastro, con poco liquido o calcificata oppure frammentata e difficilmente riconoscibile. Rimane facilmente enucleabile

pecore: polmoni e fegato con cisti uniloculari e fertili bovini: più spesso polmoni, cisti piccole uniloculari sterili suini: fegato più frequentemente del polmone, cisti uniloculari

profonde cavalli: localizzazione per lo più epatica, cisti uniloculari

cisti di un ceppo di echinococco adattato all'equino (Echinococcus granulosus equinus)

Cisticercosi degli ovini e dei suiniCysticercus tenuicollis, forma larvale cistica di Tenia hydatigena (marginata):

la più grande tenia del cane (0,7-5 m) o di altri carnivori selvatici migrazione enteroepatica: tragitti serpiginosi rosso nerastri, poi giallo-bruni o verdognoli e infine

fibrosi grigiastri occasionali infestioni acute massive: epatite acuta emorragica migrazione intraepatica: le oncosfere si trasformano in cisticerchi con formazione delle tipiche cisti:

superficiali (anche in pleura, pericardio, peritoneo) alcuni cm di diametro (fino a 7), contenuto acquoso non in tensione all'interno un unico scolice fluttuante dotato di un collo lungo e sottile maturano completamente in ca. 2 mesi e possono sopravvivere per 9 producono atrofia da compressione in grado proporzionale al loro volume

Cisticercosi dei LeporidiCysticercus pisiformis, forma larvale cistica della tenia del cane Tenia pisiformis:

embrioni esacanti (oncosfere) raggiungono il fegato tramite la circolazione portale, compiono migrazioni intraepatiche che in 15-30 gg li portano alla superficie dell'organo. Contemporaneamente si vescicolizzano gradualmente e producono: tragitti serpiginosi necrotico emorragici, giallo-rossastri, poi grigiastri e fibrosi noduli migliari spesso in continuità con i tragitti, che rappresentano una reazione granulomatosa

intorno alle oncosfere (granulomi parassitari)

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Illustrazione 15: Cisti pseudomultiloculare

Attraversata la glissoniana, le oncosfere entrano nella cavità peritoneale, dove diventano cisticerchi maturi con le dimensioni di un pisello e possono portare a peritonite siero-emorragica o siero-fibrinosa acuta e cronica

Parassitosi epatiche da Nematodi

Capillaria epatica vive da adulto nel parenchima epatico di topi e ratti, raramente di cani, gatti, suini, leporidi e uomo, e

vi depone anche le uova Provocano lesioni traumatiche da migrazione e granulomi intorno alle uova

Noduli parassitari (nematosi epatica nodulare) Data da larve di strongili e ascaridi giunti al fegato dall'intestino per via portale Si presentano come reazioni circoscritte nodulari (granulomi da corpo estraneo) verso i parassiti non

epatofili (che giunti al fegato muoiono):

Microascaridiosi VITELLI: granulomi eosinofilici di grandezza migliare da larve di Neoscaris vitulorum nel fegato,

polmoni, reni e muscoli CANE: nodulini migliari granulomatosi, fino a 2 mm di diametro, che sequestrano larve di Toxocara

nei reni e nel fegato EQUINI: calicosi epatica, larve L4 di strongili (Strongylus equinus, S. vulgaris, S. edentatus) e di

ascari (Parascaris equorum) Calicosi nodulare: numerosi fitti noduli, 2-5 mm, lapidei per la calcificazione. Nelle lesioni

recenti si osserva un tessuto lardaceo uniforme, bianco-grigio-rosato (cell. epitelioidi, giganti ed eosinofili attorno ai parassiti morti)

Calicosi terebrata: tess. lardaceo a cordoni Calicosi diffusa o disseminata: a focolai Calicosi totale (pietrificatio hepatis)

Epatite interstiziale cronica eosinofilica parassitaria E' la più comune epatite dei suini Causata da larve migranti di Ascaris suum, rar. Toxocara canis Le larve giungono al fegato dall'intestino per via portale e qui subiscono una muta, vanno ai polmoni

(muta) e poi tornano nell'intestino (ciclo entero-epato-polmonare) Nel fegato formano focolai grigiastri chiari, sparsi o disseminati (liver white spots, milk-spotted

liver) costituiti da aree di ispessimento fibroso perilobulare con graduale ridursi verso la periferia All'esame istologico si nota: infiltrazione di eosinofili e fibroblasti (epatite interstiziale cronica

eosinofilica), scarsi linfociti e macrofagi e fibrosi e noduli linfoidi.

Neoplasie epaticheTumori epatici primitivi, si dividono in:

tumori primitivi epiteliali, i più diffusi, divisi in:

epatocellulari, che derivano dagli epatociti

■ Benigni: adenoma

■ Maligni: carcinoma

colangiocellulari, che derivano dagli epiteli biliari:

■ Cistadenoma biliare

■ Colangiocarcinoma

tumori primitivi non epiteliali, rari, comprendono:

emangioma, emangiosarcoma

mielolipoma

fibroma, fibrosarcoma

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leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma embriomale

schwannoma

epatoblastoma, nell'agnello, molto raro, benigno, con piccole cellule granulose simili ad epatociti fetali

carcinoide epatico, solo nel cane e nel gatto, altamente maligno, con cellule neuroendocrine (cell. APUD)

Tumori epatici secondari (metastatici): più frequenti dei primitivi

nel gatto prevalgono:

neoplasie mieloidi e linfoidi

nel cane:

adenocarcinoma intestinale, insulinoma, adenocarcinoma pancreatico, fibrosarcoma, leiomiosarcoma

emangiosarcoma secondario

Eziopatogenesi dei tumori primitivi del fegatoVIRUS E BATTERI:

