Modul Farmacoterapie IModul Farmacoterapie ISpecialitate Farmacie ClinicaSpecialitate Farmacie ClinicaCoordonator curs SL dr Veronica BildCoordonator curs SL dr Veronica Bild

FARMACOLOGIA SNC, SNVFARMACOLOGIA SNC, SNV

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ÎM FUNCŢIE DE SENS, SPECIFICITATE ŞI ACŢIUNEA FARMACOTERAPEUTICĂ

• NESPECIFICE– în sens inhibitor: anestezice generale, hipnotice şi sedative;– în sens stimulator: excitante SNC (corticale, bulbare,

medulare)• SPECIFICE

– asupra proceselor psihice (tonusului neuro-psihic şi stării timice): tranchilizante, neuroleptice, antidepresive

– asupra funcţiilor motorii: anticonvulsivante, antiparkinsoniene, miorelaxante centrale

– asupra proceselor durerii: analgezice opioide şi analgezice antipiretice

– asupra metabolismului neuronal: neurotonice

ANESTEZICE GENERALEANESTEZICE GENERALE

• Anestezia generală = stare indusă de medicamente, caracterizată prin absenţa perceperii oricărei senzaţii– Lb greaca

• an = fără

• aisthesis = senzaţie

• Anestezicele generale (narcotice) – substanţe care provoacă o deprimare

atipică descendentă şi reversibilă, la doze terapeutice, a diferitelor segmente ale SNC: • scoarţa emisferelor cerebrale,

• centrii subcorticali,

• măduva spinării şi apoi bulbul. .

• Se obţine o suprimare temporară a celor mai multe funcţii ale SNC, manifestată prin: – somn– pierderea stării de conştienţă, – pierderea sensibilităţii cu analgezie– suprimarea motilităţii voluntare, a reflexelor

viscerale– relaxarea musculaturii striate

• Desfăşurarea anesteziei presupune:– Preanestezia– Inducerea anesteziei– Relaxarea musculara si intubatia– Analgezia– Menţinerea anesteziei– Trezirea din anestezie

• Scopurile medicaţiei preanestezice• Reducerea anxietăţii, calmarea bolnavului prin

scăderea excitabilităţii SNC şi SNV.– sedative, hipnotice, tranchilizante, neuroleptice;

• Favorizarea unei inducţii mai rapide cu fenomene de excitaţie minimă

• Micşorarea necesarului de anestezic• completarea efectului analgezic al anestezicelor

generale şi limitarea durerilor postoperatorii;• Împiedicarea stimulării vagale:

– atropina, scopolamina (împiedică stimularea vagală, hipersalivaţia, secreţia traheobronşică, voma, bradicardia vagală cauzată de unele anestezice);

• Evitarea aritmiilor ectopice;– Med cu acţiune asupra aparatului c-v

• Inducţia anesteziei – Barbiturice (i.v): tiopental– Benzodiazepine: diazepam– ketamină

• Relaxarea musculară– Curarizant cu efect rapid (suxametoniu)

• Menţinerea anesteziei– Se efectuează cu anestezice inhalatorii– Analgezia intraoperatorie se completează cu analgezice

opioide cu efect relativ scurt: fentanil, petidină

• Inlaturarea simptomelor anesteziei– Doxapram (deprimare respiratorie)– Neostigmină + atropina (bloc neuromuscular produs de

curarizante antidepolarizante)– Flumazenil (antagonist al benzodiazepinelor)– Naloxona (antagonist al opioidelor)

Metode/tipuri de anestezie Metode/tipuri de anestezie generalăgenerală

• Anestezia echilibrată (balanced anaesthesia)– Asociază AG cu alte medicamente în

scopul minimizării riscului de RA.– Ex

• opioid in preanestezie,• inducţie cu protoxid de azot sau tiopental• Menţinerea anesteziei cu doze de opioid

(morfnă, fentanil, alfentanil)

• Anestezia intravenoasă totală– Utilizează numai anestezice introduse iv– Propofol sau midazolam cu alfentanil

• Neuroleptanalgezia– Asociere dintre un neuroleptic

(droperidol) şi un opioid (morfină, petidină, fentanil)

• Neuroleptanestezia– Adaugă protoxid de azot (cu oxigen

eventual un curarizant)

• Anestezia disociativă– Se realizează prin ketamină care

provoacă somn superficial cu analgezie intensă şi amnezie

• CLASIFICARE

• In funcţie de calea de administrare, proprietaţi fizico-chimice şi structură chimică:

– anestezice generale administrate prin inhalaţie• gazoase: protoxid de azot, ciclopropan• lichide volatile: eter dietilic, halotan, enfluran, isofluran,

desfluran, metoxifluran, sevofluran

– anestezice generale administrate intravenos• barbiturice: tiopental, tiobutabarbital, tiamital,

hexobarbital, metohexital• benzodiazepine: midazolam;• alte structuri: ketamina, propamidid, propofol, etomidat

• FARMACODINAMIE• Mecanism de acţiune:

– Acţionează la nivelul membranei celulare a neuronilor interacţionân cu lipidele şi proteinele membranare

– Teoria lipidică • evidenţiază corelaţia directă între potenţa anesteziei şi

solubilitatea în lipide a compuşilor organici anestezici. • Solubilitatea în lipide este măsurată de coeficientul de

partiţie lipide-apă sau lipide-gaz

– Teoria proteică: • anestezicele generale pot interacţiona nu numai cu lipidele

membranare ci şi cu domeniile hidrofobe ale proteinelor membranare funcţionale de la nivelul canalelor ionice membranare modulate de receptori:

– inhibiţia receptorilor excitatori (pentru glutamat, Ach, 5-HT)– stimularea receptorilor inhibitori (GABA şi glicina)

A. ANESTEZICE GENERALE INHALATORII

• Utilizate în prezent sunt: protoxid de azot, halotan, isofluran, enfluran, desfluran, sevofluran.

• Nu se mai utilizează: – eterul (exploziv, foarte iritant, complicaţii respiratorii şi

greaţă postoperatorie), – ciclopropanul (explozibil, potenţial mare aritmogen)– metoxifluranul (toxicitate renală crescută).

• De elecţie:– în pediatrie: halotanul (nu prezintă hepatotoxicitate la copil

şi are miros plăcut);– la astmatici: halotanul (relaxează muşchii netezi bronşici).

B. ANESTEZICE GENERALE INTRAVENOASE (i.v.)

A.BARBITURICE: TIOPENTALA. Mecanism de acţiune: agonist GABA-A cu creşterea

conductanţei pentru ionul Cl- şi hiperpolarizare neuronală. Inducţie şi durată ultrascurte

– Indicaţii:

• Inducţia anesteziei generale; intervenţii de scurtă durată.

• Dozele sunt variabile în funcţie de: indicaţie, sex şi vârstă. Bărbaţii şi tinerii necesită doze mai mari.

ANESTEZICE GENERALE INTRAVENOASE (i.v.)

B. BENZODIAZEPINE: MIDAZOLAM

• Mecanism de acţiune: agonist GABA-A.

• Indicaţii: – inducţia anesteziei generale; preanestezie,

procedee endoscopice;– hipnotic.

ANESTEZICE GENERALE INTRAVENOASE (i.v.)

C. ALTE STRUCTURI: KETAMINA

• Mecanism de acţiune: antagonistul receptorilor NMDA (N-metil-D-aspartat), cu antagonizarea efectului acidului glutamic (neuromediator aminoacid-excitator cerebral care stimulează receptorii NMDA (situsul glutamic));

• Induce anestezie disociativă (pacient conştient dar amnezic, imobil şi insensibil la durere). Stimulează descărcările simpatice centrale cu stimulare cardiacă, creşterea debitului cardiac şi HTA.

• Inducţie scurtă şi durată scurtă

Hipnotice si sedative

HipnoticeHipnotice• Somnul fiziologicSomnul fiziologic

– stare de repaus a organismului, care alterneaza cu starea de veghe, constituind constituind bioritmul veghe somn, bioritm nictemeral (circadian)

– Se manifesta prin unele modificari de ordin cantitativ ale functiilor psihice, motorii si vegetative (comparativ cu starea de veghe)

– Nivelele starii de vigilitate (de veghe) si de somn sunt in corelatie cu activitatea sistemului reticulat ascendent activator (SRAA) in special portiunea rostrala

– Somnul este necesar la toate varstele, pentru contributia sa in:• Mentinerea echilibrului psihofiziologic si al

sanatatii• Procesul de crestere la copii• Activitatea normala din starea de veghe

•Revenirea la starea de vigilitate (starea de veghe) se poate face:– spontan, la comanda fiziologica– fortat la interventia unor stimuli de

intensitate mare:•interni (cosmaruri, dureri interne)

•externi (zgomote, ceas desteptator)

Tipuri de somnTipuri de somn

•Somnul este constituit din doua tipuri de somn (care in mod normal se succed periodic), avand caracter ciclic– Somnul lent (NREM; non rapid eye

movements)– Somnul rapid (paradoxal) REM

HiposomniileHiposomniile

• Tulburarile somnului pot fi in doua sensuri:– Hipersomnie (narcolepsie)– Hiposomnie

• Insomnia adevarata este foarte rara• Hiposomnia poate antrena: tulburari de

insuficienta recuperatorie, indispozitie, oboseala, ineficacitate in activitate

• Hiposomnia poate sa apara:– Rar si de scurta durata la oameni sanatosi

datorita unor factori externi, temporari– Frecvent in boli psihice (stari depresive,

schizofrenie) sau medicale (insotite de durere)

Clasificarea hiposomniilorClasificarea hiposomniilorA. In functie de momentul

manifestarii:– Hiposomnie initiala cu dificultate de

adormire (anxietate)– Hiposomnie intermitenta cu somn

discontinuu (stari depresive)– Hiposomnie terminala, cu trezire

precoce (varstnic)– Hiposomnii de noapte cu inversarea

ritmului normal (veghe-somn, zi-noapte)

B. In functie de etiologie:– Psihogena (emotii mari prelungite sau

anxietate nevrotica)– Psihotica (psihoze)– Neurologica (traumatisme sau tumori

cerebrale)– Simptomatica (boli insotite de simptome ca

durere, tuse, diaree, poliurie)– Toxica (exces de excitante SNC: cafeina,

amfetamina)C. In functie de durata

– Pasagera, ocazionala la oameni normali (cauze externe: zgomot, serviciu in schimburi)

– De durata scurta de cateva saptamani (suferinte diverse, tensiune psihica temporara)

– Cronica, extinsa pe luni sau ani (durere cronica, nevroza cronica, stari depresive, toleranta si dependenta de hipnotice

• Hipnoticele (somniferele)– Deprimante neselective ale SNC, care la doze

terapeutice hipnotice, forteaza sau favorizeaza instalarea unui somn asemanator celui fiziologic

• Sedativele – Deprimante neselective ale SNC, care la doze

terapeutice sedative, produc o stare de liniste, prin diminuarea hiperexcitabilitatii senzitive si psihomotorii

Efectele sedativ, hipnotic si tranchilizant nu se manifesta transantci se intrica, la diferite medicamente, in functie de doza

Fiecare medicament are unul dintre aceste efecte predominant:-Hipnoticele in doze mici au efect sedativ-Sedativele au si efect anxiolitic-Tranchilizantele au efect hipnoinductor, in nevroze

ClasificareClasificare

A. In functie de criteriile farmacodinamic si farmacoterapeutic, hipnoticele se impart in doua mari grupe– Hipnocoercitive (forteaza somnul)– Hipnoinductoare sau hipnogene

(favorizeaza somnul)

• Hipnocoercitivele:– inhiba difuz diferitele segmente ale SNC (scoarta

cerebrala, formatia reticulata, talamus, hipotalamus)– Efectele deprimante sunt de intensitate gradata,

dependent de doza: sedare - somn hipnotic -somn narcotic – coma -exitus

– efecte deprimante asupra respiratiei, aparatului cardiovascular si temperaturii

– Forteaza somnul si la indivizii normali– Intrarea in somnul hipnotic fortat de hipnocoercitive,

este precedata de somnolenta, trezirea se face cu dificultate si este urmata de somnolenta reziduala

– Reduc durata somnului rapid si o cresc pe cea a somnului lent

– Produc o datorie de somn paradoxal la administrare repetata cu consecinte negative asupra echilibrului psihic

– Produc obisnuinta cu tendinta la marirea dozelor manifestata prin simptome de excitatie SNC (convulsii)

– Provoaca inductie enzimatica incrucisata (consecinte: toleranta)

– Supradozarea poate fi utilizata in scop suicid

• Hipnoinductoarele:– Deprimarea SNC nu este gradata; nu produc somn

narcotic nici la doze mari– Actioneaza selectiv asupra unor receptori

specifici/situsuri specifice din complexul receptor GABA-ergic

– Efectul hipnogen este mai evident in hiposomnii– Intrarea si iesirea din somn sunt insotite de

somnolenta incipienta si respectiv reziduala de intensitate redusa

– Trezirea din somn este usoara– Nu reduc durata de somn REM, cu vise si nu

produc rebound cu vise neplacute– Efectele asupra SNV, circulatiei si respiratiei sunt

reduse sau absente– Inductia enzimatica este redusa sau absenta– Dezvolta slab, sau, nu dezvolta obisnuinta si

farmacodependenta– Supradozarea nu poate fi utilizata in scop suicid

• B. In functie de mecanismul de actiune– Nespecifice, cu actiune pe intreaga

membrana neuronala, producand hiperpolarizare (probabil prin influentarea unor canale ionice membranare) hipnocoercitivele)

– Specifice, agonisti ai unor structuri de pe complexul receptor GABA A postsinaptic, crescand frecventa sau durata deschiderii canalelor de clor (hipnoinductoarele)

• C. Sedativele sunt– Barbiturice, hipnotice la doze mici,

sedative– Bromuri (bromura de calciu i.v.)– Sedative vegetale (Valeriana, Passiflora,

Crataegus)

TRANCHILIZANTE TRANCHILIZANTE NEUROLEPTICENEUROLEPTICE

BAZE FIZIOPATOLOGICEBAZE FIZIOPATOLOGICE

• DEFINIŢIA ANXIETĂŢII

• Anxietatea: mai uşor de descris decât de definit formal.

