TRASTORNOS NEUROLÓGICOS• Desde la epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de

Parkinson o ECV, afectan en todo el mundo a unos mil millones de personas.

• 24 millones padecen Alzheimer y otras demencias.• Se considera una incidencia anual mundial de EP que varía de

15-22 pacientes/100.000 habitantes año.• La prevalencia mundial de EP (según estudios “puerta a puerta”

que incluye evaluación clínica) varía entre 167-5,703 por 100.000 habitantes.

• El gasto farmacológico es el que supone una mayor carga económica al sistema sanitario (34% del gasto directo per capita / 83% dopaminérgicos).

(OMS, 2007)

• En México más de 500 mil personas poseen diagnostico de EP. Se estima en el año 2040 se duplicarán los casos en la población mundial.

• Representa 20 por ciento de las enfermedades que viven las personas de la tercera edad en América.

• Se estima que cada año mueren 6,8 millones de personas como consecuencia de los trastornos neurológicos, EA y EP.

• En Europa, los costos provocados por las enfermedades neurológicas en 2004 se han cifrado en 139 000 millones de euros.

PADECIMIENTOS NEURODEGENERATIVOS PROTOTÍPICOS

Patología Fisiopatología Epidemiología Comentarios

Enfermedad de Parkinson

Pérdida de neuronas estructurales de ganglios basales.

•Mas del 1% de personas mayores de 65 años de edad

•Tx sintomático satisfactorio.•Diversa farmacología.

Enfermedad de Alzheimer

Pérdida de neuronas del hipocampo y corteza.

•Cerca del 10% de personas mayores de 65 años de edad

•Farmacología limitada.•Pérdida progresiva irreversible de habilidades cognitivas.

Enfermedad de Huntington

Pérdida neuronal en núcleo caudado y putamen.

•Afecta 50% de cada generación que portan el gen. •Inicio: 35-45 años.

•Desenlace letal en plazo de 15-30 años•› 80% generan síntomas antes de los 20 años.

Esclerosis Lateral Amiotrófica

Degeneración de neuronas motoras raquídeas, bulbares y corticales.

•Infrecuente.•10% por herencia autonómica dominante.•90% idiopático.

•Incapacitante y mortal en plazo de 2-3 años.•Único fármaco aprobado: riluzol.

Fisiología de los Ganglios Basales

• Constituye un sistema motor accesorio que funciona en íntima relación con la corteza cerebral y el sistema motor corticoespinal.

• Recibe casi todas sus señales de entrada de la corteza; y casi siempre todas sus señales de salida regresan a la corteza.

• Constituidos por: núcleo caudado, putamen, globo pálido, sustancia negra y núcleo subtalámico.

• Neoestriado (caudado y putamen): recibe la mayor parte de las aferencias que llegan de la corteza (Prefrontal, motora y somatosensorial), núcleos talámicos intralaminares y de la zona compacta de la sustancia negra.

• Emite su información hacia núcleos ventrales del tálamo y regiones corticales, a través del Globo pálido y Sustancia Negra; directa o indirectamente.

• La información motórica que nace en áreas corticales es modulada por el complejo estriopalidal, merced a sus proyecciones hacia el tálamo y tronco cerebral y las de éstos con la corteza motora y aparato espinal.

Funciones de los Ganglios Basales

• Control de patrones complejos de actividad motora. (Escritura, movimiento fino: uso de herramientas, deportes, destreza y habilidad, vocalización, movimiento controlado de los ojos).

• Control cognitivo de la actividad motora. Ideación cerebral, integración del aspecto sensorial con la información almacenada. (Núcleo Caudado).

• Modificación de la cronología y graduación de la intensidad del movimiento mediante el control de la amplitud y rapidez con que se ejecutan.

Fisiopatología de la Enfermedad de Parkinson

• Muerte de células principalmente dopaminérgicas a consecuencia de una combinación de factores:

Vulnerabilidad Genética

EstrésOxidativo

DisfunciónProteosómica

Factores Ambientales

Excitotoxicosis

• Pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas localizadas en la parte compacta de la sustancia negra.

• Aparición de inclusiones de Lewy.

• Signos de envejecimiento neuronal de aparecimiento acelerado y precoz.

• Requiere la pérdida del 70-80% de la población neuronal.

• Progresiva e irreversible.

