FARMACOTERAPIA DE LA HIPERTENSION ARTERIAL (HTA)

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Dra. Marta Morales Díaz2012

ObjetivosLos alumnos serán capaces de:

• Enumerar los grupos farmacológicos que tienen utilidad en el control de la hipertensión arterial.

• Conocer y comprender el mecanismo de acción de cada uno.

• Identificar los principales exponentes y sus características farmacocinéticas más relevantes.

Grupos farmacológicos

• Diuréticos• Vasodilatadores

directos• Bloqueadores de

Canales de Calcio

• Modificadores de la función neurovegetativa

• Inhibidores de la ECA• ARA II• Hipotensores de acción

central

Mecanismo de acción y Farmacocinética

Mecanismo de acción y Farmacocinética

Diuréticos

• Aumentan el flujo urinario• Aumentan la excreción de Na y Cl

– Disminuyen el contenido total corporal de Na Cl– Disminuyen el volumen extracelular

1. Diuréticos de Asa: Furosemida

2. Tiazidas: Hidroclorotiazida

3. Ahorradores de potasio: Triamterene, Espironolactona

4. Diuréticos Osmóticos: Manitol

5. Inhibidores de Anhidrasa Carbónica: Acetazolamida

5 tipos de diuréticos

1. Diuréticos de Asa: Furosemida

2. Tiazidas: Hidroclorotiazida

3. Ahorradores de potasio: Triamterene, Espironolactona

Diuréticos utilizados en el manejo de la HTA

De asa: Furosemida

• Bloquea al doble transportador o transporte acoplado Na+K+2Cl- de la porción gruesa de la rama ascendente.

• Promueve excreción de K, Mg y Ca

Furosemida

• Biodisponibilidad 50%• Vida media ≈ 1.5 horas. Duración de efecto: 6

hrs• Metabolismo hepático 35%• Eliminación por secreción tubular

TiazidasHidroclorotiazida - clortalidona

• Bloquean el transportador simple (Na-Cl isoeléctrico).

• excreción de Na+ y Cl-,Mg2+; K+, H+; HCO3- y fosfato

• excreción de ácido úrico

• reabsorción de calcio

Tiazida Farmacocinética

• Absorción oral adecuada. BD 65%• Duración Efecto >> que t ½• T ½ HCT 2,5 h, clortalidona 40 – 60 h• Eliminación por secreción tubular activa

( excreción de ác. úrico)• Sin eficacia si Clearence de Creatinina < 30 40

ml/min.

% de eliminación de Na

RAM de diuréticos

• Trastornos hidroelectrolíticos: hipokalemia, hipocalcemia, hipomagnesemia.

• Alteraciones metabólicas: aumento de glicemia, del ácido úrico, colesterol y triglicéridos, alcalosis metabólica.

• Alergias.• Deshidratación, boca seca.• Hipercalciuria y litiasis renalInteracciones:• AINES: efecto diurético. • Digital: riesgo de arritmias (por K+ )• Aminoglucósidos: ototoxicidad

Vasodilatadores directos

• Mecanismo independiente de la inervación del músculo liso y no mediado por receptores adrenérgicos, colinérgicos o histaminérgicos.

Diferentes mecanismos de acción– Antagonismo de canales de Ca– Activación de canales de K– Activación de Guanilato ciclasa

Bloqueadores de canales de calcio

• Inhiben la entrada de Ca por los canales lentos (tipo L activados por voltaje)

Consecuencias:• < de la contractilidad

miocárdica y uterina• Relajación del músculo

liso arterial

FARMACODINAMIA

Antagonistas del calcio

Son potentes antihipertensivos Se pueden clasificar en:•Dihidropiridinas

- Acción corta: nifedipino- Acción prolongada: nitrendipino, amlodipino,

•No dihidropiridinas:- Verapamilo, diltiazem

Nifedipino

• Absorción oral > 90%• Farmacocinetica variable con

efecto de 1er paso (40 – 89%)• Inicio de acción <20 min• Efecto max 2 h (6 – 8h)*• T ½ 2 – 5 horas• UPP 92 a 98%• Metabolismo hepático CYP3A4• Excreción urinaria 90% y fecal

10%

• Capsulas y comprimidos

• De liberación inmediata y prolongada*

RAM del Nifedipino

• Cefalea, flushing, hipotensión ortostática• Edema de extremidades inferiores• Cápsula sublingual: riesgo de hipoperfusión

cerebral y/o del miocardio• Arritmias• Gingivitis hiperplásica• Categoría C: embriotóxico en animales

