Elemente de farmacologie

Conf.univ.dr. Ioana Oprişescu

Obiectul farmacologiei

Este o ramură a științelor medicale care se ocupă cu studiul medicamentelor în relație cu organismele vii.

Face legătura între fiziologie, biochimie, fiziopatologie și terapeutică (gr. terapeia: a servi, a sluji, a îngriji bolnavul– totalitatea mijloacelor de vindecare)

Farmacologia

1. Experimentală2. Clinică

Farmacologia experimentalăPermite stabilirea efectelor unui viitor medicament, a mecanismului de acțiune, a toxicității etc. pe animale de laborator și culturi celulare.Rezultatele obținute pot fi extrapolate cu oarecare aproximație și la om.

Farmacologia clinică

stabilește la om valoarea datelor experimentale

voluntari

Farmacologia – 6 ramuri (teoretice și cu caracter aplicativ)

Farmacocinetica Farmacodinamia Farmacotoxicologia-studiază manifestările produse de administrarea

greșită sau accidentală a medicamentului și reacțiile adverse Farmacografia – regulile de prescriere a medicamentului Farmacoterapia – modul de administrare, indicații, contraindicații Farmacoepidemiologia - cuprinde măsurile de precauţie menite să

evite sau să diminueze posibilele efecte nedorite ale medicamentelor. Include şi farmacovigilenţa, care are ca obiect examinarea,înregistrarea, validarea şi evaluarea reacţiilor adverse medicamentoase.

Farmacologia

Generală: cuprinde principiile comune care condiționează acțiunea medicamentului, generalități privind mecanismele de acțiune, absorbția,distribuția, metabolizarea și eliminarea medicamentului.

Specială: studiază diferitele tipuri de medicamente, clasificate: în funcție de organele și sistemele asupra cărora

acționează sau în funcție de acțiunea lor terapeutică

Noţiuni de farmacologie generală

Farmacologia (gr. pharmacon = remediu, substanță, dar și otravă; logos = ştiinţă) este ştiinţa care studiază interacţiunile diferitelor substanţe medicamentoase asupra organismului şi consecinţele acestor interacţiuni.

Paracelsus (1493-1541)Philippus Theophrastus Aureolus Bombastus von Hohenheim1527 lucrarea: Chemiatrie- introduce terapia cu o singură substanță (săruri minerale)

”Totul este otravă: nu există nimic neotravitor. Numai doza face ca otrava să nu aibă efect".

În sec. 17 și 19 odată cu dezvoltarea științelor naturale a început și pentru medicină o eră nouă.În 1806 Friedrich Sertürner a legat efectul sedativ al macului de morfina pe care o conține

Medicamentul

este orice substanţă sau combinație de substanțe care poate fi utilizată în scopul: prevenirii, vindecării ameliorării dignosticării unei

afecţiuni sau simptom

Medicament vs. suplimentele alimentareSuplimentele alimentaresunt produse alimentare, surse de nutrienţi (vitamine, minerale) sau alte substanţe cu efect nutriţional sau fiziologic, separate sau în combinaţie, comercializate sub formă de doză, destinate consumului în cantităţi mici, măsurabile. au drept scop să completeze dieta normalăNU sunt medicamente

Farmacologia are 2 ramuri:

1. Farmacocinetica2. Farmacodinamia

Farmacocinetica este o ramură a farmacologiei care ,

studiază modificările suferite de medicament în organism → ”ce face corpul cu medicamentul”

Substanţa va fi absorbită, distribuită, metabolizată (biotransformată) şi în final eliminată

Schematic se descriu 4 căi pe care le parcurge subtanţa activă:

1. absorbţia substanţei de la locul de administrare şi pătrunderea ei în plasmă fie direct fie indirect (absorbţia)

2. substanţa se distribuie interstiţial şi intracelular (distribuţia)

3. metabolizarea medicamentului în ficat, rinichi sau alte ţesuturi (metabolizarea)

4. substanţa şi/sau metaboliţii ei sunt eliminaţi prin urină, bilă, fecale (eliminarea)

Absorbţia = trecerea medicamentului de la locul de

administrare în circulaţia sanguină. cantitatea de substanţă absorbită şi rata

absorbţiei depind de calea de administrare.

calea de administrare este determinată de: forma medicamentoasă obiectivele urmărite.

Căile de administrare:enterală parenterală alte căi

Căile enterale sunt: orală, sublinguală şi rectală.

