Farmacologie clinic rezideniat Coordonator: Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

7

Cursurile nr. 3 i 4

Subiectul nr. 8. Sistemul colinergic

A. Substane stimulatoare asupra componentei parasimpatice a sistemului nervos vegetativ (parasimpaticomimetice)

Clasificarea medicamentelor parasimpaticomimetice

1. Parasimpaticomimetice cu aciune direct Agoniti neselectivi ai receptorilor colinergici muscarinici (M) i nicotinici (N):

Esteri sintetici ai colinei: esteri ai alfa-metil-colinei cu acid acetic: Metacolina; esteri ai colinei i beta-metil-colinei cu acid carbamic: Carbacol,

Betanecol. Alcaloizi colinomimetici i derivaii lor de sintez:

cu aciune semiselectiv pe receptorii M: alcaloizi naturali (Pilocarpina); derivai de sintez (Muscarina, Arecolina);

cu aciune semiselectiv pe receptorii N: naturale (Lobelina, Nicotina); derivai de sintez (Difenilmetilpiperazinium).

Agoniti selectivi ai receptorilor M: agoniti selectivi ai receptorilor M1: Xanomeline, Cevimeline; agoniti selectivi ai receptorilor M2: Oxotremorine; agoniti selectivi ai receptorilor M3: Aceclidine.

2. Parasimpaticomimetice cu aciune indirect (inhibitori ai acetilcolinesterazei) Compui naturali: Fisostigmina (Eserina) Derivai de semisintez i sintez:

Inhibitori reversibili ai acetilcolinesterazei (AchE): alcooli simpli purttori ai unui grup amoniu cuaternar: Edrofonium; esteri de alcool i acid carbamic purttori ai unui grup amoniu

cuaternar/teriar: Neostigmina, Piridostigmina, Distigmina, Clorura de ambenoniu, Demecarium;

alte structuri: Tacrine, Donepezil, Rivastigmine. Inhibitori ireversibili ai acetilcolinesterazei (AchE):

organofosforate: medicamente: Ecotiofat, Metrifonate; insecticide: Paration, Paraoxon, Malation; gaze toxice de lupt: Sarin, Tabun, Soman.

Indicaii ale medicamentelor parasimpaticomimetice

Acetilcolina: oftalmologie, cardiologie. Carbacol: glaucom. Betanecol: glaucom, pareze postoperatorii ale tubului digestiv, ileus, retenii

urinare. Pilocarpina: glaucom, xerostomie, antidot n intoxicaia acut cu Atropin.

Farmacologie clinic rezideniat Coordonator: Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

8

Xanomeline, Cevimeline, Aceclidine: xerostomie. Fisostigmina: glaucom, boala Alzheimer. Edrofonium: diagnosticul miasteniei gravis, detectarea terapiei inadecvate cu

alte anticolinesterazice. Neostigmina: miastenia gravis, ileus paralitic, retenie urinar

postoperatorie/postpartum, decurarizare, intoxicaia acut cu Atropin. Piridostigmina: miastenia gravis, ileus paralitic, retenie urinar

postoperatorie, decurarizare. Distigmina: miastenia gravis, ileus paralitic, retenie urinar postoperatorie. Clorura de ambenoniu: miastenia gravis. Demecarium, Ecotiofat: glaucom. Tacrine, Donepezil, Rivastigmine: boala Alzheimer. Metrifonat: antihelmintic (infecii cu Schistosoma haematobium).

Contraindicaii ale medicamentelor parasimpaticomimetice:

astm bronic; BPOC; hipertiroidie; epilepsie; leziuni ateromatoase stenozante coronariene acute severe; ulcer peptic.

Efecte adverse ale medicamentelor parasimpaticomimetice n cazul administrrii sistemice:

hipersalivaie, transpiraii abundente; greuri, vrsturi; dureri abdominale, diaree; bronhospasm; scderea tensiunii arteriale; roeaa tegumentelor.