• Interacciones

Interacciones del nifedipino

Riesgo de toxicidad •Aumentan niveles de nifedipino azoles, eritromicina, inhibidores de proteasa del VIH, tacrolimus, verapamilo, zumo de pomelo•Aumenta acción de otros F diltiazem, fentanyl, fenitoína, verapamilo , bloqueadores beta (K+) y digoxina*

Riesgo de fracaso terapéutico•Disminuyen niveles de nifedipino carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, ac. Valproico, rifampicina, hierba de San Juan

CYP3A4CYP3A4

Hidralazina FC/FD

• Disminuye la concentración de Ca 2+ intracelular reduciendo la resistencia vascular periférica.– Aumenta GMPic– Bloquea IP3– Inhibe liberación del

retículo sarcoplásmico

• Hay activación simpática refleja

• Oral y parenteral• Biodisponibilidad 20%• Tmax 0.5 a 2 h (20 a 30’ EV)

• T ½ 1 – 2 h (efecto 6 – 8h)• UPP 87%• Metabolismo hepático: N

acetilacion

RAM de hidralazina

• Cefalea, flushing, congestión nasal, taquicardia y palpitaciones, isquemia e infarto cardíaco: se evitan con uso conjunto con betabloqueador

• Uso crónico: Lupus like

Minoxidil: FC/FD

• Profármaco: hígado minoxidil sulfato que activa los canales de K hiperpolarizando la célula muscular lisa y relajándola.

• Es más potente y de acción más larga que la hidralazina .

• Absorción oral buena• Cmax 1 h, efecto tarda

2h o más. Duración del efecto 12 to 24 hours.

• Metabolismo hepático: no se acumula en pacientes con falla renal

RAM del minoxidil

• Semejantes a hidralazina, poco importantes• En mujeres es una RAM el aumento de

crecimiento del cabello (activa un gen específico regulador y se utiliza de tratamiento para calvicie masculina)

Diazoxide FC/FD

• Mecanismo de acción activa canales de K

• Estructuralmente similar a las tiazidas pero sin actividad diurética

• Uso EV en bolo rápido: inicio efecto 3 to 5 min. Duración efecto 4 a 12 h.

• Alta UPP• Eliminación hepática y

renal. • T /2 se alarga en

insuficiencia renal crónica.

Nitroprusiato

• Mecanismo de acción común a nitritos, dependiente de la producción celular de GMPc

• Vasodilatador de arterias y venas: disminuye RVP y RV

RAM nitroprusiato

• Común durante BIC: nauseas, vómitos y cefalea

• Uso por varios días puede provocar toxicidad por tiocianato: psicosis, delirio, hipotiroidismo.

FARMACOTERAPIA DE LA HIPERTENSION ARTERIAL

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Dra. Marta Morales Díaz2012

Modificadores de la función

neurovegetativa

¿Dónde se ubican los receptores y que efecto producen?

1 2 3 4

Inotropismo +Cronotropismo +Secreción de renina

BroncodilatadorVasodilatadorRelajación de músculo uterinoGlucogenólisis y gluconeogénesis

Lipolisis Inotropismo +Cronotropismo +

K+

Betabloqueadores

Mecanismo de acción: •Actúan por antagonismo competitivo reversible de beta receptores

Betabloqueadores

• Estructura similar a los beta agonistas y algunos tienen actividad intrínseca (ASI) agonistas parciales.

• La selectividad a dosis altas se pierdeLos tejidos efectores tienen distintas concentraciones de los subtipos de receptores

Otros mecanismos de acción de betabloqueadores

• Deprimen la excitabilidad de la membrana celular: efecto tipo anestésico local (semejanza estructural)

Bloqueadores adrenérgicosClasificación:

1. No selectivos: bloquean 1 - 2:Propranolol, Pindolol, Timolol.

2. Selectivos: bloquean solo 1Atenolol, bisoprolol, metoprolol, acebutolol, betaxolol, esmolol (EV).

3. Bloqueadores y Labetalol, Carvedilol

Características de betabloqueadoresCardioselectividad Agonista parcial

(ASI)Efecto estabilizante de membrana

Propranolol - - +

Acebutolol + ± -

Atenolol + - -

Betaxolol + - ±

Esmolol + - -

Metoprolol + - ±

Nadolol - - -

Pindolol - + ±

Timolol - ± -

Bloqueadores Beta AdrenérgicosFarmacocinética

• Buena absorción por vía oral.• Los alimentos no afectan la absorción.• Grado variable de unión a proteínas plasmáticas.

• Lugares preferentes de distribución: corazón, hígado, pulmón, glándulas salivales.