Căile parenterale (gr.: para= pe lângă) cuprind: administrarea intravasculară, intramusculară, subcutanată

Alte căi

Alte căi de administrare

Inhalarea: pt. medicamente gazoase (anestezice) sau care pot fi vaporizate (ex.: medicamente pentru astm)

Intranazal (ax. calcitonina în osteoporoză) Topic: aplicarea medicamentului pentru efectul

local (ex.: pe piele, în ochi) Transdermal: prin plasture transdermal pentru

obținerea de efecte sistemice (ex.: nitroglicerina)

Absorbția

Reprezintă transferul medicamentului de la locul de administrare către curentul circulator (sânge)

În cazul administrării intravenoase – absorbția este completă

Administrarea medicamentului pe alte căi conduce la o absorbție parțială

Absorbţia digestivăCalea de administrare orală este cea mai utilizată este comodă, nedureroasă, economicădezavantaje:

distrugerea medicamentului de către enzimele digestive şi pH-ul scăzut al sucului gastric,

absorbţia inegală datorită prezenţei concomitente a alimentelor sau a altor medicamente,

necesită colaborarea, cel puţin parţială a pacientului

Medicamentele după ce au fost înghiţite se vor absorbi fie din stomac sau, cel mai frecvent, din duoden de unde intră în circulaţia sistemică.

Majoritatea pătrund însă în circulaţia portală, trec prin ficat, unde suferă o primă metabolizare înainte să pătrundă în circulaţia generală. Acest fapt reduce efectele substanţei active.

Există o serie de medicamente enterosolubile, care sunt protejate de acţiunea sucului gastric şi care se absorb în intestin (cale enterală).

Transportul medicamentului din tractul gastrointestinal implică traversarea membranelor celulelor epiteliale şi este dependent de proprietăţile chimice ale medicamentului.

El se face prin: difuziune pasivă sau prin transport activ, care implică existenţa

unor proteine transportoare specifice.

În concluzie medicamentele administrate pe cale orală nu ajung integral în circulaţia sistemică, ci numai o anumită fracţiune = BIODISPONIBILITATE

Biodisponibilitatea % =cantitatea administrată ∕ concentraţia plasmatică

Absorbţia cutanată (transdermală)

Absorbţia M la nivelul tegumentelor integre este destul de redusă → se utilizează în special pentru obţinerea de efecte locale. Substanţele grase care se dizolvă în sebum au o absorbţie crescută şi pot provoca efecte sistemice. Absorbţia se face la nivelul foliculilor piloşi unde stratul cornos al pielii este mai subţire.

Absorbția M la nivelul tegumentului crește :prin fricţionarea pielii (favorizează pătrunderea mai bună a produsului în foliculi şi activeză circulaţia locală) dacă pielea prezintă leziuni cu îndepărtarea stratului cornos prin inflamaţie sau alte situaţii în care are loc creşterea fluxului sanguin prin aplicarea unui pansament ocluziv sau de plasturi transdermali (prelungesc contactul cu pielea)dacă pielea este bine hidratată

plasturii transdermali (TTS = Transdermal Terapeutic Sistem).

un astfel de plasture este alcătuit dintr-un rezervor care conţine substanţa activă şi o membrană de control permeabilă, care asigură un pasaj continuu şi controlat al substanţei active, care traversează apoi tegumentul şi ajunge în circulaţia sistemică.

se obţine o concentraţie relativ constantă a substanţei în circulaţia sistemică.

exemple: plasturi cu nicotină; cu nitroglicerină pentru bolnavii cu angină pectorală; testosteronul, estrogenii în terapia de substituţie etc.

Distribuţia Medicamentul ajuns în circulaţia sanguină este

transportat prin două modalităţi: fie legat de proteinele plasmatice (în special

albumine) sau sub formă liberă în soluţie. Numai forma liberă este

activă farmacologic deoarece ea se poate distribui în compartimentele lichidiene ale organismului,

pe măsură ce se consumă forma liberă, se eliberează o anumită cantitate din complexele medicament-albumină.

În prima fază medicamentul se distribuie în cea mai mare parte la ţesuturile bine perfuzate, cum ar fi: creierul, ficatul, rinichiul în timp ce distribuţia la nivelul muşchilor, majoritatea viscerelor, piele şi ţesutul adipos este mai lentă.

Metabolizarea Metabolizarea medicamentelor sau

biotransformarea are loc în special la nivelul ficatului fiind catalizată enzimatic.

Uneori rezultă metaboliţi activi biologic sau se pot genera metaboliţi toxici.

