Farmakoterapia choroby niedokrwiennej serca

Choroba niedokrwienna serca (ch.n.s) = choroba wieńcowa

(ischemic heart disease)• stan upośledzenia czynności serca wywołany

ograniczeniem możliwości dostawy tlenu do mięśnia sercowego w stosunku do zapotrzebowania metabolicznego

• zespół objawów klinicznych wywołanych zaburzeniem równowagi pomiędzy wielkością przepływu wieńcowego a zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na tlen i związki energetyczne

ch.n.s - przyczyny

1) Zmiany miażdżycowe tt. wieńcowych2) Inne przyczyny dotyczące tt.

wieńcowych:• skurcz naczyń wieńcowych (dławica typu

Prinzmetala3) inne przyczyny nie dotyczące

bezpośrednio nn. wieńcowych• zakażenia wirusowe mięśnia sercowego

(myocarditis viralis)

Klasyfikacja ch.n.s według WHO

I) Angina pectoris (dusznica bolesna, piersiowa)a. wysiłkowa (stabilna)b. spontaniczna (Prinzmetala)c. niestabilna = zawał zagrażającyII)Nagły zgon sercowyIII) Zawał mięśnia serca:a. świeżyb. przebytyIV) ch.n.s. Pod postacią niewydolności krążeniaV)ch.n.s. Pod postacią zaburzeń rytmu

Postępowanie w ch.n.sPrzed i równolegle z farmakoterapią

a. zmiana trybu życia: rzucenie palenia, normalizacja masy ciała, aktywność fizyczna, dieta

b. leczenie chorób współistniejących: HA, DM, dyslipidemie, niedokrwistość, zwężenie drogi odpływu z LK, kardiomiopatia przerostowa, zaburzenia rytmu

Leczenie ch.n.s polega głownie na zmniejszeniu zapotrzebowania mięśnia

serca na tlen poprzez zastosowanie objawowych leków „wieńcowych”

CELE- zmniejszenie śmiertelności- prewencja pierwotna lub wtórna zawału mięśnia

serca- poprawa tolerancji wysiłku- zapobieganie bólom dławicowym i ich doraźne

leczenie

Zasady farmakoterapii ch.n.s.

- systematyczna: zwiększenie tolerancji wysiłku fizycznego, zmniejszenie częstości incydentów bólowych, zapobieganie powstawania zmian zakrzepowych w zmienionych miażdżycowo naczyniach

- doraźna: przerwanie napadu bólu i zapobieganie jego wystąpienia

Prewencja farmakologiczna ch.n.s.I rzędowa

leki zmniejszające zapotrzebowanie serca na tlen

II rzędowaleki hamujące agregację krwinek czerwonych

III rzędowahamowanie rozwoju płytki miażdżycowej

Farmakoterapia ch.n.s.

1. Azotany organiczne

2. Leki beta adrenolityczne

3. Antagoniści kanałów wapniowych

4. Inne środki: antyagregacyjne (kwas acetylosalicylowy, tiklopidyna, klopidogrel) i leki hipolipemizujące (statyny), inhibitory konwertazy angiotensyny

„Azotany organiczne” - mechanizm działania (1)

1. Działanie systemowe• rozszerzenie łożyska żylnego (zmniejszenie pre-load

- odciążenie serca - zmniejszenie ilości wykonywanej pracy - zmniejszenie zapotzrebowania na tlen)

• rozszerzenie tętnic i tętniczek (zmniejszenie oporu obwodowego - zmniejszenie after-load - zmniejszenie ilości pracy wykonywanej przez serce - zmniejszenie zapotzrebowania na tlen) = korzystny efekt przy podawaniu systematycznym

2. Działanie wieńcoweacetylosalicylowy, tiklopidyna, klopidogrel) i leki hipolipemizujące (statyny)

„Azotany organiczne” - mechanizm działania (2)

2. Działanie wieńcowe• wzrost przepływu wieńcowego• rozszerzenie tętnic ponadwsierdziowych• rozszerzenie naczyń krążenia obocznego• działanie przeciwskurczowe na naczynia• poprawa ukrwienia podwsierdziowej warstwy

mięśnia serca3. Zmniejszenie adhezji i agregacji płytek krwi4. Działanie antyarytmiczne5. Wpływ na przebudowę mięśnia serca

„Azotany organiczne” - mechanizm działania (3)

Działanie szybkie, gwałtowne, krótkotrwałe (szybki rozkład), zależne od dawki

Efekt - obniżenie ciśnienia i odruchowa tachykardia

Powodują także rozkurcz mięśniówki gładkiej przewodu pokarmowego, dróg moczowych, żółciowych, oskrzeli - działanie niewykorzystywane w lecznictwie

Azotany organiczne - działania niepożądane

• bóle głowy (rozszerzenie naczyń mózgowych)• tachykardia• hipotonia, omdlenie • nudności, wymioty• zaczerwienienie skóry• objawy podrażnienia skóry przy zastosowaniu

plastrów lub maści• methemoglobinemia (rzadko)

