28.10.2015

1

L/O/G/O

Farmakokinetik, Yanetkiler

ve Etkileşmeler

Yrd. Doç. Dr. M. Kürşat DERİCİ

Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı

mkursatderici@hitit.edu.tr

Amaçlar

• Farmakokinetiğin ilkeleri- emilim, metabolizma ve atılımın vücuttaki ilaç düzeylerini nasıl etkilediği

• Hastalık ve yaş gibi faktörlerin metabolizma ve atılım üzerine etkileri

• İlaçların yanetki gösterme yolları

• İlaç etkileşimleri

• Doğru ilaç dozunun belirlenmesi

28.10.2015

2

Hatırlama soruları

1. Aminoasitler hangi sınıf biyolojik moleküllerin temel taşıdır?

2. Hücrelerde ATP’nin rolü nedir?

3. Trigliserit hangi tip moleküldür?

4. Reseptörlere bağlanan endojenligandların üç sınıfı nelerdir?

5. Reseptörü bloke eden ilaçlara …………….. denir?

Farmakokinetik…..

• Farmakodinamik: İlaç organizmaya ne

yapar?

• FARMAKOKİNETİK: Organizma ilaca ne

yapar?

– Tablet & ampul

– Günde 1 & günde 4

– Sabah aç karnına & Gece yatarken ?

28.10.2015

3

Farmakokinetiğin İlkeleri

• İlaçların vücuda EMİLİMİ

• İlacın vücudumuzdaki DAĞILIMI

• İlaçların vücudumuzdaki METABOLİZMASI

• İlaçların vücdumuzdan ATILIMI

1. EMİLİM

6

İlaçların Hedef Bölgede Etki Yapabilmesi İçin

Gerekli Koşul:

İlaçların belirli bir hücrede, doku veya yapıda etki yapabilmeleri

için orada belirli bir eşik konsantrasyonun üstünde

bulunmaları gerekir.

İlacın etkisi için kritik olan bu konsantrasyona minimum

etkin konsantrasyon (MEK) adı verilir.

28.10.2015

4

İLAÇLARIN VERİLİŞ YOLLARI:

Lokal Veriliş Yolları

Sistemik Etki İçin Kullanılan Veriliş Yolları

İlaçların uygulama (veriliş) yolları ilaç vermekle hedeflenen amaca

ve ilacın etkilemesi istenilen yerin durumuna göre 2 ana gruba

ayrılır:

Bir ilacın bu yollarla verilebilmesi için seçilen yola

özgü farmasötik şekle sokulmuş olması gerekir.

7

İLAÇLARIN VERİLİŞ YOLLARI:

Lokal Veriliş Yolları

Sistemik Etki İçin Kullanılan Veriliş Yolları

-İlacın etkilemesi istenilen yer, vücudun yüzeyinde ise ya da

injektör iğnesi ile erişilmesi mümkün bir derinlikte ise ilaç

lokal olarak uygulanır.

-Dikkat edilmesi gereken durum ilacın etki yerinde uzun

süre kalması ve istenmeyen sistemik etkiler

oluşturmaması için sistemik dolaşıma geçişinin

engellenmesidir.

8

28.10.2015

5

İLAÇLARIN VERİLİŞ YOLLARI:

Lokal Veriliş Yolları

Sistemik Etki İçin Kullanılan Veriliş Yolları

-Vücutta yaygın bir etki elde edilmek isteniyorsa veya çoğu kez olduğu

gibi lokal bir etki istenmesine rağmen lokal ilaç uygulaması mümkün

değilse ilaç uygun bir yerde doku içine injekte edilir ya da mukozal

boşluklara uygulanarak buradan absorpsiyona (emilime) bırakılır.

-Bu şekilde ilaç kan dolaşımı aracılığı ile etki yerine ulaşır.

-Bu yolun istenmeyen sonucu ise ilacın hedeflenen etki yerine ilave olarak

diğer doku ve organları etkilemesi ve bazı istenmeyen etkilere yol

açmasıdır.

-Bu uygulama yolunda ilacın hızlı ve tam absorbe olması istenir.