Eliminarea Rinichiul este cel mai important organ care excretă

medicamentele şi metaboliţii acestora Eliminarea pe cale digestivă are loc prin secreţiile salivare,

gastrică, intestinală, pancreatică dar mai ales biliară. Eliminarea respiratorie - mai ales pentru substanţele volatile

sau gazoase utilizate în anestezie. Prin transpiraţie, salivă şi lacrimi se elimină o cantitate

nesemnificativă de substanţe medicamentoase. Eliminarea medicamentelor se produce şi prin laptele

matern, ceea ce este important de ştiut deoarece poate produce efecte adverse la sugarul alimentat natural. Prin medicamentele eliminate prin lapte nu se pot obţine efecte terapeutice la sugar.

Farmacodinamia generală studiază mecanismele de acţiune ale

medicamentului ”ce face medicamentul asupra corpului” se ocupă cu descifrarea efectelor biochimice şi

fiziologice ale medicamentului prin acţiuni sau efecte ale medicamentelor se

înţelege totalitatea modificărilor produse de medicament asupra organismului

Tipuri de acţiuni ale medicamentului Acţiune Tipuri de acţiuni

terapeutică etiologică: se adresează cauzei (antibioticele)patogenică: se adresează mecanismului de producere (cardiotonice)simptomatică: se adresează simptomelor (antitermice, analgetice)

toxică letalătoxică pentru diferite organe sau sisteme: renală, hepatică, sanguină

principală interesează din punct de vedere terapeutic

secundară însoţeşte acţiunea principală, dar este mai puţin marcată ea poate fi:

1.utilă terapeutic2.nedorită = reacţie adversă

Mecanismul de acţiune rezultă din interacţiunea medicamentelor cu structuri macromoleculare ale organismului.

În urma acestei interacţiuni se modifică funcţionalitatea structurii vizate, care iniţiază schimbările biochimice şi fiziologice caracteristice răspunsului la un anumit medicament.

Medicamentul se leagă de un farmacoreceptor. (proteine)

Factorii care condiționează efectele medicamentului: factori care ţin de medicament:

structura chimică doza ritmul (intervalul, momentul) de administrare calea de administrare absorbţia metabolizarea eliminarea

factori care ţin de particularităţile individuale:vârsta, sexul, stări fiziologice şi patologicemasa şi compoziţia corporală factori genetici (farmacogenetica)complianţa la tratament

factori de mediu

Factori care ţin de medicament

Structura chimică influenţeză efectul medicamentului. Astfel numai o mică modificare în structura chimică pote schimba rata de fixare pe receptorii specifici şi deci să influenţeze efectul medicamentului.

Doza• este cantitatea de

medicament care se administrează o dată sau într-un anumit interval de timp cu scopul obţinerii unui efect.

• doza terapeutică este cantitatea de medicament necesară obţinerii efectului terapeutic

Există situaţii în care cu acelaşi medicament, modificând doza, se pot obţine efecte terapeutice diferite.

De exemplu, acidul acetilsalicilic (aspirina)Pentru efectul

anticoagulant: doze mici efectul antiinflamator: doze mai mari

Ritmul (intervalul, momentul) şi calea de administrare.

Momentul administrării influenţeză şi el acţiunea medicamentului; el poate fi înainte sau după mese, dimineaţa, la prânz şi seara.

Ritmul administrării, dacă este optim menţine concentraţia activă a medicamentului

Rata de absorbţie, metabolizare şi eliminare

Dacă medicamentul se metabolizează şi se elimină rapid, atunci trebuie micşorat intervalul dintre doze ca să se poată menţine o concentraţie constantă şi activă

Vârsta şi masa corporală

La copil se observă variaţii mari ale masei corporale, datorită creşterii şi dezvoltării, care sunt însoţite şi de variaţii de metabolism. Aceste fenomene sunt mai pregnante la vârste mici (nou născut, sugar), dar şi în perioada pubertăţii.

Doza se calculează cel mai frecvent pe kg/corp

Sexul, stări fiziologice şi patologice. efectele medicamentelor diferă în funcţie de sex în

special legat de medicaţia hormonală, în rest nu se semnalează diferențe

stările fiziologice precum sarcina, lăuzia, menstruaţia, menopauza pot influenţa efectul unor medicamente.

starea de boală poate fi agravată de anumite medicamnete sau unele medicamente acţioneză numai în stări de boală. De exemplu antipireticele scad temperatura corpului numai când aceasta depăşeşte valorile normale (febră).

Condiţiile de mediu

Efectul unor medicamente poate fi influenţat de anumite condiţii climatice, presiune atmosferică, altitudine etc.