• Se poate descrie: senzaţie de frică sau spaimă sentiment de ameninţare sentiment de disconfort nervozitate, agitaţie, iritabilitate

• Anxietatea: – similară, dar nu identică, cu frica.– răspuns la un eveniment stresant sau înfricoşător. – stimulul nu este bine definit.– poate apărea chiar şi în cazul în care circumstanţele nu sunt ameninţătoare. – nu este în mod necesar un răspuns negativ

• Frica: – răspuns la un stimul identificabil, – răspunsul este rapid şi adecvat circumstanţelor.

• Tulburările anxioase apar la 30-40% din populaţie. • Anxietatea generalizată apare la 5% din populaţie, şi afectează femeile cu frecvenţă

dublă faţă de bărbaţi.

Stare anxioasăStare anxioasă• ““Sunt îngrijorată, dar nu Sunt îngrijorată, dar nu

ştiu de ce. N-am nici un ştiu de ce. N-am nici un motiv, dar totuşi sunt.”motiv, dar totuşi sunt.”

Atac de panicăAtac de panică Simptomatologie somatică, de tip dureri Simptomatologie somatică, de tip dureri

toracice sau dispnee.toracice sau dispnee. Pacienţii deseori nu recunosc starea, dar Pacienţii deseori nu recunosc starea, dar

au un sentiment clar de disconfort iminentau un sentiment clar de disconfort iminent..

Agitaţie Astenie Iritabilitate

Insomnie Deficit de atenţie Hipertonie musculară

Disforie Disconfort abdominal Palpitaţii

Greaţă Dureri toracice Senzaţie de cădere

Dureri de cap Senzaţii de urgenţe fecale sau digestive

Transpiraţii

Hipertensiune Ameţeală Leşin

Midriază Paloare cutanată

Simptomatologie

Pacienţii cu tulburări anxioase trebuie să prezinte cu intermitenţă trei sau mai multe simptome din cele marcate, de-a lungul unei perioade de cel puţin şase luni

Condiţii patologice sau circumstanţe de mediu pot produce simptome de anxietate

Condiţii patologice

Afecţiuni Cardiovasculare angine, aritmii, hipertensiune, IM, boli valvulare, şoc

Dietă cafeină, glutamat de Na, deficienţe vitaminice

Medicaţie Acatisie determinată de neuroleptice, stimulante (cocaină, amfetamine), sevraj pentru depresante ale SNC

Tulburări Metabolice Boala Cushing, hipertiroidism, hipoglicemie, menopauză

Tulburări Hematologice Porfirii, anemii

Probleme Neurologice Encefalopatii, tulburări convulsive,

Patologie Respiratorie BPOC, astm

Tumori insulinom, feocromocitom

CUM TRATĂM ANXIETATEA?CUM TRATĂM ANXIETATEA?

• Tulburările anxioase pot fi tratate pe mai multe căi. – Îndepărtarea cauzelor de bază.– Deoarece anxietatea poate însoţi tulburări de tip depresiv sau psihotic,

tratamentul trebuie să fie îndreptat iniţial către problema psihiatrică de bază.

• Anxietăţile situaţionale – nu necesită tratament.

• Tratamente non-medicamentoase: – psihoterapie, tehnici de relaxare, meditaţie, hipnoză sau rugaciune.

• Atacurile anxioase acute datorate stresului, bolilor sau altor situaţii pot fi tratate eficient cu anxiolitice.

• Anxietatea cronică (de tip maladaptativ) – efecte negative asupra performanţei şi a relaţiilor interpersonale. – Durata > 4 săptămâni se instituie tratamentul medicamentos.

TRANCHILIZANTETRANCHILIZANTE

• DEFINIDEFINIŢŢIEIE::

– ““Tranchilizantele influenţează predominant Tranchilizantele influenţează predominant unele procese psihice şi sunt capabile de a unele procese psihice şi sunt capabile de a calma şi de a îndepărta tensiunea şi calma şi de a îndepărta tensiunea şi anxietatea”anxietatea”

TRANCHTRANCHIILIZANTE LIZANTE BENZODIAZEPINE- BENZODIAZEPINE- CLASIFICARECLASIFICARE

CRITERIUL CHIMIC CRITERIUL FARMACOCINETIC

TIP DIAZEPAM DIAZEPAM

MEDAZEPAM

CLORDIAZEPOXID

CLORAZEPAT

BROMAZEPAM

FLURAZEPAM

T1/2 lung (30-90 ore)

TIP OXAZEPAM OXAZEPAM T1/2 scurt

LORAZEPAM T1/2 mediu

TIP ALPRAZOLAM ALPRAZOLAM

ESTAZOLAM

T1/2 mediu

TRIAZOLAM T1/2 scurt

TIP CLOBAZAM CLOBAZAM

TRIFLUBAZAM

T1/2 lung

TIP TOFISOPAM TOFISOPAM T1/2 scurt

TIP MIDAZOLAM MIDAZOLAM T1/2 ultrascurt

ELEMENTE DE FARMACOCINETICELEMENTE DE FARMACOCINETICĂĂ

• Biotransformarea:

• Se realizează la nivelul ficatului sub influenţa enzimelor care aparţin familiei citocrom P450 (CYP3A4 şi CYP2C19).

• Acest proces poate parcurge următoarele etape:

A.– Reacţii caracteristice stadiului I (hidroxilare)– Reacţii caracteristice stadiului II

(glucuronoconjugăre)

B.

Numai reacţii caracteristice stadiului II

ELEMENTE DE FARMACOCINETICELEMENTE DE FARMACOCINETICĂĂReactii de hidroxilare

Hidroxilare in pozitia 3 a nucleului benzodiazepinic

Diazepam,Clobazam

Metaboliti activi 3-hidroxiderivati

Hidroxilare la nivelul grupării metil de pe ciclul fuzionat cu nucleul diazepinic

Alprazolam, Midazolam

Metaboliţi activi alfa-hidroxilaţi

Reacţii de N-dezalkilare urmată de 3 hidroxilare lentă a metabolitului N-dezalkilat

Nordazepam

Metaboliţi activi

3-hidroxiderivaţi

- - Reacţiile stadiului II sunt reacţii de glucuronoconjugare a derivaţilor hidroxilaţi ducând la glucuronoconjugaţi inactivi

- Unele benzodiazepine (tip oxazepam) pot fi metabolizate într-o singură fază prin glucuronoconjugare la glucuronoconjugaţi inactivi

ELEMENTE DE FARMACOCINETICĂ

• Eliminarea:– Calea biliară

• Metaboliţii activi rezultaţi se reabsorb din intestin urmând circuitul enterohepatic – aceasta explică apariţia celui de al doilea peak plasmatic la câteva ore de la administrare

– Calea renală

ELEMENTE DE FARMACODINAMIEELEMENTE DE FARMACODINAMIE

MECANISM DE ACŢIUNE:• Benzodiazepinele se fixează la

subunitatea alfa a receptorului GABAA.

• Are loc o creştere a influxului de ioni de Cl care se datorează creşterii frecvenţei de deschidere a canalelor de clor

• BDZ cresc eficienţa inhibiţiei sinaptice GABA-ergice prin hiperpolarizare, ceea ce reduce frecvenţa de descărcare a potenţialelor

ELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIEELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIE

• Utilizarea repetată, a BDZ poate dezvolta apariţia toleranţei şi a dependenţei care sunt încrucişate pentru toti compuşii acestei clase.

• Farmacodependenţa se dezvoltă la administrarea de doze mari timp îndelungat

• Întreruperea bruscă a tratamentului declanşează sindromul de abstinenţă: – Brusc şi sever pentru benzodiazepinele cu T1/2

scurt (triazolam, alprazolam, oxazepam, tofisopam)

– La câteva zile de la întreruperea administrării pentru benzodiazepinele cu T1/2 lung (diazepam, medazepam, clobazam)

ELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIEELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIE

• Sindromul de abstinenţă se caracterizează prin:

– Tulburări de somn– Anxietate– Agitaţie– Iritabilitate– Cefalee– Tremor– Mialgii– Sudoraţie– Diaree– Stare confuzională, alte

manifestări psihotice– Uneori convulsii

• Parte din simptomele prezentate implică dificultăţi de diagnostic deoarece caracterizează însăşi afecţiunea tratată

• Se recomandă: – durata tratamentului să nu

depăşească câteva săptămâni

– Administrarea să se fie efectuată intermitent, în doze mici

– La întreruperea tratamentului dozele trebuie reduse progresiv

ELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIEELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIE

• Antidotul: : – FLUMAZENIL

• Acţionează ca antagonist competitiv cu benzodiazepinele (pentru situsul benzodiazepinic)

• Se administrează pe cale intravenoasă, cu următoarele precautii:

– Poate declanşa sindromul de abstinenţă la dependenţi– Pot apărea convulsii în cazul unui tratament

anticonvulsivant preexistent

• Produs farmaceutic: ANEXATE sol. inj.

FARMACOTERAPIA TRANCHILIZANTELOR FARMACOTERAPIA TRANCHILIZANTELOR BENZODIAZEPINICEBENZODIAZEPINICE

• Alte acţiuni:– Acţiune hipnotică (au înlocuit barbituricele): pot să

inducă şi să asigure un somn asemănător celui fiziologic

• Utilizate în hiposomnii psihogene, nevrotice– Acţiune miorelaxantă prin inhibarea reflexelor

polisinaptice; la doze mari intervine şi o acţiune de deprimare a transmisiei neuromusculare

• Utilizate în stări spastice ale muşchlor striaţi– Acţiune anticonvulsivantă (împiedicarea apariţiei

convulsiilor prin deprimarea procesului de difuzare subcorticală a descărcărilor convulsivante)

• Utilizate în unele stări convulsive– Inducţia anesteziei generale şi preanestezie

NEUROLEPTICE (antipsihotice)NEUROLEPTICE (antipsihotice)• grupa psiholeptice alături de tranchilizante

• Psihozele (schizofrenia, paranoia, mania) – tulburări de ordin calitativ ale proceselor psihice. – Bolnavul nu este conştient de boala sa.

• Clasificarea psihozelor: – Schizofrenii (forme: dezorganizata, catatonica, paranoida)– Tulburari paranoide: iluzionate, simptomele predominante

sunt iluziile de persecutie – Tulburari schizofreniforme (similare simptomatologic cu

schizofrenia dar de durata mai scurta)– Tulburari schizoafective– Psihozele varstelor inaintate

• perturbarea asociaţiilor ideative care sunt completate de simptomele secundare: delir, halucinaţii, catatonie şi tulburări de comportament

• In patologia psihozelor sunt implicate:– Hiperactivitatea transmisiei dopaminergice

mediată de creşterea densităţii receptorilor D2 şi asociată cu simptomele pozitive ale schizofreniei (excitaţie psihomotorie, tulburări de gândire, halucinaţii delir)

– Hiperactivitatea transmisiei serotoninergice mediată de receptorii 5-HT2A şi asociată cu simptomele negative ale schizofreniei (apatie, izolare, lentoarea în vorbire)

• Neurolepticele sunt medicamente care prezintă activitate antipsihotică (fac parte din psiholeptice si mai sunt denumite: neurologice, neurolitice, tranchilizante majore, antipsihotice)

• Efectul neuroleptic se manifesta prin trei tipuri de acţiuni: – Acţiuni psihofiziologice– Acţiuni clinice: antipsihotice– Acţiuni neurologice

• In funcţie de structura chimica şi mecanismul de acţiune aceste tipuri de acţiuni diferă ca intensitate.

ELEMENTE DE FARMACODINAMIEELEMENTE DE FARMACODINAMIE

• MECANISM DE ACŢIUNE:

1. Anatgonism predominant dopaminergic, pe receptorii D2 si D1

• Medicamentele antipsihotice reduc activitatea sinaptică a dopaminei în creier

• Dopamina interacţionează cu receptorii postinaptici D1 şi D2 şi cu autoreceptorii presinaptici D2. O pare este racaptată şi metabolizată de monoaminooxidaza mitocondrială

• Receptorii postinaptici D1 activează aenilatciclaza (prin intremediul proteinelor Gs) şi transformă ATP-ul în AMPc. Receptorii D2 inhibă adenilat ciclaza (prin intermediul proteinelor Gi)

• Receptorii D2 stimulează fosfolipaza C care transformă fosfatidilinozitol difosfat în IP3 şi DAG

• Receptorii dopaminici:– 7 domenii transmembranare şi sunt cuplaţi cu proteina G

• Antipsihoticele blochează receptorii dopaminergici D2 în special în sistemul mesolimbic frontal. Dintre acestea tioxantenele, fenotiazinele şi clozapina blochează şi receptorii D1.

• Blocarea receptorilor D2 în corpul striat pare a fi responsabilă de majortatea efectelor secundare.