Uomo: accertata la connessione tra epatite cronica virale (epatite B e C) e stimolo alla proliferazione dell'epatocita in senso iperplastico, displastico e neoplastico (carcinoma epatocellulare)

Mammiferi:

domestici: nessuna causa virale è nota

marmotta e scoiattolo di terra: infezione cronica da Hepadnaviridae

ratto: epatite cronica spontanea e carcinoma

topi: epatite cronica da Helicobacter hepaticus e carcinoma epatocellulare

CAUSE CHIMICHE:

dietilnitrosamina → colangiocarcinoma, emangiosarcoma

aflatossine, PVC

PARASSITI:

Ancylostoma caninum e Trichiuris vulpis (colangiocarcinoma nel cane)

distomi della famiglia Opistorchidae (colangiocarcinoma nei carnivori)

Fasciolidae (carcinoma epatocellulare nel bovino)

Tumori epatocellulari (adenomi e carcinomi epatocellulari) Bovino (lobo dx), cane (lobo sx), gatto, (non frequenti)

non ci sono significative differenze nell'aspetto macroscopico

formano nodosità ben circoscritte, per lo più solitarie

diametro variabile (4-20 cm), rotondeggianti, piuttosto molli, di solito in rilievo

tessuto friabile, spesso con varietà di colori nelle forme maligne, dal bianco-grigiastro, rosso, bruno, giallo-verde (adenoma flavum, hepatis viridae)

Differenziare dalla forma di iperplasia nodulare

adenomi: delimitati da una capsula connettivale, talvolta dotata di propaggini interne che dividono in lobuli il tumore, colore uniforme

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carcinomi: raramente capsulati (mai nelle forme infiltranti)

Conseguenze biologiche:

rottura della massa tumorale (emoperitoneo)

Carcinoma:

■ invasione delle vene epatiche e diffusione intravenosa fino alla vena cava o, a ritroso, attraverso la porta a milza e stomaco

■ metastasi in linfonodi portali, polmoni e reni, nel bovino sono infrequenti (10% dei carcinomi), nel cane nel 37-100% dei casi

Aspetto istologico:

adenomi e carcinomi ben differenziati

cellule tumorali simili ad epatociti normali, ma più grandi, con nuclei ampi e vescicolosi

mancano spazi portali, vene centrolobulari e dotti biliari Adenomi: struttura trabecolare

Carcinomi: vari istotipi: trabecolare, pseudoghiandolare o acinoso, solido, scirroso, pleomorfo, e fibrolamellare

nei carcinomi è scarso lo stroma reticolare possibile la riespressione di caratteri tipici del fegato fetale, come l'attività emopoietica, la

capillarizzazione dei sinusoidi l'espressione di AFP

Tumori colangiocellulariBENIGNI

Adenoma biliare o colangioma cistadenoma biliare (gatto)

MALIGNI carcinoma biliare o colangiocarcinoma

Tumori colangiocellilari benigni non frequenti adenoma biliare o colangioma (gatto e cane)

noduli solidi a struttura tubulare cistadenoma biliare (gatto)

Noduli cistici multiloculari con cavità a parete connettivale sottile rivestite da epitelio cubico, o piatto, talora iperplastico con escrescienze papillari

contenuto di mucina (PAS- e Alcian blu-positiva) nelle microcavità cistiche Differenziare dalle malformazioni cistiche dell'apparato biliare

Tumori colangiocellulari maligni carcinoma biliare o COLANGIOCARCINOMA

localizzazione intra ed extraepatica (vie biliari e cistifellea)■ più frequente della forma benigna con l'accezione del gatto■ nel cane rappresenta il 22-35% dei tumori epatici primitivi■ nel gatto i tumori colangiocellulari benigni e maligni rappresentano il 75% circa dei tumori

primitivi non emopoietici del fegato■ più raro in bovini, ovini e cavalli

MOLTO AGGRESSIVO: ■ invasione della capsula, metastasi per impianto ed ematogena

Si sviluppa con noduli e nodi multipli oppure in forma infiltrante diffusa■ noduli densi e compatti di colore grigio-biancastro per la ricchezza di stroma (carcinoma

sclerosante) e ombelicati epiteli simili ai dotti biliari con elementi cubici o cilindrici a citoplasma chiaro, basofilo e nuclei

piccoli, molto tess. fibroso ristagno di muco ma non di bile

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difficile differenziazione da metastasi di un adenocarcinoma da altre sedi (es. pancreas, intestino)

Mielolipoma epatico raro, nel gatto varibile mescolanza di tess. adiposo e mieloide (granulocito poietico ed eritropoietico)

riproduce il tessuto emopoietico del midollo osseo, con aspetto macroscopico multinodulare e colore giallastro, arancio chiaro, rosso scuro per emorragie

Emangioma raro differenziazione da:

amartoma vascolare (bovino e cane) telangectasia maculosa (bovino)

Emangiosarcoma epatico primitivo o secondario nel cane (raro nel bovino)

solo il 5% circa degli emangiosarcomi del cane è primitvo nel fegato è il tumore secondario del feegato più frequente (29%), poi il linfoma (23%)

MACRO: massa singola o focolai multipli

colore variegato, da rosso scuro a grigio-rosso-purpureo a giallo lacune piene di sangue emoperitoneo

MICRO: cellule endoteliali pleomorfe che formano canalicoli irregolari contenenti sangue

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