Azotany organiczne - farmakokinetyka

• łatwo wchłaniają się z błony śluzowej policzka, przewodu pokarmowego, płuc, skóry

• szybko rozkładane w wątrobie (efekt pierwszego przejścia)

• podawanie p.o wymaga stosowania dużych dawek

Azotany organiczne - tolerancja

• niedobór wewnątrzkomórkowych grup sulfhydrylowych• zmniejszona wrażliwość na cyklazę guanylową• upośledzona biotransformacja azotanów organicznych• wzrost aktywności fosfodiesterazy prowadzący do

wzmożonego rozpadu cGMP• wzmożona produkcja anionu nadtlenkowego - degeneracja NO

Azotany organiczne - tolerancja

• mylnie rozpoznawana jako postęp choroby• pozytywna w odniesieniu do działań niepożądanych• unikanie tolerancji (intermittent [on/off] dosing

strategy) przerwy 10-12 godzin dostosowane do dobowego rytmu występowania bólów wieńcowych

Azotany organiczne• brak prospektywnych badań dowodzących korzystny wpływ na odległe

rokowanie w ch.n.s.

• brak prac dotyczących redukcji śmiertelności czy ostrych incydentów wieńcowych wymagających hospitalizacji

• 1999 r. - metaanalizy dotyczące przewlekłego przyjmowania długodziałających azotanów w stabilnej ch.wieńcowej w prewencji wtórnej po zawale

MOLSIDOMINA

• uzupełnienie leczenia azotanami (zapobieganie tolerancji i przy złej tolerancji)• tabletki prolongatum a 8 mg na noc• podawana doustnie, początek działania po 10-15 min• bezpośrednio stymuluje cyklazę guanylową• prolek stanowiący źródło egzogennego NO• aktywny metabolit linsydomina• działania niepożądane jak dla azotanów, ale kazuistycznie posądzana o

karcynogenność

Receptory beta

• 1948 r Ahlquist - koncepcja podwójnych receptorów alfa- i beta-adrenergicznych

• 1967 r Lands i wsp. - podział receptorów beta na dwa podtypy beta1 i beta2

• beta1 głównie w sercu, mniej w nerkach• beta 2 - mięśniówka gładka naczyń, oskrzeli, macicy, trzustka,

wątroba, mięśnie szkieletowe, tkanka tłuszczowa, nieliczne w sercu

Leki beta-adrenolityczne

• większość blokuje oba podtypy receptorów beta, blokujące beta1 - kardioselektywnekardioselektywne

• niektóre wykazują wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczna wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczna (ISA)(ISA) - działanie antagonistyczno-agonistyczne

• niektóre mają zdolność stabilizacji błony komórkowejstabilizacji błony komórkowej - dodatkowe działanie na układ przewodzący i mięsień serca (silniej zwalniają czynność serca), mogą być niebezpieczne - zaburzenia rytmu z blokiem III0 włącznie

Leki beta-adrenolityczneKardioselektywnośćKardioselektywność

• żaden nie jest bezwzględnie kardioselektywny, szczególnie w większych dawkach• nie ma tkanki, która zawierałaby wyłącznie jeden podtyp receptorów• w przypadku zapotrzebowania na wysokie stężenie endogennych katecholamin

(napad astmy oskrzelowej) nawet niwielka blokada rec. beta2 może spowodować poważne następstwa

• zmniejszenie przepływu obwodowego może być nie tylko następstwem blokowania beta2, ale także zmniejszeniem objętości minutowej serca (blokada beta1)

Leki beta-adrenolityczne w ch.n.s

1. Zmniejszenie zapotrzebowania na tlen mięśnia serca poprzez: • zwolnienie rytmu serca • zmniejszenie szybkości i zakresu skracania włókien mięśniowych• zmniejszenie ciśnienia tętniczego2. Poprawa przepływu wieńcowego przez:• wydłużenie czasu rozkurczu• redystrybucję przepływu wieńcowego na drodze poprawy przepływu w

warstwie podwsierdziowej

Leki beta-adrenolityczne w ch.n.s

3. Ochronne działanie na komórki mięśnia serca w warunkach niedokrwienia i zmniejszenie lipolizy, obniżenie poziomu WKT, wzrost glikolizy, lepsze wykorzystanie glukozy - zapobieganie spadkowi Mg i K

4. Zmniejszenie ryzyka pęknięcia blaszki miażdżycowej5. Potencjalne działanie antyarytmiczne

Leki beta-adrenolityczne1) hydrofilne (rozpuszczalne w wodzie): atenolol, sotalol,

nadolol - dłuższy okres półtrwania (!uwaga niewydolność nerek)

2) lipofilne (rozpuszczalne w tłuszczach): propranolol, propranolol, metoprolol, alprenolol, penbutololmetoprolol, alprenolol, penbutolol - metabolizowane w wątrobie, podawane 2x dziennie (!uwaga niewydolność wątroby)