Fármacos empleados en el Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson

Sitios de Acción de los Fármacos Tratamiento Enf. de Parkinson

Agonistas y activadores dopaminérgicos

• Bromocriptina• Lisurida • Cabergolina• Pergolida

Derivados Ergóticos

• Pramipexol • Ropinirol• Rotigotina

Derivados No Ergóticos

Actividad Dopaminérgica de Agonistas

• Tabla 15-4 de velazquez pag 267

Farmacocinética

Farmac

ologí

a

•Farmacocinética y farmacodinámia sencillas: absorción independiente de las comidas, no metabolismo periférico ni almacenamiento.

Eficacia

•Terapéuticamente inferior que levodopa para remitir síntomas.

Efectos 2rio

s.

•GI, CV (valvulopatías con derivados ergóticos) y mentales son mas frecuentes, limita su utilidad.

•Motores (Discinesias y fluctuaciones) más raros.

Neuro

protección

•Provocan inhibición de la apoptosis.

•Inducen la Superóxido Dismutasa.

•Atrapamiento de iones Fe2+.

Mecanismo de Acción

• Sus acciones deriva de su capacidad por activar receptores dopaminérgicos.

• La activación dopaminérgica:* Mejora la acinesia por estimulación en el estriado.*Reduce liberación de Prolactina, aumenta la CH.*Fenómenos psicóticos por estimulación cortical.

Eficacia clínica

• Perfil eficaz similar para los ergóticos y no ergóticos para el control inicial de los síntomas.

• Agonistas no ergóticos son más tolerables lo que permite ajustar la dosis eficaz más rapidamente.

• Pramipexol: su mayor afinidad D3 le confiere efecto frente al temblor .

• Rotigotina transdérmica, mantiene [plasmáticas] constantes durante el día ► menor incidencia de fluctuaciones.

• Bromocriptina: mayor afinidad D2, requiere la existencia y funcionamiento de neuronas dopaminérgicas ► dopamina en la terminación sináptica.

• Agonistas ergóticos: afinidad noradrenérgica y serotoninérgica puede provocar hipotensión por bloqueo tipo alfa.

Reacciones Adversas

Derivados Ergóticos

Dependientes de Dopamina

• Nauseas y vómitos.•Hipotensión.•Alteraciones psiquiátricas (Lisurida).

No dependientes de Dopamina

•Vasoespasmo digital.•Diplopía.•Congestión nasal.•Reacciones fibróticas.•Edema y dolor de extremidades.

Derivados No Ergóticos

•Náuseas •Reacciones psiquiátricas.•Hipotensión.•Somnolencia•Conductas compulsivas (hipersexualidad, dromomania)•Narcolepsia

Levodopa

• Aminoácido producto de la metahidroxilación de la tirosina.• Sus efectos terapéuticos dependen d e su descarboxilación

a dopamina.• Es el tratamiento más eficaz de la Enfermedad de

Parkinson.• Su empleo requiere el conocimiento de su cinética, de las

necesidades y particularidades individuales de cada Px.

Farmacocinética • Absorción por vía oral a través de un transporte específico y saturable por

otros aminoácidos.

• Pobre con dieta hiperprotéica, mejora con dieta rica en carbohidratos.

• Su paso a través de la BHE lo realiza por transporte activo similar al utilizado para la absorción oral.

• Biodisponibilidad del 30%.

• Metabolismo: descarboxilación y metilación por la COMT.

• Genera el metabolito 3-OM-dopa que disminuye su penetración al SNC por competir por el transportador.

• Habitualmente administrada con inhibidores periféricos de la LAAD para optimizar su terapéutica.

• La levodopa en el SNC, se metaboliza a dopamina en terminaciones pre-sinápticas de las neuronas dopaminérgicas, de donde es liberada para generar efecto terapéutico.

• Una vez liberada, se metaboliza por acción de la COMT o la MAO o es recaptada por la terminación nerviosa.

Reacciones Adversas• Hipotensión ortostática y arritmias: por la descarboxilación

de la levodopa a dopamina que activa receptores vasculares.• Náuseas y vómitos: estímulo de la zona quimiorreceptora

bulbar.• Fluctuaciones: Tx prolongados donde se deteriora la eficacia,

se acorta el período de mejora.• Discinesias: al incrementar la dosis.• Fenómenos “On/Off”: fase tardía, períodos alternantes de

buena respuesta terapéutica y fluctuaciones discinéticas. • Confusión y alucinaciones: limita su uso, mayor frecuencia

en pacientes con antecedentes de alteración cognitiva. Síndrome Neuroléptico Agudo. (susp sub)

Fármacos que Reducen el Metabolismo de la LevodopaFamilia Fármaco Mecanismo Farmacocinética R. Adversas

Inhibidores de la LAAD

CarbidopaBenseracida

•Inhiben la L- aminoácido aromático descarboxilasa en tejidos periféricos.