2. Antagonism predominant serotoninergic pe receptorii 5HT2

3. Depletia catecolaminelor (DA, NA, Adr)

1. Neurolepticele deprimă sistemul nervos vegetativ atât în componenta centrală cât şi cea periferică.

a. O mare parte au proprietăţi blocante alfa-adrenergice periferice şi simpatice centrale. Ex:

- Hipotensiunea ortostatică (mai relevantă pentru cele sedative) apare după primele zile de tratament

- Congestia nazală

b. Acţiuni anticolinergice periferice şi/sau centrale- Uscăciunea gurii- Tulburări de vedere- Constipaţie- Tahicardie- Micţiune dificilă- Tulburări ale funcţiilor sexuale- Creşterea presiunii intraoculare la pacienţii cu glaucom sau la

ochiul cu susceptibilitate anatomică pentru boala glaucomatoasă

2. Efect antivomitiv realizat prin deprimarea zonei chemoreceptoare declanşatoare

a vomei din bulb. Efectul se obţine la doze inferioare celor antipsihotice

3. Acţiune hipotermizantă realizată prin inhibarea centrului termoreglator. Reprezintă un avantaj pentru anumite intervenţii chirurgicale

care necesită scăderea metabolismului

4. Acţiuni la nivelul sistemului endocrin- La femei:

• se poate produce o creştere a secreţiei de prolactină având consecinţă amenoree, galactoree, teste de sarcină fals pozitive

- La bărbaţi: • ginecomastie, scăderea libidoului

5. Tulburări extrapiramidale (factori favorizanţi):

Persoanele în vârstă, consumul de băuturi alcoolice, hipocalcemia

a. Fenomenele parkinsoniene se pot dezvolta după o lună de tratament:

Rigiditate Tremor Facies imobilO tulburare motorie înrudită cu Parkinsonul este tremorul perioral (sindromul iepurelui) care poate apărea la mai multe luni de tratament.

b. Acatisia se caracterizează prin nelinişte, tendinţa de mişcare continuă. Apare în primele două luni de tratament.

c. Reacţii distonice acute: Sunt mai frecvente la copii şi adulţii tineri Apar în primele zile de tratament Se caracterizează prin spasme tonice, grimase faciale,

torticolis, scolioză, lordoză, opistotonus.

d. Diskinezia tardivă: Apare după administrarea îndelungată a neurolepticelor Reprezintă o complicaţie gravă Factori favorizanţi:

Vârsta tânărăSex femininSchizofrenie cu simptome predominant negative

6. “Sindromul malign” declanşat de tratamentul cu neuroleptice (mecanismul de apariţie este necunoscut) se caracterizează prin: Rigiditate musculară Hipertermie Sudoraţie profuză Deshidratare Instabilitate vegetativă

Neurolepticele sunt foarte active faţă de manifestările acute ale schizofreniei: halucinaţii, delir, agitaţie, comportament agresiv sau de izolare;

La bolnavii cu agitaţie intensă se preferă neuroleptice sedative: clorpromazină, levomepromazină;

• O altă indicaţie importantă a neurolepticelor o constituie faza acută a psihozei maniacale când se utilizează neuroleptice incisive p.o. sau injectabil

• Neurolepticele în doze mici sunt utile în diferite tulburări neurologice (Ex. Coreea Hungtinton), care sunt datorate predominanţelor dopaminergice la nivelul corpului striat.Tratamentul se începe de obicei pe cale orală cu doze relativ mari şi se creşte progresiv;

• Ca antivomitive în greţuri şi vome intense

• În anestezia generală (neuroleptanalgezie)

INTERACŢIUNI

- Anestezice generale, hipnotice, sedative, tranchilizante, opioide - Risc de deprimare centrală

- Antihipertensive- Accidente hipotensive

- Antidepresive triciclice- Stări confuzionale

- Anticolinergice şi anticolinergice utilizate în boala Parkinson- Efecte atropinice şi stări confuzive

CLASIFICARECLASIFICARE: : A. În funcţie de structura chA. În funcţie de structura chiimicămică

FENOTIAZINE CLORPROMAZINA

TRFLUOPERAZINA

LEVOMEPROMAZINA

TIORIDAZINA

PERICIAZINA

PROLORPERAZINA

FLUFENAZINA

TIOXANTENE CLORPROTIXEN

CLOPENTIXOL

FLUPENTIXOL

TIOTIXEN

BUTIROFENONE HALOPERIDOL

TRIFLUPERIDOL

DROPERIDOL

BENZPERIDOL

ALTE STRUCTURI PIMOZID

SULPIRID

CLOZAPINA

LOXAPINA

RISPERIDONA

MOLINDONA

CLASIFICARE: B. În funcţie de mecanismul de acţiune

• Antagonişti predominant dopaminergici• Antagonişti predominant serotoninergici

C. În funcţie de profilul farmacodinamic:• Neuroleptice sedative

- efect sedativ şi anxiolitic intens - acţiune antipsihotică mai slabă - indicate în stări de agitaţie psihomotorie acută• Neuroleptice “incisive” dezinhibitorii - Efect sedativ slab - Efect antipsihotic intens (asupra simptomelor pozitive

şi negative ale schizofreniei)

AnticonvulsivanteAnticonvulsivante

Baze fiziopatologiceBaze fiziopatologice

• ConvulsiileConvulsiile- - contractii violente si repetate ale muschcontractii violente si repetate ale muschiilor striati, localizate sau lor striati, localizate sau generalizate, provocate de descarcari anormale si necontrolate ale generalizate, provocate de descarcari anormale si necontrolate ale unui numar mare de impulsuri din neuronii cerebraliunui numar mare de impulsuri din neuronii cerebrali

• Factori implicati:Factori implicati:– Factorul endogenFactorul endogen: rea: reacctivitate convulsivanta corelata cu pragul tivitate convulsivanta corelata cu pragul

convulsivantconvulsivant– Factorul exogenFactorul exogen: agenti excitanti externi (electrici, chimici, intoxicatii, : agenti excitanti externi (electrici, chimici, intoxicatii,

tumori)tumori)

• Tipuri de convulsiiTipuri de convulsii (in functie de coordonarea intre muschii (in functie de coordonarea intre muschii agonisti si antagonisti)agonisti si antagonisti)– Convulsii cloniceConvulsii clonice (contractii musculare bruste, scurte, ritmice cu (contractii musculare bruste, scurte, ritmice cu

pastrarea coordonarii intre contractia agonistilor si relaxarea pastrarea coordonarii intre contractia agonistilor si relaxarea antagonistilorantagonistilor

– Convulsii tonice sau tetaniceConvulsii tonice sau tetanice (contractii generalizate violente atat a (contractii generalizate violente atat a agonistilor cat si antagonistilor, lipsind coordonarea intre agonisti si agonistilor cat si antagonistilor, lipsind coordonarea intre agonisti si antagonistiantagonisti))..

EpilepsiaEpilepsia

• Sindrom caractreizat prin episoade repetate de:Sindrom caractreizat prin episoade repetate de:– Descarcari de impulsuri anormale, bruste, Descarcari de impulsuri anormale, bruste,

hiperfrecvente, sincrone ale unor grupuri de hiperfrecvente, sincrone ale unor grupuri de neuroni corticali sau subcorticali cu modificarea neuroni corticali sau subcorticali cu modificarea EEGEEG

– Tulburarea starii de cunostinta in majoritatea Tulburarea starii de cunostinta in majoritatea formelorformelor

– Insotite sau nu de accese (atacuri) convulsiveInsotite sau nu de accese (atacuri) convulsive– Uneori cu hiperactivitate vegetativaUneori cu hiperactivitate vegetativa– Ce apar si dispar brusc si sunt de durata variabilaCe apar si dispar brusc si sunt de durata variabila

Forme de epilepsieForme de epilepsie

• In functie de etiologieIn functie de etiologie::– Epilepsie primara idiopatica (boala epileptica)Epilepsie primara idiopatica (boala epileptica)– Epilepsie secundara, simptomatica (factori Epilepsie secundara, simptomatica (factori

exogeni)exogeni)

• In functie de extinderea descarcarilor neuronale, EEG In functie de extinderea descarcarilor neuronale, EEG si manifestare clinicasi manifestare clinica

• PartialePartiale (locale sau focale) (locale sau focale)– Simple (fara pierderea cunostintei)Simple (fara pierderea cunostintei)– Complexe (accese de comportament confuzional)Complexe (accese de comportament confuzional)– Partial generalizatePartial generalizate

• GeneralizateGeneralizate– Tonico-clonice (crize majore, marele rau Tonico-clonice (crize majore, marele rau grand grand

mal)mal)– Absente (minore: micul rau epileptic, Absente (minore: micul rau epileptic, petit malpetit mal))– Tonice (opistotonus, pierderea cunostintei)Tonice (opistotonus, pierderea cunostintei)– Atonice (pierderea tonusului postural)Atonice (pierderea tonusului postural)– Clonice (contractii clonice ritmice, pierderea Clonice (contractii clonice ritmice, pierderea

cunostintei)cunostintei)– Mioclonice (contractii clonice izolate)Mioclonice (contractii clonice izolate)

• Starea de rau epilepticStarea de rau epileptic (status epilepticus), atacuri (status epilepticus), atacuri subintrante de mare rau (>30 minute); reprezinta o subintrante de mare rau (>30 minute); reprezinta o urgenta medicala, mortalitate pana la 15% din cazuriurgenta medicala, mortalitate pana la 15% din cazuri

• Anticonvulsivantele (antiepilepticele) -Anticonvulsivantele (antiepilepticele) -substante capabilesubstante capabile

• ClinicClinic sa suprime sau sa diminue convulsiile din sa suprime sau sa diminue convulsiile din diferite stari patologice si sa reduca numarul si diferite stari patologice si sa reduca numarul si intensitatea convulsiilor din boala epilepticaintensitatea convulsiilor din boala epileptica

• ExperimentalExperimental sa suprime sau sa diminue sa suprime sau sa diminue intensitatea convulsiilor produse stimul electric intensitatea convulsiilor produse stimul electric sau prin excitante ale SNCsau prin excitante ale SNC

• ClasificareClasificare::– In functie de structura chimicaIn functie de structura chimica: barbiturice, : barbiturice,

hidantoine, pirimidindione, oxazolidindione, hidantoine, pirimidindione, oxazolidindione, succinimide, aciluree, benzodizepinesuccinimide, aciluree, benzodizepine

– In functie de criteriile farmacodinamic si In functie de criteriile farmacodinamic si farmacoterapeuticfarmacoterapeutic - antiepileptice cu - antiepileptice cu eficacitate predominanta in:eficacitate predominanta in:• Marele rau epileptic si celelalte forme cu exceptia Marele rau epileptic si celelalte forme cu exceptia

micului raumicului rau (experimental in convulsii prin (experimental in convulsii prin electrosoc): fenobarbital, fenitoina, primidona, electrosoc): fenobarbital, fenitoina, primidona, carbamazepina, acid valproic, lamotrigin, topiramatcarbamazepina, acid valproic, lamotrigin, topiramat

• Micul rau epilepticMicul rau epileptic (experimental in convulsiile prin (experimental in convulsiile prin excitante SNC): oxazolidione (trimetadiona), excitante SNC): oxazolidione (trimetadiona), succinimide (etosuximida), acetazolamida, acidul succinimide (etosuximida), acetazolamida, acidul valproic, lamotriginvalproic, lamotrigin

• Starea de rau epilepticStarea de rau epileptic: fenitoina, fenobarbital (i.v), : fenitoina, fenobarbital (i.v), diazepam, clonazepam, fenitoina, fenobarbitaldiazepam, clonazepam, fenitoina, fenobarbital

• Crizele miocloniceCrizele mioclonice: acid valproic, clonazepam, : acid valproic, clonazepam, lamotrigin, topiramatlamotrigin, topiramat

• Spectru larg:Spectru larg: fenacemida fenacemida

• FarmacocineticaFarmacocinetica::

– Epurarea antiepileticelor are loc majoritar prin Epurarea antiepileticelor are loc majoritar prin eliminare renala (exceptie fenitoina: procentul de eliminare renala (exceptie fenitoina: procentul de epurare hepatica are o mare variabilitate)epurare hepatica are o mare variabilitate)

– Unele entiepileptice sunt eliminate pe cale renala, Unele entiepileptice sunt eliminate pe cale renala, netransformatenetransformate

– Biotransformarea are loc la nivelul enzimelor Biotransformarea are loc la nivelul enzimelor microzomiale hepaticemicrozomiale hepatice

– Se comporta ca Se comporta ca inductori sau inhibitori enzimaticiinductori sau inhibitori enzimatici (la asociere intre ele sau cu alte medicamente pot (la asociere intre ele sau cu alte medicamente pot induce interactiuni semnificative clinic prin induce interactiuni semnificative clinic prin inductie sau inhibitie incrucisata)inductie sau inhibitie incrucisata)

– IT este mic- IT este mic- se impune monitorizarea terapeutica se impune monitorizarea terapeutica pe criteriul farmacocineticpe criteriul farmacocinetic (pe baza (pe baza concentratiilor plasmatice)concentratiilor plasmatice)

• Mecanism de actiuneMecanism de actiune: : impiedicarea depolarizarii sau impiedicarea depolarizarii sau hiperpolarizarea membranei neuronalehiperpolarizarea membranei neuronale prin: prin:

– Blocarea canelor de sodiuBlocarea canelor de sodiu: fenitoina, carbamazepina, acid : fenitoina, carbamazepina, acid valproicvalproic

– Blocarea canalelor de calciu de tip TBlocarea canalelor de calciu de tip T: trimetadiona, : trimetadiona, etosuximidaetosuximida

– Deschiderea canalelor de clor, prin activarea complexului Deschiderea canalelor de clor, prin activarea complexului receptor postsinaptic (GABA-A):receptor postsinaptic (GABA-A): fenobarbital, clonazepam, fenobarbital, clonazepam, topiramattopiramat

– Cresterea nivelului GABA in creierCresterea nivelului GABA in creier prin inhibarea prin inhibarea ireversibila a enzimei GABA-t ce degradeaza GABA (acid ireversibila a enzimei GABA-t ce degradeaza GABA (acid valproic)valproic)

– Favorizarea eliberarii GABAFavorizarea eliberarii GABA (gabapentin) (gabapentin)– Inhibarea selectiva a recaptarii GABAInhibarea selectiva a recaptarii GABA (tiagabin) (tiagabin)– Impiedicarea eliberarii neuromediatorului excitator glutamatImpiedicarea eliberarii neuromediatorului excitator glutamat

(lamotrigin)(lamotrigin)– Inhibarea anhidrazei carbonice cerebraleInhibarea anhidrazei carbonice cerebrale (acetazolamida, (acetazolamida,

topiramat)topiramat)

Farmacoterapie-principii de tratamentFarmacoterapie-principii de tratament

• Individualizarea antiepilepticului si a Individualizarea antiepilepticului si a dozelordozelor

• La nevoie se asociaza 2-3 antiepilepticeLa nevoie se asociaza 2-3 antiepileptice• Dozele mici incipiente sunt crescute gradatDozele mici incipiente sunt crescute gradat• Intervalul intre doze este in functie de t1/2Intervalul intre doze este in functie de t1/2• Optimizarea posologiei, prin monitorizarea Optimizarea posologiei, prin monitorizarea

concentratiilor plasmaticeconcentratiilor plasmatice• Monitorizarea efectelor adverseMonitorizarea efectelor adverse• Intreruperea tratamentului se face prin Intreruperea tratamentului se face prin

reducerea treptata a dozelorreducerea treptata a dozelor• In status epilepticus calea de adm. este i.vIn status epilepticus calea de adm. este i.v..