9

İLAÇLARIN VERİLİŞ YOLLARI:

Sistemik Etki İçin Kullanılan Veriliş Yolları

i. Oral Yoldan İlaç Uygulama

A. Enteral İlaç Uygulama Yolları

ii. Sublingual ve Bukkal İlaç Uygulama

iii. Rektal İlaç Uygulama

B. Parenteral İlaç Uygulama Yolları

C. Transdermal İlaç Uygulama

D. İnhalasyonla İlaç Uygulama

i. Damar içine injeksiyon

ii. Cilt altına injeksiyon

iii. İntramüsküler injeksiyon

a. İntravenöz injeksiyon ve İnfüzyon injeksiyon

b. İntraarteriyel injeksiyon

c. Kemik iliği içine injeksiyon

28.10.2015

6

İlaçların Uygulanma Yerleri ve Bu Yerlere Özgü

Farmasötik Şekiller:

11

Uygulanma Yeri

Lokal

Sistemik

Epidermal (cilt üzerine)

Konjonktiva kesesi

İntranazal

İntravajinal

Bukal (ağız içine)

Rektal

Kolon

Dış kulak yolu

Oral (ağızdan)

Parenteral (subkutan, i.m., i.v.)

İnhalasyon

Transdermal

Diğerleri

Bu Yere Özgü Başlıca Farmasötik Şekiller

Merhem (pomad), krem, losyon, pat, pudra, solüsyon, süspansiyon, mikstür

Göz (oftalmik) damlası, göz merhemi

Burun (nazal) damlası, nazal sprey

Ovül, vajinal tablet, vajinal krem, jel ve köpük

Pastil, solüsyon

Merhem, supozituvar, enema

Lavman

Kulak damlası (otik solüsyon veya süspansiyon)

Katı şekiller:

Sıvı şekiller:

Nazal sprey (sistemik uygulamaya özgü)

Flaster (TTS), merhem

Gaz, buhar, aerosol, inhalatör, nebülizatör, disk

İnjeksiyonluk solüsyon veya süspansiyon ya da emülsiyon, implantasyon peleti

Tablet, draje, kapsül, film kaplı tablet, enterik tablet, çiğneme tableti, efervesan tablet, granül, kaşe, pilül,

modifiye salıveren tablet veya kapsül, toz (saşe içinde)

Şurup, eliksir, oral solüsyon veya süspansiyon, damla, posyon, emülsiyon

İntratekal Steril antibiyotik veya lokal anestezik solüsyonların subaraknoid aralığa enjeksiyonu

1. Lokal Uygulama Yolu

• Topikal uygulama; İlacın etki göstermesi

istenen hastalıklı bölgeye doğrudan

uygulanması

• Ör: Egzema için kullanılan lokal

kortikosteroidler (hidrokortizon)

28.10.2015

7

2. Enteral Uygulama

a. Oral; İlaçların ağızdan uygulanmasıdır.

– Mide asidi, proteolitik enzimler

– Bilinci yerinde ve uyumlu hasta

– Karaciğer de ilk geçiş metabolizması

b. Sublingual; nitrogliserin

c. Rektal; suppozutuvar

İnsülin neden enjeksiyon ile uygulanır?

3. Parenteral Uygulama

• Ciltaltı(sc), iv, im. gibi enjeksiyonlar için

kullanılan genel isim

• Etki süresi enteral uygulamalara göre

daha kısadır

• Kandaki ilaç düzeyi………. DİKKAT

28.10.2015

8

Farmakokinetik Faz

Emilim

Dağılım

Metabolizma

2. İlaç metabolizması

• Duodenum, jejenum…. Sist. Dolaşım…. Karaciğer

• «Detoks» organı

• Sitokrom P450 enzim sistemi..

İlacın dolaşımda kalma süresini belirler

«Pro-ilaç»…………. Enapril, bazı antikoagulanlar

(aspirin, klopidogrel)

• «ilk geçiş metabolizması»……. »Biyoyararlanım»

Ör: Gliseril trinitrat

28.10.2015

9

Presistemik Eliminasyon

Presistemik Eliminasyon

28.10.2015

10

Presistemik Eliminasyona Uğrayan

İlaçlar

• Seks hormonu ilaçlar

• Narkotik analjezikler ve antagonistleri

• -blokörler

• Trisiklik Antidepresanlar

• Nitrogliserin ve diğer nitritler

• Lidokain

• Verapamil / Diltiazem

3. Eliminasyon (Atılım)

• K.C. .>>>>>>>>> metabolit (suda erir)>>>>>böbrek

• K.C. >>>>>>>>>Safra>>>>>>>>>>>>>>Duodenum

Böbrek Hastl. … ?

Yaşlılık….. ? İlk geçiş metab.?... Biyoyararl.

Gebelik… ?

Yenidoğan…?

Hastalık (siroz)..?

28.10.2015

11

İlaç metabolizması (özet)

10 Dak. ARA

28.10.2015

12

İlaç Yan etkileri

• Herhangi bir nedenle ilaç farmakokinetiğini

(emilim- metabolizma- dağılım-atılım)

etkileyen bir neden ile değişmesi sonucu

kanda dolaşan ilaç miktarının

(biyoyararlanım) değişmesi ile ortaya çıkan

istenmeyen ilaç etkisidir.