• Metabolismo hepático, excepto Atenolol• Excreción Urinaria, biliar, leche materna

Farmacocinética

T ½ diferente

Propanolol NS) Atenolol (S)

Liposolubilidad +++ -

Biodisponibilidad 25 50

Union a PP % 95 5

Eiminación Hepática Renal

Efectos cardiovasculares :

la fuerza contráctil la Frecuencia Cardiaca el automatismo la conducción consumo de 02 del

miocardio Gasto Cardiaco Presión arterial

Efecto antihipertensivo de betabloqueadores

• Administración aguda: efecto hipotensor fugaz por reflejo compensatorio que aumenta RVP

• Uso crónico: efecto hipotensor sostenido por disminución en liberación de renina, antagonismo central y/o antagonismo en receptores presinápticos.

Efectos metabólicos

• Bloquean efecto glicogenolítico y lipolítico de catecolaminas.

• Antagonizan taquicardia secundaria a hipoglicemia.

FarmacodinamiaLabetalol

• Bloqueo 1, 1 y 2

• Relación oral 3:1 EV 7:1

• Vasodilatador por efecto 2 (ASI) y bloqueo

• Reduce actividad de renina• Posee ASI y actividad tipo

anestésico local• No reduce flujo renal ni

filtración glomerular

Carvedilol

• Bloqueo 1, 1

• Relación de 10 a 100:1• Mezcla racémica• Vasodilatador por potente

bloqueo • Reduce actividad de renina• No posee ASI si tiene

actividad antioxidante y antimitogénica

• Uso crónico reduce colesterol LDL y aumenta HDL

FarmacocinéticaLabetalol

•Efecto de primer paso importante (GI y hepático) F 25%•Metabolismo hepático (glucuronización)•T ½ 6 a 8 h. 50% UPP•Ajuste de dosis en falla hepática severa•Uso oral e IV

Carvedilol•Efecto de primer paso hepático importante ( 25 a 35%)•Metabolismo CYP2D6 con metabolitos activos T ½ 7 a 11 h. 98% UPP•16% eliminación renal•Ajuste de dosis en falla hepática e ICC

• Broncoconstricción por bloqueo 2 (no selectivos).

RAM:efectos respiratorios

IECA

Sistema Renina Angiotensina Aldosterona

Angiotensinógeno (hígado)

Angiotensina I

Angiotensina II

AldosteronaR AT1

Presión arterial

R AT2

Renina(riñón)

ECA(pulmon)

Cininógenos

Bradikinina

Péptidos inactivos Otros R

Otras enzimas

Otras angiotensinas

IECA

< RVP > Excreción Na

RAM:IECA

Captopril, enalapril, lisinopril• Tos, urticaria y edema angioneurótico (por

BK).• Hiperkalemia en quienes tienen dificultades

para excretar cargas extra de potasio (Insuficientes renales, etc.) .

• Efecto teratogénico• Hemorragia gingival

Angiotensinógeno (hígado)

Angiotensina I

Angiotensina II

AldosteronaR AT1

Presión arterial

R AT2

Renina(riñón)

ECA(pulmon)

Cininógenos

Bradikinina

Péptidos inactivos Otros R

Otras enzimas

Otras angiotensinas

x

< RVP > Excreción Na

x

ARA II

Inhibidores de la ECA (IECA)

Bloqueadores de Receptores AT I de Angiotensina II (ARA II)

• Losartán• Candesartán• Irbesartán• Valsartán• Telmisartán

Hipotensores de acción central

• Alfa metil dopa • Clonidina

Su actividad antihipertensiva está dada por la disminución de la salida de estímulo simpático del SNC al aparato cardiovascular.

clonidinaclonidina

metil dopametil dopa

metil dopa FC/FD

• Análogo estructural dopa “falso NT”.

• Debe convertirse en a metilnoradrenalina en las terminaciones simpáticas del SNC

• Oral – parenteral• Efecto max. 3 a 6 h oral• Duración 12 a 24 h• Metabolismo intestinal

y hepático• T ½ 1 – 1,5 h• Excreción urinaria

(ajuste dosis en falla renal)

Clonidina FC/FD

• Agonista receptores 2 centrales

• RVP, Frecuencia cardíaca y Presión arterial

• Oral • Inicio max. 1 h oral• Duración 6 a 10 h• Metabolismo hepático

con recirculación enterohepática

• T ½ 12 – 16 h UPP 20 a 40%

• Excreción urinaria (ajuste dosis en falla renal)

Estrategias

1. Reducir el volumen sanguíneo

2. Interferir con el Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA)

3. Disminuir la Resistencia Vascular periférica (RVP) .

Diuréticos

Inhibidores ECAARA II

Vasodilatadores directosAntiadrenérgicos