AntiparkinsonieneAntiparkinsoniene

Baze anatomo-fiziologiceBaze anatomo-fiziologice

• FuncFuncţia motorie involuntara a musculaturii striate ţia motorie involuntara a musculaturii striate scheletice este controlată de subsistemul nervos scheletice este controlată de subsistemul nervos extrapiramidal din SNC cu cele trei nivele de integrare: extrapiramidal din SNC cu cele trei nivele de integrare: cortical, striat, mezencefaliccortical, striat, mezencefalic

• Mişcările involuntare normale sunt dependente de Mişcările involuntare normale sunt dependente de echilibrul fiziologic dintre grupurile de echilibrul fiziologic dintre grupurile de neuroni neuroni dopaminergici şi colinergici din dopaminergici şi colinergici din sisistemul nigrostriatstemul nigrostriat

• Dezechilibrul funcţional al celor două sisteme Dezechilibrul funcţional al celor două sisteme dopaminergic şi colinergic, provoacă tulburări motoriidopaminergic şi colinergic, provoacă tulburări motorii

• Tipuri de sindrom ParkinsonianTipuri de sindrom Parkinsonian– IdiopaticIdiopatic (Boala (Boala PPararkkinson sau paralizia agitantinson sau paralizia agitantă)ă)– SecundarSecundar (postencefalitic, aterosclerotic, toxic şi (postencefalitic, aterosclerotic, toxic şi

medicamentos prin neuroleptice anti D2)medicamentos prin neuroleptice anti D2)

• Patogenia bolii ParkinsonPatogenia bolii Parkinson– Distrugeri de neuroni dopaminergici în substanţa Distrugeri de neuroni dopaminergici în substanţa

neagră, cu degenerscenţa fasciculului nigrostriat neagră, cu degenerscenţa fasciculului nigrostriat şi şi reducerea nivelelor de dopamină însoţită de reducerea nivelelor de dopamină însoţită de hipoactivitate dopaminergică în corpul striat şi hipoactivitate dopaminergică în corpul striat şi alte zone din sistemul extrapiramidalalte zone din sistemul extrapiramidal ce ce controlează funcţia musculaturii striatecontrolează funcţia musculaturii striate (responsabila de hipokinezie)(responsabila de hipokinezie)..

– Hiperactivitatea colinergicăHiperactivitatea colinergică este responsabilă de: este responsabilă de: rgiditate şi tremorrgiditate şi tremor

• Medicamentele antiparkinsoniene ameliorează clinic Medicamentele antiparkinsoniene ameliorează clinic simptomele sindromului Parkinsonian (rigiditate, simptomele sindromului Parkinsonian (rigiditate, hipokinezie, tremor)hipokinezie, tremor)

• Sunt medicamente care acţionează patogenic în Sunt medicamente care acţionează patogenic în sensul ameliorării dezechilibrului dintre sistemele sensul ameliorării dezechilibrului dintre sistemele dopaminergic deficitar şi colinergic în excesdopaminergic deficitar şi colinergic în exces în în sistemul nigrostriat, ameliorand astefl sistemul nigrostriat, ameliorand astefl simptomatologia sindromului parkinsoniansimptomatologia sindromului parkinsonian

CLASIFICARECLASIFICARE

• Antiparkinsoniene dopaminergice:Antiparkinsoniene dopaminergice:– Antiparkinsoniene care influenţează pozitiv Antiparkinsoniene care influenţează pozitiv

metabolismul dopaminei:metabolismul dopaminei:– Antiparkinsoniene agonişti dopaminergici D2Antiparkinsoniene agonişti dopaminergici D2

• Antiparkinosniene anticolinergiceAntiparkinosniene anticolinergice (trihexifenidil, (trihexifenidil, benzatropina, prociclidina)benzatropina, prociclidina)

• Antiparkinsoniene antiglutamatergiceAntiparkinsoniene antiglutamatergice, antagonişti ai , antagonişti ai receptorilor NMDA (receptori pentru N-metl-d-receptorilor NMDA (receptori pentru N-metl-d-aspartic)aspartic)

– Antiparkinsoniene care influenţează pozitiv metabolismul Antiparkinsoniene care influenţează pozitiv metabolismul dopaminei:dopaminei:

• Cresc biosinteza (levodopa)Cresc biosinteza (levodopa)

• Stimulează eliberarea dopaminei (amantadina)Stimulează eliberarea dopaminei (amantadina)

• Inhibă enzima MAO-B (selegilina)Inhibă enzima MAO-B (selegilina)

• Inhibă selectiv şi ireversibil enzima COMT periferică ce Inhibă selectiv şi ireversibil enzima COMT periferică ce metabolizează levodopa şi dopamina (tolcapon)metabolizează levodopa şi dopamina (tolcapon)

– Antiparkinsoniene agonişti dopaminergici D2Antiparkinsoniene agonişti dopaminergici D2

• Derivaţi semisintetici şi sintetici ai alcaloizilor din ergot Derivaţi semisintetici şi sintetici ai alcaloizilor din ergot (dihidroergocriptina, bromocriptina, pergolid)(dihidroergocriptina, bromocriptina, pergolid)

• Derivaţi piperazinici (piribedil); derivaţi nonDerivaţi piperazinici (piribedil); derivaţi non--ergolinici ergolinici (pramipexol)(pramipexol)

• Principii de tratament:Principii de tratament:– In formele incipienteIn formele incipiente: anticolinergice, stimulatoare ale eliberării : anticolinergice, stimulatoare ale eliberării

dopaminei (amantadina)dopaminei (amantadina)– În formele avansateÎn formele avansate: levodopa: levodopa– În parkinsonismul medÎn parkinsonismul mediicamentoscamentos (sindromul neurologic (sindromul neurologic

extrapiramidal indus de neuroleptice): anticolinergice extrapiramidal indus de neuroleptice): anticolinergice (trihexifenidil)(trihexifenidil)

– Dozele se cresc treptatDozele se cresc treptat– Asocierille sunt indicate pentru creşterea eficacităţii cliniceAsocierille sunt indicate pentru creşterea eficacităţii clinice– Intreruperea administrării se face treptatIntreruperea administrării se face treptat– Intreruperea bruscă poate produce RA , în funcţie de mecanismul Intreruperea bruscă poate produce RA , în funcţie de mecanismul

de acţiunede acţiune::

• La La anticolinergiceanticolinergice, efect rebound colinergic cu hiperfuncţie , efect rebound colinergic cu hiperfuncţie colinergicăcolinergică

• La La levodopalevodopa, efect de obişnuinţă dopaminergică (efect de , efect de obişnuinţă dopaminergică (efect de reglare down) cu deficienţă dopaminergică majoră, manifestată reglare down) cu deficienţă dopaminergică majoră, manifestată prin akinezie majorăprin akinezie majoră

MIORELAXANTE CENTRALEMIORELAXANTE CENTRALE

BABAZE FIZIOPATOLOGICEZE FIZIOPATOLOGICE

• Contractura şi stările spastice ale musculaturii striate (scheletice) sunt însoţite de:– Durere;– Tulburări la nivelul articulaţiilor corespunzătoare

• Cauzele contracturilor muşchilor striaţi:– Traumatisme ale aparatului locomotor (fracturi,

luxaţii entorse, elongaţii)– Afecţiuni reumatismale (artrite, miozite, tensinovite)– Tulburări neurologice piramidale şi extrapiramidale;– Boli convulsivante infecţioase (tetanos) sau toxice

(stricnină)

•Mecansimele fiziopatologice implicate:– Reflexele spinale monosinaptice (de

întindere) şi polisinaptice (nociceptive)

– Hiperexcitabilitatea neuronilor motori spinali alfa, ai căror axoni inervează fibrele musculaturii straite;

– Hiperexcitabilitatea neuronilor intercalari;

– Deprimarea celulelor Renshaw ce inhibă neuronii alfa.

• Neurotransmiţătorii implicaţi:

– Aminoacizi excitatori (glutamat, aspartat) şi receptorii respectivi ce activează neuronii motori alfa;

– Substanţa P ce activează neuronii intercalari;

– Aminoacidul inhibitor (glicina) şi receptorii glicinergici din celulele Renshaw, care inhibă neuronii motori alfa;

– GABA, ce asigură inhibiţia presinaptică şi postsinaptică activând receptorii GABA-B2 din heterosinapsele inhibitoare presinaptice şi receptorii GABA-B1 din heterosinapsele inhibitoare postsinaptice.

BAZE FARMACOLOGICEBAZE FARMACOLOGICE

• DefiniţieDefiniţie:: Miorelaxantele centrale Miorelaxantele centrale sunt medicamente capabile să sunt medicamente capabile să relaxeze musculatura striată spastică relaxeze musculatura striată spastică (să diminue hipertonia, contractura, (să diminue hipertonia, contractura, spasmul) acţionând la nivelul SNCspasmul) acţionând la nivelul SNC..

MECANMECANIISMELE DE ACŢIUNESMELE DE ACŢIUNE

• Blocarea neuronilor de asociaţie din centrii Blocarea neuronilor de asociaţie din centrii subcorticali, trunchiul cerebral, măduva subcorticali, trunchiul cerebral, măduva spinării;spinării;

• Diminuarea sau abolirea reflexelor spinale Diminuarea sau abolirea reflexelor spinale mono şi polisinaptice (ex. baclofen, mono şi polisinaptice (ex. baclofen, clorzoxazona);clorzoxazona);

• Facilitarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice Facilitarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice (ex benzodiazepinele);(ex benzodiazepinele);

• De tip agonDe tip agoniist pe receptor GABA-B-st pe receptor GABA-B-glutamatergice (ex. baclofen);glutamatergice (ex. baclofen);

• Deprimarea neuro-receptorilor din fusul Deprimarea neuro-receptorilor din fusul muscular; mecanmuscular; mecaniism periferic de cuplare a sm periferic de cuplare a procesului excitaţie contracţie, prin favorizarea procesului excitaţie contracţie, prin favorizarea reţinerii calciului în reticulul endoplasmatic (ex. reţinerii calciului în reticulul endoplasmatic (ex. dandrolen)dandrolen)

• Farmacodinamie:– Acţiuni farmacodinamice:

• Acţiune miorelaxantă:

• Acţiune sedativă (slabă, egală sau mai mare decât cea miorelaxantă);

• Efect analgezic indirect, prin combaterea contracturii

• Clasificare– În funcţie de structura chimică:

• Benzodiazepine (diazepam, tertazepam, clordiazepoxid)

• Carbamaţi (meprobamat, fenprobamat, metcarbamol, carisoprodol)

• Eteri ai glicerolului (guaifenesina, mefenesina)

• Benzoxazoli (clorzoxazonă)

• Alte structuri (baclofen, dandrolen, tolperison, tizandin, clormenazona, idrociclamida)

• Farmacotoxicologie• Reacţii adverse:

– Comune– Proprii în funcţie de structura chimică

• RA – comune– Somnolenţa– Capacitatea funcţională motorie diminuată

consecinţă a miorelaxării (hipotonie, ataxie);

– La doze mari, paralizie flască, cu moarte prin paralizia muşchilor respiratori

CI.: – Şoferi, miastenie, hipotonie, miastenia

gravis

• Farmacoterapie:– Miorelaxantele reprezintă o medicaţie

simptomatică-patogenică, mai activă în formele acute spastice dureroase, decât în cele cronice.

– În inflamaţii însoţite de durere şi contractură, sunt indicate în asociere cu analgezice –antiinflamatoare (acid acetilsalicilic)

• Indicaţii– Stări spastice dureroase ale muşchilor

striaţi, indiferent de etiologie;– Ca miorelaxante în chirurgie, ortopedie

(reducerea fracturilor)

MEDICAMENTE CU ACTIUNE ASUPRA MEDICAMENTE CU ACTIUNE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV (SNV)SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV (SNV)

(SI A UNITATII NEUROMOTORII) (SI A UNITATII NEUROMOTORII)

• Clasificarea medicamentelor cu actiune la nivelul SNV:– In functie de sensul actiunii:

• Mimetic: sens pozitiv, efecte de activare• Litice sau plegice: sens negative, efecte de blocaj

1. PARASIMPATOMIMETICE (COLINERGICE, COLINOMIMETICE)

• Definitie Parasimpatomimeticele sunt compusi care produc efecte asemanatoare cu cele ale stimularii sistemului nervos vegetativ parasimpatic si activarii sinapselor neuroefectoare colinergice muscarinice.

• Clasificare – in functie de mecanismul de actiune:– Acetilcolinomimetice (cu mecanism

direct)– Anticolinesterazice (cu mecanism

indirect, blocant al acetilcolinesterazei)

• Acetilcolinomimetice, in functie de origine:– Naturale

•Acetilcolina (endogena), pilocarpina (Pylocarpus sp. )

•[TOXICE! – neutilizate ca medicamente – muscarina (Amanita muscaria), arecolina (Area catechu)

– Sintetice•Carbacol, betanecol, metacolina

• Acetilcolinesterazice, in functie de reversibilitatea actiunii– Usor reversibile: edrofoniu– Moderat reversibile: fizostigmina,

neostigmina, piridostigmina, distigmina, demecariul

– Ireversibile: derivatii organofosforici (ecotiofat, fluostigmina), cu utilizare farmacoterapeutica exclusiv topica antiglaucomatoasa, de rezerva

•Paraoxon: utilizare extinsa ca insecticide in agricultura, provocand intoxicatii accidentale sau voluntare (in scop suicid) si ca gaze de lupta neurotoxice (neuroparalitice)

Farmacodinamie – Mecanism de actiune– Acetilcolinomimeticele – sunt agonisti ai

receptorilor colinergici muscarinici, unele sunt agonisti si ai receptorilor colinergici nicotinici somatici si centrali

– Acetilcolinesterazicele: inhiba reversibil sau ireversibil acetilcolinesteraza (enzima ce hidrolizeaza neuromediatorul acetilcolina); astfel acetilcolina (Ach) acumulata isi manifesta efectele colinergice asupra receptorilor colinergici muscarinici si nicotinici

• Subtipurile de receptori colinergici:– Receptori muscarinici: M1 – M5

– Receptori nicotinici: • N1 – NSNC (neuronali centrali), si NN (neuronali

ganglionari + medulara suprarenala)• N2 (NM) – somatici musculari

• Receptorii colinergici sunt sisteme receptor-efector. Astfel, efectul poate fi format din:– Enzime membranare modulate prin proteinele

G in cazul receptorilor M– Canale membranare ionice de sodiu (Na+), in

cazul receptorilor N

•Efecte de tip colinergic– Sunt de doua tipuri: muscarinice si

nicotinice– Rezulta din activarea directa sau

indirecta a receptorilor colinergici muscarinici (M1 – M5) si respectiv nicotinici (N1-2)

A. Efecte muscarinice• Efectele muscarinice, la nivelul diferitelor tesuturi

sunt stimulante sau inhibitoare, in functie de tesut si subtipul de receptori:

• Muschi netezi (M3)– Stimulare (contractie): muschii netezi : tub

digestiv, bronhii, vezica urinara, muschiul circular al irisului (mioza), etc.