Özellikle… yaşlılar, çocuklar ve özel hasta

grupları

Yan etki mekanizmaları

1. Dengeyi çok fazla sarsma (yaş, hastalık,

bireysel genetik farklılıklar)

Ör: antihipertansifler, antikoagülanlar

(verapamil, heparin), laksatif (senna),

Etki/yanetkiler doz ile çok ilişkilidir. !!!!!!

28.10.2015

13

Yan etki mekanizmaları (2)

2. Yanlış hedefe bağlanma

• İlaçların bağlanma yerleri…..?

• Reseptör alt grupları …. (α, β)

Adrenalinin reseptör tiplerine bağlı

farklı etkileri

28.10.2015

14

Sempatik uyarı sırasında farklı

damar cevapları ortaya çıkar

Salbutamol (Ventolin) yan etkisinin

mekanizması

28.10.2015

15

Enzimlere bağlanan ilaçlarda yan

etki örneği: ACE inhibitörleri

• ACE; Anjiotensin Converting Enzim

Anjiyotensin I >>>>>>>> Anjiyotensin II

• En çok kullanılan Antipitertansifler

Kaptopril, Enolapril, Ramipril ( Kaptoril, Enapril, Delix )

Bradikinin birikimi, AC zarında irritan etki ile kuru öksürüğe neden olur.

İyon Kanallarına bağlanan ilaçlarda yan

etki örneği: Verapamil

• Lokal anestezikler

• Anksiyolitikler, antidepresanlar

• Bazı antihipertansifler

• Anti-aritmikler

Ör: Verapamil (İsoptin) …………….Antihipertansif+ Anti aritmik

28.10.2015

16

Yan etki mekanizmaları (3)

3. Yapı olarak tehlikeli ilaçlar

Kanser ilaçları ; DNA hasarına yol açar.

Epitel hücreleri, Kan hücreleri (hızlı bölünme !!! )

>>>> Ağız kuruluğu, aftlar

>>>> saç dökülmesi

>>>> uzun süreli ishal

>>>> mide bulantısı, kusmalar

>>>> Nötropeni… enfeksiyon riski

Ör: Cisplatin ve Siklofosfamid

İlaç Etkileşimleri

• Polifarmasi; birden çok ilacı aynı reçeteye

yazma= aynı anda bir hastanın birden çok

ilacı kullanması

İlaçların birbirlerinin biyoyararlanımlarını

(kan düzeylerini) değiştirmesi sonucu ortaya

çıkabilir.

Ör: Antikoagülanlar, Anti-aritmikler

28.10.2015

17

Sitokrom p450 enzimleri düzeyinde

etkileşmeler

• Enzim aktivitesini değiştirebilen ilaçlar, diğer ilaçların

metabolizma hızını etkiler.

• İlaç Biyoyararlanımı değişir.

• İlaç metabolizmasının hızlanıp yavaşlaması yan etki riski

yaratır.

P450 Enzimini inhibe eden ilaçlar

• diğer ilaçların kan düzeylerinin

biyoyararlanımı artar

28.10.2015

18

P450 Enzim aktivitesini artıran

ilaçlar

• Diğer ilaçların kan düzeylerinde azalmaya neden olur

İlaç etkisini değiştiren gıdalar?

• Sarı kantaron………… P450 aktivasyonu

• Greyfurt Suyu………. P450 inhibisyonu

(Kollesterol düşürücü ilaçlar vb. kan düzeyleri artar)

Sarı Kantaron Çayının FaydalarıAna vatanı Avrupa, Kuzey Afrika ve Batı Asya olan sarı kantaron günümüzde Kuzey Amerika’da dahil olmak üzere dünyanın pek

çok bölgesinde yetiştirilmektedir. Uzun ömürlü bir bitki olan sarı kantaronun parlak, yıldız şeklinde sarı çiçekleri vardır.

Büyümesi için özel bir bakım gerekmez ve yabani ot gibi yol kenarlarında büyüyebilir. Modern zamanlarda besin takviyesi

olarak kullanılan bitki, bu özelliği ile Amerika’da en çok satılan bitkiler arasında yer almaktadır. Ancak bitkinin en popüler

özelliği orta dereceli depresyon tedavisinde etkili olmasıdır.

28.10.2015

19

Reseptör düzeyinde etkileşmeler

• Atenolol (tensinor), bisoprolol (concor, soprano), propranolol(dideral)………. β Blokerler

• Astım- KOAH hastalarında kullanılan salbutamol etkisi tamamen engellenmiş olur.