Leki beta-adrenolityczneNIESELEKTYWNE

ISA (-)Nadolol, Propranolol, Timolol, Sotalol, Tertalol

ISA (+)Pindolol, Korteolol, Penbutolol, Alprenolol, Oksprenolol, Dilewalol

Leki beta-adrenolityczneSELEKTYWNE

ISA (-)Atenolol, Esmolol, Metoprollol, Bewantolol, Bisoprolol, Betaksolol

ISA (+)Acebutolol, Praktolol, Celiprolol

Z AKTYWNOŚCIĄ alfa-adrenolitycznąLabetalol, Karwedilol, Bucindolol

Leki beta-adrenolityczne - działanie niepożądane

• efekty sercowe- bradykardia- zahamowanie zatokowe- blok przedsionkowo- komorowy- upośledzenie kurczliwości lewej komory• skurcz oskrzeli• zmęczenie• hipotonia• depresja• zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Leki beta-adrenolityczne - działanie niepożądane

• zaburzenia erekcji• niekorzystny wpływ na profil lipidowy (wzrost stęż. TG, zmniejszenie frakcji HDL)• maskowanie hipoglikemii u osób leczonych insuliną nasilenie działania insuliny przez blokowanie receptorów beta2 odpowiedzialnych za hamowanie uwalniania insuliny z wysp

trzustkowychhamowanie glikogenolizyhamowanie uwalniania Adrenaliny pod wpływem hipoglikemiihamowanie wystąpienia tachykardii i uczucia lęku, które są I objawami hipoglikemii• reakcje skórne• objaw zimnych kończyn• nasilenie chromania przestankowego

Leki beta-adrenolityczne

Grupa leków rekomendowana każdemu choremu po zawale mięśnia serca. Wykazano, że ich stosowanie zmniejsza prawdopodobieństwo powtórnego zawału (20%), obniża śmiertelność ogólną (o 20-25%) i nagłe zgony (o 30%).

Największe korzyści odnoszą chorzy po I zawale, ze zwiększonym ryzykiem (osoby starsze, z rozległą strefą zawału, z powiększoną sylwetką serca, HA, DM, dysfunkcją lewej komory)

LBA - wskazania w stabilnej ch.n.s.

• bóle dławicowe podczas wysiłku fizycznego• współistniejące nadciśnienie tętnicze• niewydolność serca• współistniejące nad- i komorowe zaburzenia rytmu• współistnienie napięcia emocjonalnego

Antagoniści kanałów wapniowych

• poprawa przepływu wieńcowego• redukcja obciążenia następczego (zmniejszenie oporu obwodowego)• zmniejszenie arytmii komorowej zależnej od niedokrwienia• mniejsze przeładowanie wapniem kardiomiocytów (zmniejszenie uszkodzenia mięśnia sercowego)• zmniejszenie agregacji płytek krwi• redukcja przerostu lewej komory• poprawa relaksacji mięśnia lewej komory• hamowanie rozwoju nowych zmian miażdżycowych • zmniejszenie kurczliwości mięśnia serca (werapamil)

Antagoniści kanałów wapniowych - działania

niepożądane• hipotonia• nasilenie niewydolności serca• tłumienie automatyzmu i przewodzenia • nasilenie dolegliwości dławicowych• niedokrwienie mózgu (nifedypina)• niewydolność nerek (rzadko)• bóle głowy (werapamil, nifedypina, diltiazem)• zawroty głowy (werapamil)• zaczerwienienie twarzy (werapamil)• obrzęki (nifedypina, diltaizem)• tachykardia (nifedypina)

Prewencja wtórna ostrych zespołów wieńcowych a

leczenie hipolipemizujące4S - Scandinavian Simvastatin Survival Study

CARE - Cholesterol And Reccurent Events

LIPID - Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease

HPS - Heart Protection Study

Statyny - działania pleiotropowe

• normalizacja czynności śródbłonka (rozkurcz naczyń zależny od NO)• działanie antyoksydacyjne (hamowanie utleniania LDL z wytworzeniem

nadtlenków lipidów)• zmniejszenie tworzenia wolnych rodników• działanie antyproliferacyjne i antymigracyjne• wpływ na układ krzepnięcia-fibrynolizy (hamowanie agregacji płytek)• działanie przeciwzapalne i immunomodulujące

Leki hamujące układ Leki hamujące układ renina-angiotensyna-renina-angiotensyna-

aldosteronaldosteron• poprawa funkcji śródbłonka• działanie przeciwmiażdżycowe• działanie przeciwmitogenne, regresja masy lewej komory• działanie profibrynolityczne• korzystna modulacja neurohormonalna• korzystny wpływ na gospodarkę węglowodanową i lipidową• bezpośrednie korzystne działanie hemodynamiczneInhibitory ACE - redukcja zgonów sercowych, udarów mózgu i częstości ponownych

incydentów wieńcowych u pacjentów po zawale mięśnia serca z dysfunkcją lewokomorową (ramipril, kaptopril,enalapril)

„Rozpocznij farmakoterapię od kwasu acetylosalicylowego i leku

beta-adrenolitycznego. Rozważ zastosowanie ACE jako leczenia pierwszego

rzutu u wszystkich chorych ze stabilną chorobą wieńcową”

(Braunwald, 2001)