– Inhibitie (relaxare): sfinctere (sfincterele tubului digestiv, sfincterul vezicii urinare); arteriole (arteriolodilatatie, mai intensa in muschii scheletici)

• Glande exocrine (M3 ) – inclusiv glandele sudoripare – stimulare (hipersecretie)

• Miocard (M2) – deprimarea tuturor functiilor => bradicardie

• SNC (M1, M5) – stimulare• Ganglioni vegetativi parasimpatici (M1) – stimulare

B. Efecte nicotinice

• Efectele nicotinice sunt stimulatoare si se manifesta in sinapsele nicotinice de la nivel somatic si central:

• Ganglionare (N1): stimulare, inclusiv stimularea glandei medulosuprarenale, cu cresterea secretiei de ADR

• Somatice (N2): stimularea muschilor striati scheletici (tonus, contractie)

• Centrale (N1): stimularea SNC

• Efecte la nivelul aparatelor si sitemelor:• SNC (M1 si N1) – stimulare• Aparat cardiovascular – deprimare, de

intensitate variabila in functie de substanta si cale de administrare; in administrare i.v. rapida pot sa apara accidente (sistole ectopice, fibrilatie), ca urmare a scurtarii perioadei refractare, cu cresterea excitabilitatii:– Inima (M2): bradicardie, prin deprimarea

nodului sinusal, diminuarea conducerii prin deprimarea nodului atrio-ventricular si a fascicolului Hiss

– Vase: arteriolodilatatie, mai intensa la nivelul membrelor si mai slaba in teritoriul splanhnic

– Tensiune arteriala - scade

• Aparat respirator

– Bronhocontrictie, hipersecretia glandelor bronhice (M3)

– Declansarea crizei de dispnee expiratorie, la astmatici

• Aparat digestiv– Stimularea tonusului si peristaltismului stomacului si

intestinului– Stimularea contractiei cailor biliare si a vezicii biliare– Relaxarea sfincterelor– Hipersecretia glandelor tubului digestiv, hipersecretie

gastrica acida (M3)

• Aparat excretor renal– Contractia vezicii urinare– Relaxarea sfincterului

• Ochi– Mioza activa prin contractia muschiului neted

circular al irisului– Scaderea presiunii intraoculare, la aplicare locala

(M3)

• In functie de structura chimica, parasimpatomimeticele au o predominanta de actiune pe anumite teritorii, ceea ce duce la indicatii terapeutice diferite.

Farmacotoxicologie• RA sunt de tip efecte secundare muscarinice; la

doze mari, se manifesta si efectele secundare nicotinice:

Efecte secundare muscarinice:• dispnee si crize de astm bronsic la bolnavii

astmatici• Bradicardie, hTA, [simptomatologie de edem

pulmonar acut]• Hipersecretie lacrimala, rinoree• Hipersalivatie, hipersecretie gastrica cu arsuri

epigastrice• Greturi, varsaturi, colici abdominale• Tranzit digestiv accelerat, cu scaune lichide,

mictiuni frecvente• Transpiratie

Efecte secundare nicotinice:• Stimularea musculaturii striate (scheletice) –

fasciculatii, hipertonie, tremor• Stimulare SNC

• Farmacoepidemiologie – Contraindicatii• Astm bronsic• Ulcer gastro-duodenal• Diaree• Bradicardie• Bloc atrio-ventricular• hTA• Tratamentul RA – parasimpatolitice (atropina)

PARASIMPATOLITICEcolinolitice, antiacetilcolinice, antimuscarinice,

vagolitice, anticolinergice periferice

Definitie

• parasimpatoliticele sunt substante care antagonizeaza efectele muscarinice ale Ach si parasimpatomimeticelor prin blocarea receptorilor muscarinici (M-colinergici) de la nivelul sinapselor neuroefectoare parasimpatice

•   

ClasificareClasificare

• in functie de origine:– naturale – atropina, scopolamina,

hiosciamina (nu se utilizeaza ca medicament)

– de sinteza – restul anticolinergicelor

• in functie de actiunea terapeutica– midriatice – atropina, homatropina,

tropicamida, ciclopentolat– antispastice digestive – atropina,

butilscopolamina, metantelina, propantelina, oxifenoniu, oxifenciclimina, fenpiperamida, otilonium

– antispastice urinare – emepronium, oxibutinin, propiverin, tolterodin

– hiposecretoare gastrice – pirenzepina, telenzepina

– antiastmatice bronhodilatatoare – ipratropium, oxitropium, tiotropium

– parasimpatolitice in preanestezie – atropina, scopolamina

FarmacocineticaFarmacocinetica• Compusii cu amoniu cuaternar

– absorbtie digestiva limitata– per os, dozele sunt mult mai mari,

comparativ cu cele parenterale– difuziunea prin bariera hematoencefalica

si membranele celulare tisulare este redusa, avand efecte centrale si oculare slabe

– administrarea p.o. favorizeaza sinergismul de potentare intre cele doua tipuri de efecte anticolinergice: parasimpatolitice M3 si ganglionare M1 (la nivelul plexurilor vegetative intramurale), cu o eficacitate crescuta asupra tubului digestiv

• Aminele tertiare– au o absorbtie p.o. mai buna si difuziune

in tesuturi si in SNC corelata cu gradul de lipofilie al moleculei

FarmacodinamieFarmacodinamie

• locul de actiune – sinapsele colinergice muscarinice neuroefectoare de la nivelul muschilor netezi, miocardului si glandelor exocrine

•mecanism de actiune – direct, antagonist al receptorilor muscarinici

• EfecteEfecte– antimuscariniceantimuscarinice – prin blocarea – prin blocarea

receptorilor Mreceptorilor M22, M, M33 din muschii din muschii netezi, miocard si glandele exocrinenetezi, miocard si glandele exocrine

– ganglioplegiceganglioplegice – la nivelul – la nivelul sinapselor ganglionare sinapselor ganglionare parasimpatice previscerale si parasimpatice previscerale si intramurale prin blocarea intramurale prin blocarea receptorilor Mreceptorilor M11 (pirenzepina, (pirenzepina, telenzepina)telenzepina)

•Efecte antimuscarinice:– muschii netezi viscerali (relaxare)-

bronhii, tub digestiv, vezca urinara, muschiul circular al irisului (blocaj M3)

– miocard (stimulre) (tahicardie), prin predominanta tonusului simpatic (blocaj M 2)

– glandele exocrine (inhibare) (hiposecretie) (blocaj M1 ,M3)

Actiuni la nivelul aparatlor Actiuni la nivelul aparatlor si sistemelor:si sistemelor:•Aparat digestiv

– diminuarea tonusului si peristaltismului;

– intarzierea golirii stomacului– actiune antispastica (stomac,

intestin, aparat biliar)– hiposecretia glandelor (salivare,

gastrice)

•Aparat cardiovascular – efecte reduse

•Aparat respirator– Bronhodilatatie– Scaderea secretiei glandelor bronsice

• Aparat excretor renalAparat excretor renal– Actiune antispastica vezicala si Actiune antispastica vezicala si

uretralauretrala

• OchiOchi– MidriazaMidriaza– Cresterea presiunii intraoculareCresterea presiunii intraoculare– Cicloplegie cu tulburarea vederii Cicloplegie cu tulburarea vederii

pentru aproapepentru aproape

• Actiunea asupra secretiei gastriceActiunea asupra secretiei gastrice::– reduc reduc volumul, secretia de acid clorhidric si volumul, secretia de acid clorhidric si

de pepsina, de pepsina, – Reduc secretia de carbonat acid de sodiu si Reduc secretia de carbonat acid de sodiu si

de mucusde mucus (dezavantaj) – efectul este mai (dezavantaj) – efectul este mai ales asupra volumuluiales asupra volumului

– parasimpatoliticele antagonisti selectivi ai parasimpatoliticele antagonisti selectivi ai receptorilor muscarinici Mreceptorilor muscarinici M11 din ganglionii din ganglionii parasimpatici intramurali digestivi (tip parasimpatici intramurali digestivi (tip pirenzepin) au selectivitate de actiune si pirenzepin) au selectivitate de actiune si eficacitate mai mare hiposecretoare eficacitate mai mare hiposecretoare gastricagastrica

FarmacotoxicologieFarmacotoxicologie

•RA de tip efecte secundare

•aparat digestiv– hiposalivatie cu uscaciunea gurii si

tulburari de deglutitie– scaderea tonusului si

peristaltismului, cu constipatie

•aparat excretor– scaderea tonusului vezicii urinare, cu

rarirea mictiunilor si disurie

•ochi– midriaza cu cresterea presiunii

intraoculare– dureri ale globilor oculari fi fotofobie– cicloplegie accentuata cu tulburari

ale vederii pentru aproape

Farmacoterapie – IndicatiiFarmacoterapie – Indicatii• in oftalmologie – cercetarea fundului de ochi

(atropina, homatropina, ciclopentolat, tropicamida)

• ca antispastice – in :– colici ale aparatului digestiv (atropina,

butilscopolamoniu, propantelina, oxifenoniu, otilonium)

– Colici ale aparatului excretor renal (emepronium, oxibutinin, propiverin, tolterodin)

– in explorari digestive radiologice si endoscopii (propantelina)

•ca bronhodilatatoare – in astmul bronsic (ipratropium, oxitropium, tiotropium)

•ca hiposecretoare gastrice – pirenzepina, telenzepina

•enurezis – propantelina,– in incontinenta urinara (emepronium,

oxibutinin, propiverin, tolterodin)

Farmacoepidemiologie – Farmacoepidemiologie – contraindicatiicontraindicatii

• glaucom• retentie urinara• adenom de prostata• constipatie atona• la soferi si in asociere cu alcool –

sarurile bromuri: scopolamina, butilscopolamoniu, metanelina, propantelina, oxifenoniu, otilonium, emepronium, ipratropium, oxitropium, tiotropium.

Medicamente cu actiune Medicamente cu actiune predominanta asupra predominanta asupra

vaselorvaselor

AntianginoaseAntianginoaseAntihipertensiveAntihipertensiveVasodilatatoare centrale si Vasodilatatoare centrale si periferice (vasodilatatoare periferice (vasodilatatoare antiischemice)antiischemice)VasoconstrictoareVasoconstrictoareMedicatia venelor si capilarelorMedicatia venelor si capilarelor

1.1. ANTIANGINOASEANTIANGINOASE

• Baze fiziopatologiceBaze fiziopatologice• Boala arteriala coronariana Boala arteriala coronariana

(insuficienta coronariana) (insuficienta coronariana) este este reprezentata de diminuarea reprezentata de diminuarea diametrului vascular coronarian, cu diametrului vascular coronarian, cu diminuarea debitului coronarian a diminuarea debitului coronarian a perfuziei cu sange a miocardului, perfuziei cu sange a miocardului, avand drept consecinte reducerea avand drept consecinte reducerea oxigenarii miocardului, ischemie oxigenarii miocardului, ischemie miocardica cu suferinte cardiace, miocardica cu suferinte cardiace, cunoscute sub denumirea generala de cunoscute sub denumirea generala de cardiopatie ischemica.cardiopatie ischemica.

Cauze: Cauze:

• Obstructii ateroscleroticeObstructii aterosclerotice

• Spasm coronarianSpasm coronarian

• Disfunctia endoteliului Disfunctia endoteliului coronariancoronarian

• Dereglari ale metabolismului Dereglari ale metabolismului adenozineiadenozinei

• Disfunctia endoteliului coronarian se caracterizeaza prin sinteza si eliberarea deficitara a factorului endotelial relaxant (EDRF), cu diminuarea vasodilatatiei coronariene fiziologice si instalarea vasoconstrictiei paradoxale.

• Factorul endotelial relaxant este reprezentat de oxidul de azot (NO) si alti compusi, fiind eliberat de endoteliul vascular si avand rol vasodilatator.

• AdenozinaAdenozina este mediatorul este mediatorul principal al sistemului purinergic principal al sistemului purinergic si este puternic si este puternic coronarodilatator fiind eliberata coronarodilatator fiind eliberata in conditii de ischemie, cu rol de in conditii de ischemie, cu rol de contracarare a acesteia prin contracarare a acesteia prin coronarodilatatie.coronarodilatatie.

• Cardiopatia ischemica Cardiopatia ischemica este este consecinta dezechilibrului dintre consecinta dezechilibrului dintre necesarul de oxigen pentru necesarul de oxigen pentru travaliul cardiac si aportul de travaliul cardiac si aportul de sange oxigenat adus de sange oxigenat adus de coronare.coronare.

• Angina pectorala (angor pectoris) Angina pectorala (angor pectoris) este o este o forma clinica de cardiopatie ischemica ce forma clinica de cardiopatie ischemica ce este caracterizata prin dureri precordiale, este caracterizata prin dureri precordiale, agravata de efort si care cedeaza la repaus agravata de efort si care cedeaza la repaus sau tratament cu nitroglicerina sublingualsau tratament cu nitroglicerina sublingual

• Infarctul acut de miocard Infarctul acut de miocard este o forma este o forma grava de cardiopatie ischemica datorita grava de cardiopatie ischemica datorita obstructiei totale prin tromboza a unei obstructiei totale prin tromboza a unei coronare aterosclerotice urmata de coronare aterosclerotice urmata de ischemie acuta si necroza miocardica.ischemie acuta si necroza miocardica.