De asemnea un mediu calm, plin de înţelegere şi încurajator exercită efecte psihologice pozitive asupra pacientului influenţând efectele medicamentului, în special în cazul celor psihotrope sau cele a căror efect nu poate fi evidenţiat prin teste obiective (ex. durerea).

Efectul placebo

este efectul favorabil de natură psihică, al oricărei substanţe sau procedeu terapeutic, care survine independent sau puţin dependent de efectele farmacodinamice propriu-zise ale substanţei sau de efectele specifice ale procedeului folosit.

Efectul placebo utilizat cu responsabilitate şi respectând etica profesională poate fi util pentru pacient.

Puterea de convingere a terapeutului, noutatea tratamentului, mijloacele terapeutice care utilizează aparatură de ultimă oră sau publicitatea directă sau mascată pot creşte numărul persoanelor placebo-reactive.

Există posibilitatea ca efectul să apară ca reacţie adversă având consecinţe negative = nocebo.

Efectul placebo este mai frecvent întâlnit în cazul tratamentului unor fenomene subiective: precum durerea, anxietatea, oboseala sau în cazul unor modificări biologice controlate vegetativ sau endocrin: motilitatea intestinală, secreţia gastrică, tensiunea arterială etc.

Efectul placebo este valoros în medicaţia susţinătoare de efort şi în cea de refacere (la sportivi), oferind o alteranativă lipsită de efecte secundare şi legală la dopaj.

Reacţiile adverse Sunt efecte dăunătoare, nedorite, care se

înregistrează la doze utilizate în mod normal la om.

Orice medicament oricât de banal şi uzual are un anumit potenţial de a produce reacţii adverse.

Reacţiile adverse alături de efectele (acţiunile) farmacologice sunt cele mai importante criterii de apreciere a siguranţei şi valorii terapeutice a unui medicament.

cauze implicate în apariţia reacţiilor adverse:

1. reacţii adverse care apar datorită mecanismului de acţiune al medicamentului, fiind o extensie a acţiunii farmacologice principale (apar la toate medicamentele aparţinând aceleaşi clase farmacologice şi care au acelaşi mecanism de acţiune)

2. reacţii care se datorează structurii moleculare particulare a medicamentului (off-target reactions) - ex. hepatotoxicitatea

În apariţia reacţiilor adverse intervin o serie de factori care ţin de medicament dar şi de pacient cum ar fi: caracteristicile farmacologice ale

medicamentului, biodisponibilitatea calea de administrare, dozadurata tratamentului, interacţiunile cu alte medicamente factorii fiziologici şi patologici.

Medicamentele se pot clasifica pe baza riscului terapeutic în: medicamente cu risc important

(anticanceroasele), medicamente cu risc frecvent

(antiinflamatoriile steroidiene şi nesteroidiene; ampicilina)

medicamente cu risc redus (penicilina).

Cunoscând bine medicamentul şi particularităţile fiecărui pacient se poate estima riscul terapeutic. Medicul va aprecia acest „risc calculat” şi va stabili raportul dintre risc şi beneficiu în prescrierea tratamentului.

Prospectele medicamentelor trebuie să inscripţioneze frecvenţa reacţiilor adverse (după normele MedDRA) Medical Dictionary for Regulatory Activities

foarte frecvente: peste 1 persoană tratată din10 frecvente: 1-10 persoane tratate din 100 ocazionale: 1-10 persoane tratate din1000 rare: 1-10 persoană tratată din 10 000 foarte rare: mai puţin de 1 persoană tratată din 10 000 necunoscute: frecvenţa nu se poate stabili pe baza

datelor existente.

Practic reacţiile adverse se pot clasifica astfel:1.Efecte secundare: rezultă din efectul terapeutic al medicamentului sau din mecanismul său de acţiune. sunt de obicei uşoare, reversibile uneori pot fi utile terapeutic. Ex.: efectul sedativ al unor antialergice poate fi util pentru unii pacienţi sau, dimpotrivă, să fie nedorit (şoferi).