•Aumenta la [levodopa] en cerebro.

•Aumenta la biodisponibilidad de la levodopa.•Logra [plasmática] eficaz a los 30-60 minutos.

Anorexia.Hipotensión.Taquicardia.Distonías.Hiper

sexualidad.Desviación

sexual.

Inhibidores

de COMTTolcapona Entacapona

•Inhiben la metilación periférica de la levodopa, su V½ y ↓[3-OM-dopa].

•V½ Variable: 2-8 horas.•Aumentan la biodisponibilidad de levodopa en un 50%.

Aumentan la discinesia.

Náuseas, vómito.

Diarrea.

Inhibidores de la MAO

tipo B

Selegilina

•Inhibidor selectivo irreversible que impide el metabolismo del 80% de dopamina •Inhibe la recaptación.

•Buena absorción oral.•Semivida: 40 horas.•Genera metabolitos activos.•Mejor resultado con 2 dosis diarias.•A dosis elevada pierde selectividad.

Dolor abdominal.

Náuseas.Insomnio.Excitación.Cuadros

psicóticos.

•Poco usados por: baja eficacia, interacciones farmacocinéticas y sus efectos adversos.•Indicaciones precisas: temblor grave, desproporcionado, bilateral, en paciente joven.

Bloqueantes de Receptores Muscarínicos

Enfermedad de Alzheimer• Enfermedad neurodegenerativa progresiva que se manifiesta

por síntomas cognitivos y neuropsiquiátricos que afectan a tres áreas fundamentales:

* La capacidad cognitiva. Memoria reciente* Los síntomas psicológicos y conductuales* Las actividades de la vida diaria

Síntomas conductualesApatía Depresión

Conductas Motoras sin finalidadAlteración del sueño Agitación

Ansiedad Alucinaciones

Alteraciones cognitivasPérdida progresiva de la memoria

Pérdida de la atenciónPobre capacidad comunicativa

Incapacidad funciones ejecutivas

Envejecimiento Prematuro del Encéfalo

APP

SusceptibilidadGenética (Apo E4)

Ovillosneurofibrilares Placas

HiperfosforilaciónDisfunción del tau

Mutaciones(PS1 PS2 APP)

MuerteCelular

Secretasas β y γ

Disfunción celular

Patogenia Molecular

Eval

uaci

ón

Anat

omo-

Pato

lógi

ca

Pérdida neuronal Progresiva Extensiva

Placas seniles, extracelulares con filamentos de B-amiloideOvillos neurofibrilares

intraneuronales

Patogenia Molecular•Corteza cerebral•Hipocampo•Ganglios basales•Cerebelo

Tratamiento Recuperar funciones perdidas

Retrasar deterior

Mantener funciones

conservadas

Mejorar calidad de

vida del Px

• Vacunas contra proteínas de iniciación/progresiónInmuno

terapéutica

• Bloqueo de cadenas que originan principios lesivos neuronalesEtio

patogénica

• Incremento de la función colinérgica

Sintomática

Objetivos Tx Farmacológico

Estrategia

terapéutica

Estrategia Sintomática:Incremento de la Función Colinérgica

Familia Fármaco Mecanismo R. Adversas(*)

Inhibidores de la ACE

DonepeziloGalantamina Rivastigmina

•Evita la hidrolización e inactivación de la AC en la hendiura por su unión al sitio aniónico o catalítico de la ACE

Náuseas y vómito.Diarrea.Vertigo.Dolor abdominal.Anorexia.

Precursores y agonista colinérgicos

Colina Citicolina

•Incremento: síntesis/recambio de fosfolípidos en la membrana neuronal.•Fuente de colina que estimula síntesis de AC.

Por incremento de actividad colinérgica.Citicolina mejor tolerada que la colina.

Moduladores del glutamato

Memantina

•Bloqueo no competitivo, reversible y parcial de receptores NMDA.•Evita la activación de cascadas excitotóxicas por glutamato.

AlucinacionesConfusiónVértigo y fatigaEstreñimientoSomnolenciaInteracciones Fx.

(*): Incidencia e intensidad dependiente de la dosis y sensibilidad del Px.

“Aprende a ver, a escuchar, a sentir, a oler y saber que la

práctica te hace experto….”