• DEFINITIE :DEFINITIE :– medicamentele antianginoase medicamentele antianginoase

combat dezechilibrul dintre combat dezechilibrul dintre necesarul de oxigen al inimii si necesarul de oxigen al inimii si aportul redusaportul redus

Mecanisme farmacologice de Mecanisme farmacologice de restabilire a echilibrului aport-restabilire a echilibrului aport-consum:consum:– Reducerea consumului de Reducerea consumului de

oxigen al miocardului prin oxigen al miocardului prin micsorarea travaliului cardiac;micsorarea travaliului cardiac;

– Cresterea aportului de oxigen Cresterea aportului de oxigen prin coronarodilatatieprin coronarodilatatie

A. Nitrati organici si A. Nitrati organici si mobidominmobidomin• Farmacocinetica: Farmacocinetica:

– per os absorbtie buna, biotransformare per os absorbtie buna, biotransformare hepatica, efectul primului pasaj si hepatica, efectul primului pasaj si biodisponibilitatea sunt in procente biodisponibilitatea sunt in procente diferite in functie de compus; diferite in functie de compus;

– ex: BD per os este sub 1% la ex: BD per os este sub 1% la nitroglicerina (biotransformare aproape nitroglicerina (biotransformare aproape totala la primul pasaj hepatic) si sub totala la primul pasaj hepatic) si sub 90% la isosorbid mononitrat90% la isosorbid mononitrat

Farmacodinamie:Farmacodinamie:

• Mecanism de actiune: Mecanism de actiune: – nitratii organici sunt nitratii organici sunt

biotransformati in metaboliti activi biotransformati in metaboliti activi (NO si tionitritii), substituie (NO si tionitritii), substituie deficitul de EDRF (respectiv NO) deficitul de EDRF (respectiv NO) indeplinind functia vasodilatatoare indeplinind functia vasodilatatoare a acestuia si corectand astfel a acestuia si corectand astfel disfunctia endoteliului coronariandisfunctia endoteliului coronarian

DE RETINUTDE RETINUT: : – biotransformarea la metaboliti activi, biotransformarea la metaboliti activi,

tionitriti este tioldepenedenta (depinde tionitriti este tioldepenedenta (depinde de gruparile SH din cisteina intracelulara), de gruparile SH din cisteina intracelulara), ceea ce face posibila ceea ce face posibila instalarea tolerantei instalarea tolerantei (de tip tahifilaxie) la o administrare prea (de tip tahifilaxie) la o administrare prea frecventa prin epuizarea gruparilor tiol. frecventa prin epuizarea gruparilor tiol.

– Fenomenul nu se va manifesta si pentru Fenomenul nu se va manifesta si pentru molsidomin (biotransformare la metaboliti molsidomin (biotransformare la metaboliti activi nu este tiol dependenta).activi nu este tiol dependenta).

Actiuni farmacodinamiceActiuni farmacodinamice• Relaxarea muschilor netezi vasculari: Relaxarea muschilor netezi vasculari: • Vasodilatatie sistemica (mai mult Vasodilatatie sistemica (mai mult

venodilatatie, < arteriolodilatatie)venodilatatie, < arteriolodilatatie)• Coronarodilatatie (eficienta la doze mai Coronarodilatatie (eficienta la doze mai

mari)mari)• Reducerea presarcinii inimii Reducerea presarcinii inimii

(venodilatatie) si postasarcinii (venodilatatie) si postasarcinii (arteriolodilatatie) cu scaderea (arteriolodilatatie) cu scaderea travaliului cardiactravaliului cardiac

• Hipotensiune arteriala cu tahicardie Hipotensiune arteriala cu tahicardie reflexareflexa

• Clinic: actiune antianginoasaClinic: actiune antianginoasa

Farmacotoxicologie si Farmacotoxicologie si Farmacoepidemiologie: RA (doze mari sau Farmacoepidemiologie: RA (doze mari sau intervale prea mici)intervale prea mici)

• Efecte secundareEfecte secundare: : – Cefalee cu caracter pulsatilCefalee cu caracter pulsatil– Hipotensiune arteriala ortostatica(...)Hipotensiune arteriala ortostatica(...)– Tahicardie (cresterea consumului miocardic Tahicardie (cresterea consumului miocardic

de oxigen) de oxigen) • Toleranta (de tip tahifilaxie):Toleranta (de tip tahifilaxie):• Hipersensibilitate la nitrati: hTA, colaps, Hipersensibilitate la nitrati: hTA, colaps,

bradicardie, stop cardiac (la doze bradicardie, stop cardiac (la doze obisnuite, sublingual)obisnuite, sublingual)CI:CI:

• hipertensiune intracraniana, glaucom, hipertensiune intracraniana, glaucom, hipersensibilitate la nitratihipersensibilitate la nitrati

Farmacoterapie- indicatiiFarmacoterapie- indicatii::• In cardiopatie ischemicaIn cardiopatie ischemica: :

– de prima alegere in toate formele de de prima alegere in toate formele de angina pectorala (angina cronica angina pectorala (angina cronica stabila, angina instabila, angina stabila, angina instabila, angina vasospastica), in criza dureroasa vasospastica), in criza dureroasa precum profilactic inainte de crizele precum profilactic inainte de crizele previzibile si inainte de efort; (compusi previzibile si inainte de efort; (compusi si preparate cu actiune rapida si de si preparate cu actiune rapida si de scurta durata (pe cale sublinguala)). scurta durata (pe cale sublinguala)).

– In tratamentul de fond –compusi, In tratamentul de fond –compusi, forme si cai cu latenta si durata lunga forme si cai cu latenta si durata lunga de actiune (p.o., transdermic)de actiune (p.o., transdermic)

• Ca Ca vasodilatatoarevasodilatatoare in insuficienta in insuficienta cardiaca: cardiaca:

2. ANTIHIPERTENSIVE2. ANTIHIPERTENSIVE

• Baze fiziopatologiceBaze fiziopatologice

• TA –factori: cardiaci, musculari, TA –factori: cardiaci, musculari, sanguini, renali (diureza si sanguini, renali (diureza si retentia hidrosalina)(dependente retentia hidrosalina)(dependente de functia renala)de functia renala)

• Reglarea TA Reglarea TA

• HTA (definitie)(materialul vechi)HTA (definitie)(materialul vechi)

Definitie:Definitie:

- medicamentele antihipertensive medicamentele antihipertensive scad valorile tensiunii arteriale scad valorile tensiunii arteriale crescute in HTA, catre cele crescute in HTA, catre cele fiziologice. fiziologice.

- Mecanismele de actiune vizeaza Mecanismele de actiune vizeaza scaderea fie a debitului cardiac, scaderea fie a debitului cardiac, fie a rezistentei periferice.fie a rezistentei periferice.

Clasificare:Clasificare:

• Clasificarea in functie de mecanismele Clasificarea in functie de mecanismele fiziopatogenice implicate in HTA, la nivelul fiziopatogenice implicate in HTA, la nivelul carora actioneaza:carora actioneaza:

A. Inhibitoare ale sistemului vegetativ A. Inhibitoare ale sistemului vegetativ (simpatolitice)(simpatolitice)

I. Simpatolitice centraleI. Simpatolitice centraleReprezentantiReprezentantia. a. Agonisti adrenergici alfa-2 presinaptici si Agonisti adrenergici alfa-2 presinaptici si

imidazolici I-1 presinaptici: imidazolici I-1 presinaptici: clonidina, clonidina, moxonidina, rilmenidina;moxonidina, rilmenidina;

b. b. Neurosimpatolitice cu mecanism centralNeurosimpatolitice cu mecanism central: : reserpina, alfa-metildopa. reserpina, alfa-metildopa.

II.II. Beta-adrenolitice neselective Beta-adrenolitice neselective (propranolol, oxprenolol, sotalol, (propranolol, oxprenolol, sotalol, tertatolol, nadolol,betaxolol, tertatolol, nadolol,betaxolol, bisoprolol, celiprolol) bisoprolol, celiprolol) sisi selective selective beta-1 beta-1 (atenolol, metoprolol, (atenolol, metoprolol, acebutolol, betaxolol, bisoprolol, acebutolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, talinolol etc).celiprolol, talinolol etc).

III. Alfa-1-adrenoliticeIII. Alfa-1-adrenolitice: prazosin, : prazosin, doxazosin, terazosin, trimazosin, doxazosin, terazosin, trimazosin, urapidil;urapidil;

IV.IV. NeurosimpatoliticeNeurosimpatolitice: reserpina, : reserpina, alfa-metildopa, gunaetidina s.a.alfa-metildopa, gunaetidina s.a.

V.V. Ganglioplegice: Ganglioplegice: trimetafan.trimetafan.

B. VasodilatatoareB. VasodilatatoareI. Blocante ale canalelor de calciuI. Blocante ale canalelor de calciu: :

tip nifedipinatip nifedipina (nifedipina, (nifedipina, felodipina, amlodipina)felodipina, amlodipina)

Definitie:Definitie: medicamente blocante ale medicamente blocante ale canalelor ionice de calciu canalelor ionice de calciu dependente de voltaj (antagonisti dependente de voltaj (antagonisti ai calciului=anticalciu) blocheaza ai calciului=anticalciu) blocheaza selectiv canalele de calciu lente L, selectiv canalele de calciu lente L, inhiband specific influxul de calciu inhiband specific influxul de calciu extracelular in celula, la aparitia extracelular in celula, la aparitia potentialului de actiune; astfel ele potentialului de actiune; astfel ele deprima functiile celulare deprima functiile celulare dependente de influxul de calciu.dependente de influxul de calciu.

Indicatii terapeutice Indicatii terapeutice in HTA: in HTA: nifedipina (scaderea rezistentei nifedipina (scaderea rezistentei periferice), verapamil (scaderea periferice), verapamil (scaderea debitului cardiac);debitului cardiac);

Nifedipina Nifedipina

- ca antihipertensiv in toate ca antihipertensiv in toate formele de HTA , monoterapie formele de HTA , monoterapie sau asociata.sau asociata.

II. Musculotrope:II. Musculotrope: hidralazine hidralazine (dihidralazina), nitroprusiat de sodiu, (dihidralazina), nitroprusiat de sodiu, diazoxid, minoxidil, papaverinadiazoxid, minoxidil, papaverina

ClasificareClasificare in functie de teritoriul in functie de teritoriul vasodilatatiei:vasodilatatiei:

• ArterialArterial: hidralazine, diazoxid, : hidralazine, diazoxid, minoxidilminoxidil

• Arterial si venosArterial si venos: nitroprusiat.: nitroprusiat.

C.C. INHIBITOARELE SISTEMULUI INHIBITOARELE SISTEMULUI RENINA-ANGIOTENSINARENINA-ANGIOTENSINA

Clasificarea in functie de mecanismul de Clasificarea in functie de mecanismul de actiune asupra sistemului R-A:actiune asupra sistemului R-A:

I. Inhibitoare specifice ale ECA I. Inhibitoare specifice ale ECA (enzima de (enzima de conversie a angiotensinei I in conversie a angiotensinei I in angiotensina II vasoconstrictoare)angiotensina II vasoconstrictoare)a. forme active ca atarea. forme active ca atare; captopril, ; captopril, lisinopril;lisinopril;b. prodrug-uri(esteri): b. prodrug-uri(esteri): tip enalapril, tip enalapril, fosinopril, quinaprilfosinopril, quinapril

FarmacoterapieFarmacoterapie : IECA sunt antihipertensive : IECA sunt antihipertensive eficace atat in monoterapie cat si mai ales eficace atat in monoterapie cat si mai ales in asociere cu diuretice (rezolva peste in asociere cu diuretice (rezolva peste 90% din cazuri de HTA) 90% din cazuri de HTA)

II. Antagonisti ai angiotensinei II, II. Antagonisti ai angiotensinei II, la nivelul receptorilor AT-1la nivelul receptorilor AT-1– Reprezentanti: Reprezentanti: candesartan, candesartan,

losartan, valsartanlosartan, valsartan etc. etc.– Indicatii: HTA esentiala (indicatiile Indicatii: HTA esentiala (indicatiile

IEC), in caz de tuse la IEC.IEC), in caz de tuse la IEC.

D. DIURETICED. DIURETICE

• TiazideTiazide si similare farmacologic: si similare farmacologic: hidroclorotiazida, clortalidona, hidroclorotiazida, clortalidona, indapamidindapamid

• De ansaDe ansa: : furosemid, acid etacrinicfurosemid, acid etacrinic

• AntialdosteroniceAntialdosteronice: : spironolactona, spironolactona, triamteren, amiloridtriamteren, amilorid

Medicamente cu Medicamente cu actiune asupra actiune asupra aparatului renalaparatului renal

Baze fiziopatologiceBaze fiziopatologice

• RinichiulRinichiul este principalul organ de excretie este principalul organ de excretie a organismului, indispensabil functionarii a organismului, indispensabil functionarii acestuia si vietii.acestuia si vietii.

• Rol in :Rol in :– Eliminarea deseurilor metabolismului;Eliminarea deseurilor metabolismului;– Homeostazia hidrica, ionica, acido-bazica;Homeostazia hidrica, ionica, acido-bazica;– Echilibrul hidro-electrolitic intre cele trei Echilibrul hidro-electrolitic intre cele trei

spatii, hidrice: intravascular, intercelular, spatii, hidrice: intravascular, intercelular, intracelular.intracelular.

• Formarea urinei:Formarea urinei:

• Procesele renale care participa Procesele renale care participa la formarea urinei:la formarea urinei:– Filtrarea glomerulara (proces Filtrarea glomerulara (proces

pasiv);pasiv);– Reabsorbtia tubulara (proces pasiv Reabsorbtia tubulara (proces pasiv

si activ);si activ);– Secretia tubulara (proces activ).Secretia tubulara (proces activ).

• Filtrarea glomerularăFiltrarea glomerulară– Este un proces pasiv de filtrare a Este un proces pasiv de filtrare a

apei şi substanţelor de dizolvate, apei şi substanţelor de dizolvate, din sînge în capsula Bowmanndin sînge în capsula Bowmann

– Urina primara cu compozitie Urina primara cu compozitie similară plasmei (nu contine similară plasmei (nu contine proteine) are un volum de 180-200l proteine) are un volum de 180-200l in 24 ore, se formează prin filtrare in 24 ore, se formează prin filtrare glomerularăglomerulară

• Reabsorbţia tubularăReabsorbţia tubulară– Proces de reabsorbţie în sânge Proces de reabsorbţie în sânge

a unor substanţe din urina a unor substanţe din urina primară primară

– Este un fenomen pasiv pentru Este un fenomen pasiv pentru substanţele nedisociate la pH-substanţele nedisociate la pH-ul urinar şi activ pentru ioni şi ul urinar şi activ pentru ioni şi substanţe polare.substanţe polare.