• β Blokerler…………. Astım ve KOAH hastalarında KONTRAENDİKE

Etki yeri üzerinde etkileşimler

• K vitamini, kalın bağırsaklarda yerleşik bakteriler tarafından sentezlenir.

• Varfarin (Coumadin), Vit. K redüktaz enzimine bağlanmak için Vit. K ile yarışır.

• Vit. K kaynağı olan sebzeler…….. >Pıhtılaşma proteinleri artışı……..> Trombotik olaylara yatkınlık

• Çeşitli antibiyotikler (rifampisin)>>>>Vit K sentezini azalır>>> varfarin etkisi baskın hale gelir >>>> kanama yatkınlığı (diş eti, morartılar, GİS, SSS)

28.10.2015

20

Aditif İlaç Etkileşimleri;

• Benzer etkileri olan 2 ilacın birlikte

kullanılması ile ortaya çıkabilir.

• Ör: Varfarin- aspirin…………. Sumasyon

etkisi

• Böbrekler özellikle değişmeden atılan ilaç fraksiyonunun ve ayrıca

metabolitlerin itrahında rol oynayan en önemli organlar olduğu için önemli

oranda değişmeden böbreklerden atılan bir ilacın itrahını değiştiren

olaylar o ilacın kinetiğini yani etkisini önemli derecede değiştirebilir.

• Böbreklerden ilaç itrahında rol alan mekanizmalar:

Glomerüler filtrasyon

Tübüler sekresyon

Tübüler reabsorpsiyon

İlacın plazma proteinlerine bağlanma oranı

Böbrek kan akım hızı (dopamin, dobutamin, furosemid akım hızını artırır)

İdrar pH’ı

Böbrek proksimal tübül epitelindeki P-glikoproteinler

40

Atılım (İtrah) Düzeyindeki Etkileşmeler

28.10.2015

21

Doğru İlaç Dozunu Belirleyen Faktörler

• MEK: Minimum Etkili Konsantrasyon( istenilen tedavi etkisini gösterebildiği en az ilaç miktarı)

• MTK: Toksik etkiye ulaşmadan önceki Maksimum Konsantrasyon

• f(uygulanan miktar X Atılan miktar)>>>>Kan Düzeyi

• Terapötik İndex (Tİ)= MTK/ MEK

tek doz

tekrarlanan doz

plazm

a ilaç

kon

sant

rasy

onu

MEK

MTK

zaman

Terapötik İndeks

(TI)

tek fiks doz

zaman

plazm

a ilaç

kon

sant

rasy

onu

MEK

MTK

• Dar Terapötik indeksli ilaçlarda kan düzeylerinin sıkı takip edilmesi gerekir.

• Digoksin, teofilin, varfarin

28.10.2015

22

İlaç yarı ömrü

• İlacın kandaki miktarının yarıya düşmesi için geçmesi gereken süredir. (T ½)

• T1/2 uzadıkça doz aralığı artar, T1/2 kısaldıkça doz aralığı sıklaşır.

SONUÇ OLARAK;

Hasta aynı zamanda birden fazla ilaç kullanıyorsa

bu ilaçlar arasında farmakodinamik, ve farmakokinetik

olasılığı bulunabileceği ve bu durumun tedavinin yetersiz

kalmasına ya da istenmeyen yan tesirlerin ortaya

çıkmasına yol açabileceği unutulmamalıdır.

44

28.10.2015

23

Tekrar Soruları;

1. Dengeyi çok fazla sarsarak yan etkilere yol

açabilen bir ilaç grubunu örnekleyiniz.

2. Kalpte adrenalin etkisinin mekanizmasını

anlatınız.

3. Salbutamol nasıl taşikardiye neden olur?

4. ACE inhibitörü grubu tansiyon ilaçları neden

kuru öksürük yan etkisine sahip olabilir?

5. Verapamil neden kabızlığa yol açar?

6. Kanser ilaçları neden lökosit sayısını azaltır?

7. İlaç uygulamasının 3 ana yolu nelerdir?

Tekrar Soruları-2

8. İlaçların sindirim sisteminden emilimini anlatınız.

9. İnsulin neden ağızdan uygulanmaz?

10. Gliseril trinitrat niçin ağızdan uygulanmaz?

11. İlk geçiş metabolizması nedir?

12. P450 enzimleri aktivite değişimi ilaç etkisini

nasıl değiştirir?

13. Terapötik indeks (pencere) nedir?

14. İlaç yarı ömrü nedir?