2. Reacţii adverse toxice: la nivelul diferitelor organe şi sisteme (ficat, rinichi, sânge, stomac etc.) la doze uzuale. (ex.: metamizolul sodic- algocalminul poate produce scăderea globulelor albe - agranulocitoză- cu risc de infecţii; motiv pentru care este interzis în multe ţări; acetaminofenul- paracetamolul- este toxic hepatic)

3. Efecte mutagenemodificări ale genotipului → apariţia de boli genetice la generaţiile următoare (anticanceroasele).4. Efecte carcinogenetice: Din studii experimentale sau clinice s-a dedus potenţialul cancerogenetic al unor substanţe ceea ce a determinat scoaterea lor de pe piaţă în majoritatea ţărilor (ex. aminofenazona - piramidon)

Efectul teratogen al thalidomidei (anii‘ 50-60)= sedativ, prescris gravidelor pentru combaterea grețurilor matinale= este un imunomodulator care se mai prescrie astăzi în anumite forme de cancer și de lepră

Victime ale thalidomidei (contergan)

5. Reacţii adverse alergicesunt reacţii câştigate de intoleranţă la medicament în urma unui contact anterior cu acesta sau cu o substanţă înrudită (sensibilizare încrucişată), care de cele mai multe ori trece neobservat. Cel mai frecvent sensibilizarea se produce în urma administrării locale, externe: tegumente, mucoase.Manifestările sunt variate de la forme uşoare (urticarie) până la şoc anafilactic care pune în pericol viaţa

urticarie

Din acest motiv este necesară: utilizarea judicioasă a medicamentelor mai

ales a celor cu potenţial ridicat de alergie (de exemplu: penicilinele)

evitarea aplicării lor locale pe tegumente şi mucoase.

testarea prealabilă este utilă şi indicată, dar ea nu garantează 100% absenţa alergiei.

6. Reacţii adverse la locul de administrarecând medicamentul se aplică pe tegumente şi mucoase: iritaţii, eczeme, rinite, conjunctivite etc.la administrarea orală: greaţă, inapetenţă, vărsăturiadministrarea injectabilă: dureri la locul injecţiei, noduli, abcese.

abces

7. Reacţii adverse indirecte dismicrobismul sau fenomenul de rezistenţă bacteriană - în cazul administrării de antibiotice. 8. Reacţii idiosincrazicesunt reacţii adverse care nu ţin de medicament ci de particualariţăţi de răspuns individuale (particularităţi genetice sau de mediu strict legate de individ) de exemplu: hemoliza (distrugerea globulelor roșii) care apare în urma admnistrării anumitor medicamente, la persoanele cu deficit de glucozo – 6-fosfatdehidrogenază eritrocitară. (boală genetică X-linkată,

frecvența este de 3% din populația globului, în bazinul mediteranean-40%)

Există obligaţia medicilor de a raporta reacţiile adverse la centrele de farmacovigilenţă. International Society of Pharmacovigilance are ca obiectiv supravegherea efectelor nedorite ale medicamentelorPentru Europa s-a constituit în cadrul farmacovigilenţei o bază de date computerizată (EudraVigilance) care conţine rapoartele referitoare la reacţii adverse ale medicamentelor autorizate în Uniunea Europeană.

Dependenţa este o formă particulară de reacţie adversă a

unor medicamente sau toxice. Subiectul resimte o necesitatea imperioasă de a

i se administra medicamentul iar lipsa acestuia poate genera tulburări psihice (dependenţă psihică) sau fizice (dependenţă fizică).

Totalitatea acestor manifestări, care pot fi extrem de variate în funcţie de substanţa consumată, constituie sindromul de abstinenţă.

Ultimele recomandări ale APA- DSM IV (American Psychiatric Association – Diagnostic and statistical manual of mental disorders) propune renunţarea la termenul de „addiction” şi înlocuirea lui cu cel de „tulburări legate de o substanţă”.

Prin „substanţe” se înţeleg: droguri de abuz, toxice sau medicamente încadrate în una din următoarele categorii: alcool, amfetamine, cafeina, canabis, halucinogene, inhalante, nicotina, opiacee, fenciclidina (PCP), sedative, hipnotice şi anxiolitice.

Dependenţa este un sindrom comportamental complex şi care se poate manifesta începând de la un consum minim până la abuz de substanţe.

Riscul de a deveni un dependent de substanţe este dat de trei categorii de factori: substanţa utilizată, gazdă (consumator) mediu.

Toleranța = scăderea efectului unui medicament după administrarea lui

repetată la doze uzuale. În consecinţă pentru a obţine acelaşi efect este necesară creşterea dozei. Astfel se ajunge la doze mult mai mari pentru a obţine acelaşi efect care iniţial se obţinea cu doze mici.

Toleranţa apare ca urmare a unor mecanisme farmacologice independente de alţi factori cum ar fi cel social sau psihologic

apare la tratamente corect administrate a unor medicamente precum analgeticele, anxioliticele sau chiar antihipertensivele.