• În tubul contort proximal În tubul contort proximal se reasoabe Na cu se reasoabe Na cu Cl Cl (in echivalent electrochimic) (cca 70% din (in echivalent electrochimic) (cca 70% din cantitatea de Na filtrată glomerular).cantitatea de Na filtrată glomerular).

• În segmentul ascendent al ansei Henle În segmentul ascendent al ansei Henle se se reasoarbe prin cotransport activ 2Cl cu Na reasoarbe prin cotransport activ 2Cl cu Na şi K şi K în echivalent electrochimic (cca 22% din în echivalent electrochimic (cca 22% din filtratul glomerular).filtratul glomerular).

• În segmentul terminal cortical al ansei În segmentul terminal cortical al ansei Henle Henle se reasoarbe Nase reasoarbe Na (cca 5% din filtratul (cca 5% din filtratul glomerular)glomerular)

• În tubul contort distal şi colector În tubul contort distal şi colector se se reabsoarbe Na reabsoarbe Na (cca 1-2%)(cca 1-2%)

• În tubul colector se reasoabe apa În tubul colector se reasoabe apa

• Secreţia tubularăSecreţia tubulară– Proces de transport activ al unor Proces de transport activ al unor

substanţe organice şi ioni din sânge substanţe organice şi ioni din sânge în urina tubularăîn urina tubulară

– In tubul contort proximal In tubul contort proximal se secretă se secretă activ hidrogen activ hidrogen (sub influenţa (sub influenţa anhidrazei carbonice) anhidrazei carbonice) şi se şi se reabsoarbe prin schimb HCO3, cu un reabsoarbe prin schimb HCO3, cu un echivalent electrochimic de Na şi Kechivalent electrochimic de Na şi K

– In tubul contort distal In tubul contort distal se secretă se secretă activ K şi se reasoarbe prin schimb activ K şi se reasoarbe prin schimb NaNa (stimulat de aldosteron) (stimulat de aldosteron)

• EdemeleEdemele– Acumulare de lichid Acumulare de lichid în spaţiul în spaţiul

interstiţialinterstiţial

• Fiziopatologia edemelor Fiziopatologia edemelor – Insuficienţă renală cu reducerea filtrării Insuficienţă renală cu reducerea filtrării

glomerulareglomerulare– Reasorbţie renala de Na şi apă, crescută Reasorbţie renala de Na şi apă, crescută – HiperaldosteronismHiperaldosteronism– Hipersecreţie de ADHHipersecreţie de ADH– Hipoproteinemie, cu presiune Hipoproteinemie, cu presiune

coloidosmotică plasmatică redusăcoloidosmotică plasmatică redusă– Permeabilitate capilară crescutăPermeabilitate capilară crescută

• DEFINITIE: DEFINITIE: diureticele sunt diureticele sunt medicamente care cresc excretia medicamente care cresc excretia de apa si electroliti prin rinichi si de apa si electroliti prin rinichi si sunt utile in tratamentul edemelor sunt utile in tratamentul edemelor si al hipertensiunii arterialesi al hipertensiunii arteriale

• Mecanisme de acţiune:Mecanisme de acţiune:– Mecanism renal Mecanism renal

•este caracteristic diureticelor propriu-este caracteristic diureticelor propriu-zise ce acţionează la nivelul tubilor renali zise ce acţionează la nivelul tubilor renali prin inhibiţia reasorbţiei de Na şi H2Oprin inhibiţia reasorbţiei de Na şi H2O

– Eficacitatea si potenţa depinde de Eficacitatea si potenţa depinde de locul acţiunii la nivel tubular şi locul acţiunii la nivel tubular şi mecanismul inhibat.mecanismul inhibat.

• Mecansim extrarenal:– Glicozizii cardiotonici (actiune diuretică

indirectă, consecinţă a acţiunii inotrop pozitive)

– Derivaţi xantinici (acţiune diuretică indirectă consecinţă a acţiunii vasodilatatoare)

– Coloizii (acţiune diuretică indirectă consecinţă a creşterii presiunii coloidosmotice a plasmei cu mobilizarea apei din edeme)

– Apa în cantitate mare ca atare sau in ceaiuri din plante diuretice stimulează diureza apoasă (inhiiţia secreţiei de ADH/mecanism de feed-back negativ)

CLASIFICARECLASIFICARE

• Dupa locul si mecansimul de Dupa locul si mecansimul de acţiuneacţiuneA.A. Tiazide şi alte diuretice cu acţiune de Tiazide şi alte diuretice cu acţiune de

intensitate medieintensitate medie

B.B. Diuretice de ansă (furosemid, acid Diuretice de ansă (furosemid, acid etacrinic şi alte diuretice cu acţiune etacrinic şi alte diuretice cu acţiune intensă)intensă)

C.C. Inhibitori ai anhidrazei carboniceInhibitori ai anhidrazei carbonice

D.D. AntialdosteroniceAntialdosteronice

E.E. Diuretice osmoticeDiuretice osmotice

MEDICATIA SANGELUIMEDICATIA SANGELUI

Baze fiziopatologiceBaze fiziopatologice

• HHematopoeza ematopoeza – procesul prin care – procesul prin care elementele figurate ale sangelui se elementele figurate ale sangelui se formeaza in functie de necesitatiformeaza in functie de necesitati

• Eritrocitul matur Eritrocitul matur – celula anucleata cu – celula anucleata cu forma de disc biconcav care are forma de disc biconcav care are capacitatea de a se deforma la trecerea capacitatea de a se deforma la trecerea prin capilare prin capilare şi care înglobează şi care înglobează hemoglobină.hemoglobină.

• Hematopoeza este dependentă de fier, Hematopoeza este dependentă de fier, proteine şi factori de maturare Vit B12 proteine şi factori de maturare Vit B12 şi acid folic)şi acid folic)

• AnemiaAnemia – – stare patologică, un sindrom la baza stare patologică, un sindrom la baza

căruia stau mai multe cauze care duc căruia stau mai multe cauze care duc la scăderea cantităţii totale de la scăderea cantităţii totale de hemoglobină din organismhemoglobină din organism

- Rezultă din dezechilibrul între Rezultă din dezechilibrul între producerea sau distrugerea producerea sau distrugerea eritrocitelor eritrocitelor

- Caracterizată prin diminuarea cu Caracterizată prin diminuarea cu minimum 10% a numărului minimum 10% a numărului eritrocitelor şi valorilor hemoglobinei eritrocitelor şi valorilor hemoglobinei şi hematocritului.şi hematocritului.

ClasificareClasificare• Anemii datorate scăderii producţiei Anemii datorate scăderii producţiei

de eritrocitede eritrocite– Anemii prin insuficienţă medulară Anemii prin insuficienţă medulară

asociată cu hipoproliferareasociată cu hipoproliferare•Anemie aplasticăAnemie aplastică

– Anemii prin insuficienţă medulară Anemii prin insuficienţă medulară asociată cu eritropoeză ineficientăasociată cu eritropoeză ineficientă•Afectarea sintezei de hemoglobină (anemii Afectarea sintezei de hemoglobină (anemii

hipocrome sau feriprive)hipocrome sau feriprive)•Afectarea sintezei de ADN (anemii Afectarea sintezei de ADN (anemii

megaloblastice)megaloblastice)

• Anemii datorate pierderii sau Anemii datorate pierderii sau distrugerii crescute a eritrocitelor distrugerii crescute a eritrocitelor – Anemii hemoliticeAnemii hemolitice– Anemii posthemoragiceAnemii posthemoragice

O serie de strari patologice pot O serie de strari patologice pot produce secundar anemie:produce secundar anemie:

- - Infecţii cronice, boli endocrine, Infecţii cronice, boli endocrine, intoxicaţii, insuficienţă reală, ciroze intoxicaţii, insuficienţă reală, ciroze hepaticehepatice

I.Medicamente cu actiune I.Medicamente cu actiune in tulburari interesand in tulburari interesand elementele figurateelementele figurate1. MEDICAMENTE ANTIANEMICE1. MEDICAMENTE ANTIANEMICEA. A. Medicamente active in anemia feripriva Medicamente active in anemia feripriva

(hipocroma)(hipocroma)- fierul- fierul

B. B. Medicamente active in anemii prin deficit al Medicamente active in anemii prin deficit al factorilor de maturare a eritrocitelor (anemia factorilor de maturare a eritrocitelor (anemia megaloblasticamegaloblastica))- ciancobalaminele- ciancobalaminele- acidul folic- acidul folic

C. C. Medicamente active in anemia din insuficienta Medicamente active in anemia din insuficienta renala renala cronicacronica- eritropoietina- eritropoietina

FarmacoterapieFarmacoterapie

• Tratamentul anemiei feripriveTratamentul anemiei feriprive• Criterii importante în tratamentul cu fierCriterii importante în tratamentul cu fier

– Se preferă administrarea orală a tratamentului cu Se preferă administrarea orală a tratamentului cu fierfier

– Tratamentul trebuie să asigure corecatrea Tratamentul trebuie să asigure corecatrea anemiei si refacerea depozitelor tisulare de fieranemiei si refacerea depozitelor tisulare de fier

– Corectarea anemiei duce la regresia Corectarea anemiei duce la regresia simptomatologiei cu diminuarea tulburărilor la simptomatologiei cu diminuarea tulburărilor la nivelul nutriţiei epiteliilor (glosite, defomaţii nivelul nutriţiei epiteliilor (glosite, defomaţii unghiale, ragade)unghiale, ragade)

– Tratamentul parenteral se face numai când Tratamentul parenteral se face numai când administrarea orală nu este posibilă sau cand administrarea orală nu este posibilă sau cand siderimia şi valorile hemoglobinei sunt foarte siderimia şi valorile hemoglobinei sunt foarte scăzutescăzute

B. Medicamente active in anemii B. Medicamente active in anemii prin deficit al factorilor de prin deficit al factorilor de maturare a eritrocitelor maturare a eritrocitelor (anemia megaloblastica)(anemia megaloblastica)

• Anemiile megaloblastice sunt afecţiuni Anemiile megaloblastice sunt afecţiuni datorate sintezei deficitare a ADN-uluidatorate sintezei deficitare a ADN-ului

• Deficitul de acid folic şi Vit B12 )factori Deficitul de acid folic şi Vit B12 )factori de maturare) stă la baza anemiilor de maturare) stă la baza anemiilor megaloblasticemegaloblastice

• Forma particulară: anemia pernicioasă Forma particulară: anemia pernicioasă care apare datorită atrofiei mucoasei care apare datorită atrofiei mucoasei gastrice devenite incapabilă să secrete gastrice devenite incapabilă să secrete factorul intrinsec indispensabil pentru factorul intrinsec indispensabil pentru absorbţia vitamineiabsorbţia vitaminei

• Carenţa de vit B12Carenţa de vit B12– Aport insuficient (boli autoimune, Aport insuficient (boli autoimune,

rezecţii de stomac, cancer gastric)rezecţii de stomac, cancer gastric)– Utilizare deficitară datorită unei Utilizare deficitară datorită unei

deficienţe enzimatice (lipsa deficienţe enzimatice (lipsa transcobalaminei II)transcobalaminei II)

– Consum crescut (sarcină, boli Consum crescut (sarcină, boli neoplazice, hipertiroidie)neoplazice, hipertiroidie)

– Administrare de medicamente (inhibitori Administrare de medicamente (inhibitori ai sintezei de ADN)ai sintezei de ADN)

• Deficitul de acid folicDeficitul de acid folic– Aport insuficient (regim alimentar Aport insuficient (regim alimentar

sărac în produse vegetale)sărac în produse vegetale)– Tulburări de absorbţieTulburări de absorbţie– Tulburări de utilizare (alcoolism Tulburări de utilizare (alcoolism

cronic)cronic)– Administrare de medicamente Administrare de medicamente

(metotrexat, aniepileptice (metotrexat, aniepileptice inductoare enzimatice)inductoare enzimatice)

Cobalaminele si acidul folicCobalaminele si acidul folic

• Cobalaminele (cianocobalamina, Cobalaminele (cianocobalamina, hidroxicobalamina) – Vit B12hidroxicobalamina) – Vit B12

• Vitamine din complexul BVitamine din complexul B

• Indispensabile pentru sinteza şi Indispensabile pentru sinteza şi maturarea celulelormaturarea celulelor

FarmacoterapieFarmacoterapie• Administrarea se efectuează Administrarea se efectuează

parenteralparenteral• Ameliorează modificările hematologiceAmeliorează modificările hematologice• Influenţează favorabil tulburările Influenţează favorabil tulburările

nervoase (tulburările vechi pot fi nervoase (tulburările vechi pot fi ireversibile)ireversibile)

• Atrofia mucoasei gastrice, lipsa Atrofia mucoasei gastrice, lipsa factorului intrinsec nu sunt factorului intrinsec nu sunt influenţate.influenţate.

• Mai poate fi utilă înMai poate fi utilă în– Hepatite croniceHepatite cronice– SterilitateSterilitate– Nevralgie de trigemenNevralgie de trigemen

Acidul folicAcidul folic• Se absoarbe bine din tubul digestivSe absoarbe bine din tubul digestiv• Transportul în sânge se face în formă legată Transportul în sânge se face în formă legată

de proteinele plasmaticede proteinele plasmatice• Eliminarea se face preponderent pe cale Eliminarea se face preponderent pe cale

renalărenală• Intervine în formarea nucleotizilor purinici Intervine în formarea nucleotizilor purinici

şi pirimidinici (este esential pentru sinteza şi pirimidinici (este esential pentru sinteza de ADN)de ADN)

• Se administrează profilactic în sarcinăSe administrează profilactic în sarcină• In general este bine suportatIn general este bine suportat• Se administreaza in mod obişnuit pe cale Se administreaza in mod obişnuit pe cale

oralăorală• Nu se asociază cu sulfamide (antagonism la Nu se asociază cu sulfamide (antagonism la

nivel acţiunii antimicrobiene)nivel acţiunii antimicrobiene)• CI tumori maligneCI tumori maligne

C. Medicamente active in anemia C. Medicamente active in anemia din insuficienta renala cronicadin insuficienta renala cronica

EritropoetinaEritropoetina• Glicoproteină produsă de celulele Glicoproteină produsă de celulele

peritubulare renale care stimulează peritubulare renale care stimulează eritropeza la nivel medulareritropeza la nivel medular

• Se administrează parenteral iv sau scSe administrează parenteral iv sau sc• Este un factor de creştere hematopoetic Este un factor de creştere hematopoetic

cu acţiune la nivel medularcu acţiune la nivel medular• Mecanismul de aMecanismul de acţiune constă în:cţiune constă în:

– Favorizarea diferenţierii celulei stem în Favorizarea diferenţierii celulei stem în favoarea formării proeritroblaştilorfavoarea formării proeritroblaştilor

– Creşterea ratei sintezei hemoglobineiCreşterea ratei sintezei hemoglobinei– Favorizarea eritropoezeiFavorizarea eritropoezei

II. Medicamente cu actiune asupra II. Medicamente cu actiune asupra hemostazei si fibrinolizeihemostazei si fibrinolizeiBaze fiziopatologiceBaze fiziopatologice• HemostazaHemostaza – proces fiziologic care – proces fiziologic care

intrevine in oprirea hemoragiilorintrevine in oprirea hemoragiilor– Spasm vascular Spasm vascular (vasoconstricţia vasului (vasoconstricţia vasului

lezat-hemostaza primară)lezat-hemostaza primară)– Agregarea plachetelor Agregarea plachetelor cu formarea cu formarea

trombusului plachetar (cheagul alb)trombusului plachetar (cheagul alb)– Coagularea propriu-zisă Coagularea propriu-zisă ((hemostaza hemostaza

secundarăsecundară) bazată pe ) bazată pe • Formarea complexului tromboplastinicFormarea complexului tromboplastinic• Protrombina activată este convertită în Protrombina activată este convertită în

trombinătrombină• Trombina catalizează transformarea Trombina catalizează transformarea

fibrinogenului solubil în fibrina insolubilăfibrinogenului solubil în fibrina insolubilă

• Un rol important revine unor Un rol important revine unor proteine specifice numite factori proteine specifice numite factori ai coagulăriiai coagulării

• Ionii de calciu sunt indispensabili Ionii de calciu sunt indispensabili în procesul normal al coagulării în procesul normal al coagulării sângelui.sângelui.

II.1. II.1. MEDICAMENTE ANTIHEMORAGICE MEDICAMENTE ANTIHEMORAGICE (HEMOSTATICE)(HEMOSTATICE)

A. A. Hemostatice localeHemostatice locale– AdrenalinaAdrenalina– TrombinaTrombina

• Transforma fibrinogenul in fibrinaTransforma fibrinogenul in fibrina• Vasoconstrictor in hemoragii capilare, epistaxis, Vasoconstrictor in hemoragii capilare, epistaxis,

extractii dentareextractii dentare• Umana si bovinaUmana si bovina

– Saruri ale metalelor (fier, aluminiu, saruri Saruri ale metalelor (fier, aluminiu, saruri mixte)mixte)• Determina precipitarea proteinelor -> proprietati Determina precipitarea proteinelor -> proprietati

astringenteastringente• In taieturi superficialeIn taieturi superficiale

– Fibrina umana Fibrina umana – GelatinaGelatina– OxicelulozaOxiceluloza

prin absorbtia sangelui ca matrice pentru formarea

cheagului

B. B. Hemostatice sistemiceHemostatice sistemice

Hemostatice care intervin la nivelul Hemostatice care intervin la nivelul procesului de coagulareprocesului de coagulare

Vitaminele KVitaminele K

INDIND- Hipovitaminoza K (prin malabsorbtie, Hipovitaminoza K (prin malabsorbtie,

prin distrugerea florei intestinale prin distrugerea florei intestinale datorita antibioterapiei, in secretie datorita antibioterapiei, in secretie insuficienta de bila la nou-nascut si insuficienta de bila la nou-nascut si sugar)sugar)

- stari hemoragice prin stari hemoragice prin hipoprotrombinemiehipoprotrombinemie

- supradozarea anticoagulantelor oralesupradozarea anticoagulantelor orale

II.2. II.2. MEDICAMENTE ANTITROMBOTICEMEDICAMENTE ANTITROMBOTICE

• Tromboza vasculară Tromboza vasculară • Stare patologică care constă în apariţia Stare patologică care constă în apariţia

unui trombus, condiţionată de 3 factoriunui trombus, condiţionată de 3 factori– Staza (stagnarea circulaţiei sangvine cu Staza (stagnarea circulaţiei sangvine cu

diminuarea fluxului)diminuarea fluxului)– Hipercoagulabilitate favorizată de stazăHipercoagulabilitate favorizată de stază– Leziuni endotelialeLeziuni endoteliale

• ExEx– Tromboza venoasă Tromboza venoasă (trombusul rosu)(trombusul rosu)– Tromboza arterială Tromboza arterială (trombusul alb, lezarea (trombusul alb, lezarea

endoteliului)endoteliului)– FibrinolizaFibrinoliza

A. A. Medicamente anticoagulanteMedicamente anticoagulante

• DefiniţieDefiniţie– Sunt medicamente care împiedică Sunt medicamente care împiedică

procesul coagulării acţionând la procesul coagulării acţionând la nivelul sistemului plasmatic al nivelul sistemului plasmatic al coagulăriicoagulării

a.a. Anticoagulante naturaleAnticoagulante naturale1.1.HeparinaHeparina- Nu se absoarbe pe cale oralăNu se absoarbe pe cale orală- Nu traversează bariera Nu traversează bariera

hematoplacentarăhematoplacentară- Eliminare renalăEliminare renală- Actiune anticoalgulantă in vitro şi Actiune anticoalgulantă in vitro şi

in vivoin vivo- Mec de actiune Mec de actiune consta în legarea consta în legarea

de un factor plasmatic cu care de un factor plasmatic cu care formează un complex care formează un complex care intervine asupra unor factori ai intervine asupra unor factori ai coagulăriicoagulării

b. b. Anticoagulante oraleAnticoagulante oraleDerivati de cumarinaDerivati de cumarinaReprezentantiReprezentanti – – acenocumarol, dicumarol, acenocumarol, dicumarol,

biscumacetat de etil, warfarinabiscumacetat de etil, warfarina• absorbţia este variabilă in funcţie de absorbţia este variabilă in funcţie de

substanţăsubstanţă• Legare de proteinele plasmatice foarte Legare de proteinele plasmatice foarte

maremare• Traversează bariera hemato-encefalicăTraversează bariera hemato-encefalică• Actiunea nu poate fi evidenţaită in vitroActiunea nu poate fi evidenţaită in vitro• Mec de actiune este de tip antivitamină KMec de actiune este de tip antivitamină K•   

• Utilizaţi în Utilizaţi în – Tratamentul şi profilaxia trombozei Tratamentul şi profilaxia trombozei

venoase profundevenoase profunde– Embolie pulmonarăEmbolie pulmonară– Profilactic în tromboemboliiProfilactic în tromboembolii– Profilaxia accidentelor Profilaxia accidentelor

tromboembolice şi a complicaţiilor tromboembolice şi a complicaţiilor di n infarctul miocardic acutdi n infarctul miocardic acut

• RARA

• HemoragiiHemoragii

• Necroză cutanatăNecroză cutanată

• Tulburări gastro-intestinaleTulburări gastro-intestinale

• Efecte teratogeneEfecte teratogene

• AlergiiAlergii

• avortavort

Interacţiuni medicamentoaseInteracţiuni medicamentoase• Cresterea efectului anticoagualntCresterea efectului anticoagualnt

– De deplasare- fenilbutazona, alte AINSDe deplasare- fenilbutazona, alte AINS– Inhibarea metabolizării: cimetidina, Inhibarea metabolizării: cimetidina,

ketoconazolketoconazol– Sinergism de potenţare cu Sinergism de potenţare cu

antiagregantele plachetareantiagregantele plachetare• Scăderea efectului anticoagulantScăderea efectului anticoagulant

– Scăderea absorbţiei (colestiramina)Scăderea absorbţiei (colestiramina)– Inducţie enzimatică: barbiturice, Inducţie enzimatică: barbiturice,

carbamazepinăcarbamazepină– Antagonism: cereale, brokoli, varzăAntagonism: cereale, brokoli, varză

B. B. MEDICAMENTE ANTIAGREGANTE MEDICAMENTE ANTIAGREGANTE PLACHETAREPLACHETARE

Antiagregante inhibitoare ale Antiagregante inhibitoare ale ciclooxigenazei plachetareciclooxigenazei plachetare

Acidul acetilsalicilicAcidul acetilsalicilic• inhiba ciclooxigenaza prin acetilare inhiba ciclooxigenaza prin acetilare

ireversibila la doze mici (75-100 mg/zi), ireversibila la doze mici (75-100 mg/zi), prevenind formarea de tromboxan Aprevenind formarea de tromboxan A22

• dozele mari isi pierd selectivitatea asupra dozele mari isi pierd selectivitatea asupra ciclooxigenazei plachetare, inhiband-o si ciclooxigenazei plachetare, inhiband-o si pe cea de la nivelul endoteliului vascular, pe cea de la nivelul endoteliului vascular, implicata in producerea de prostaciclina implicata in producerea de prostaciclina (PGI(PGI22) cu proprietati antiagregante si ) cu proprietati antiagregante si vasodilatatoarevasodilatatoare

Blocante ale agregarii plachetare induse de Blocante ale agregarii plachetare induse de adenozindifosfat (ADP)adenozindifosfat (ADP)

TiclopidinaTiclopidina- Ticlopidina actioneaza prin inhibarea legarii Ticlopidina actioneaza prin inhibarea legarii

de tip ADP dependent a fibrinogenului la de tip ADP dependent a fibrinogenului la nivelul receptorilor membranari plachetarinivelul receptorilor membranari plachetari

- Are numeroase RA (se va administra numai Are numeroase RA (se va administra numai dupa efectuarea unui bilant beneficiu/risc la dupa efectuarea unui bilant beneficiu/risc la pacienti)pacienti)

• CICI– Alergie la compusAlergie la compus– Ulcer gastro-duodenalUlcer gastro-duodenal– AVC in faza acutaAVC in faza acuta

• IndicatiiIndicatii– Prevenirea AVC la pacientii cu riscPrevenirea AVC la pacientii cu risc– Arteriopatii cronice ale membrelor inferioareArteriopatii cronice ale membrelor inferioare– Hemodializa cronica (prevenirea tulburarii Hemodializa cronica (prevenirea tulburarii

functiilor plachetare)functiilor plachetare)

b. b. Antiagregante plachetare care actioneaza Antiagregante plachetare care actioneaza prin cresterea AMPprin cresterea AMPCC

Prostaciclina si analogii sintetici – IloprostProstaciclina si analogii sintetici – Iloprost• Prostaciclina (PGIProstaciclina (PGI22 = Epoprostenol = Epoprostenol) este ) este

un derivat lipidic bioactiv provenit din un derivat lipidic bioactiv provenit din acidul arahidonic care se formeaza la acidul arahidonic care se formeaza la nivelul endoteliului vascular si are nivelul endoteliului vascular si are proprietati antiagregante plachetareproprietati antiagregante plachetare

• IloprostIloprost – este un analog sintetic al – este un analog sintetic al epoprostenolului care se administreaza in epoprostenolului care se administreaza in perfuzie i.v. care:perfuzie i.v. care:– Inhiba agregarea plachetaraInhiba agregarea plachetara– Dilata arteriolele si venuleleDilata arteriolele si venulele– Activeaza fibrinolizaActiveaza fibrinoliza– Se utilizeaza in vasculopatii periferice (boala Se utilizeaza in vasculopatii periferice (boala

Raynaud, trombangeita obliteranta – boala Raynaud, trombangeita obliteranta – boala Bűrger, acrocianoza)Bűrger, acrocianoza)

C. C. MEDICAMENTE FIBRINOLITICEMEDICAMENTE FIBRINOLITICE

• Procesul de fibrinoliza consta in Procesul de fibrinoliza consta in degradarea cheagului de fibrina degradarea cheagului de fibrina insolubila in compusi de degradare insolubila in compusi de degradare solubili sub actiunea plasminei.solubili sub actiunea plasminei.

• Plasmina provine din plasminogen care Plasmina provine din plasminogen care la randul sau necesita o activare la randul sau necesita o activare prealabila sub actiunea unor factori prealabila sub actiunea unor factori eliberati de endoteliu sau de celulele eliberati de endoteliu sau de celulele renale:renale:– Activatorul tisular al plasminogenului Activatorul tisular al plasminogenului

(t-PA) biosintetizat de celulele (t-PA) biosintetizat de celulele endotelialeendoteliale

– Urokinaza sau activatorul de tip Urokinaza sau activatorul de tip urinar al plasminogenului (u-PA sau urinar al plasminogenului (u-PA sau UK)UK)

• Medicamentele fibrinolitice actioneaza Medicamentele fibrinolitice actioneaza prin prin favorizarea procesului de activare a favorizarea procesului de activare a plasminogenului in plasmina activa. plasminogenului in plasmina activa. Se Se utilizeaza fie substante analoage utilizeaza fie substante analoage activatorilor plasminogenului de origine activatorilor plasminogenului de origine microbiana (microbiana (streptokinazastreptokinaza) sau umana ) sau umana ((urokinazaurokinaza) sau precursori obtinuti prin ) sau precursori obtinuti prin inginerie genetica.inginerie genetica.

• In infarctul miocardic tratamentul In infarctul miocardic tratamentul fibrinolitic trebuie administrat foarte fibrinolitic trebuie administrat foarte repede, datorita afectarii ireversibile a repede, datorita afectarii ireversibile a tesutului irigat de artera coronara tesutului irigat de artera coronara ocluzata.ocluzata.

Bibbliografie:

• Di Piro si col.: Pharmacotherapy. Editura McGraw-Hill, Med. Div. New York, 2005.

• Goodman-Gilman: The pharmacological basis of therapeutics. Editura McGraw-Hill, Med. Div. New York, 2001.

• Hall G.D., Reiss B.S.: Appleton and Lange’s Review of Pharmacy. Sixth ed., 2003.

• Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Pharmacology, Churchill , Livingstone, Elsevier, 2007

*Acest material se adreseaza rezidentilor in specialitatea farmacie clinica si reprezinta o selectie din bibliografia anexata*Acest material se adreseaza rezidentilor in specialitatea farmacie clinica si reprezinta o selectie din bibliografia anexata©©