Farmacologie clinic rezideniat Coordonator: Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

9

B. Substane cu aciune inhibitoare asupra componentei

parasimpatice a sistemului nervos vegetativ

Blocantele colinoceptorilor (antagoniti ai colinoceptorilor) sunt divizate pe bazele afinitii receptorilor specifici n:

antagonitii muscarinici M (antagoniti ai receptorilor M sau blocante ale receptorilor M; substane antiM; M-colinolitice);

antagonitii nicotinici N (antagoniti ai receptorilor N sau blocante ale receptorilor N):

o antagoniti ai receptorilor Nn (ganglioplegice); o antagoniti ai receptorilor Nm (miorelaxante cu aciune

sinaptic sau substane anti - Nm; curarizante).

I. Antagonitii competitivi ai receptorilor muscarinici

Clasificarea M-colinoliticelor. Indicaii 1. Alcaloizi naturali: Atropina, Scopolamina. 2. Derivaii semisintetici i sintetici: 2.1. Antimuscarinice utilizate n tulburrile gastro-intestinale i genito-urinare

(scderea tonusului i motilitii musculaturii netede gastro-intestinale i genito-urinare):

i. aminele cuaternare: proprieti antispastice i antiemetice: Butilscopolamina; antispastice: Propantelina, Metantelina, Metscopolamina, Clidinium, Isopropamida, Mepenzolate, Glicopirolat, Oxifenonium; n incontinena urinar: Trospium, Emepronium.

ii. aminele teriare: proprieti antispastice: Pirenzepina (selectiv pe M1 i M3), Telenzepine (selectiv pe M1 i M3), Dicicloverine, Oxifenciclimin; n incontinena urinar:

* antimuscarinice neselective: Oxibutinin, Tolterodin, Propiverin; * selective pe M3: Darifenacin;

* selective pe M1, M3: Solifenacin. 2.2. Antimuscarinice folosite n tratamentul astmului bronic:

o durat de aciune scurt: Ipratropim, Oxitropium; o durat de aciune lung: Tiotropium.

2.3. Antimuscarinice utilizate n tratamentul bolii Parkinson i al pseudoparkinsonismului:

o cu aciune central i periferic: Benztropina; o cu aciune central: Trihexifenidil, Orfenadrina, Biperiden,

Prociclidina, Difenciclimin. 2.4. Antimuscarinice utilizate n oftalmologie: Homatropina, Ciclopentolat, Tropicamida. 2.5. Anticolinergice centrale indicate ca miorelaxante: Clorzoxazona, Ciclobenzaprina,

Carisoprodol, Clorfenezina, Metaxalone, Metocarbamol, Orfenadrina.

Farmacologie clinic rezideniat Coordonator: Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

10

2.6. Inhibitori ai eliberrii de acetilcolin, indicai n tratamentul spasmului localizat al muchilor globilor oculari, acalazia cardiei; ca analgezice, n nevralgia de trigemen, lombalgii, dureri miofasciale; cosmetic: toxina botulinic tipul A i tipul B.

Contraindicaii ale antimuscarinicelor: glaucom; leziuni ateromatoase coronariene severe; tulburri de ritm; tulburri de conducere;

insuficien cardiac; boala ulceroas cu hipersecreie acid; hiperplazia benign de prostat; nou-nscui, copiii mici (chiar n administrare topic), vrstnici.

Observaie: n timpul tratamentului trebuie evitat expunerea la soare. II. Blocante ale receptorilor nicotinici II.1. Blocante ale receptorilor Nn (ganglioplegice)

Aceste medicamente blocheaz aciunea acetilcolinei att la nivel simpatic, ct i la nivel parasimpatic. Din cauza lipsei lor de selectivitate, care determin o gam larg de efecte adverse, a fost limitat utilizarea lor clinic.

Clasificare: Compui cu amoniu cuaternar: Hexametoniu, Pentolinium, Decametoniu,

Bromura de azametoniu Structuri cu funcii aminice secundare: Mecamilamina Structuri cu funcii aminice teriare: Pempidina Derivai sulfonici: Camsilat de Trimetafan

II.2. Blocante ale receptorilor Nm (blocante ale receptorilor Nm de la nivelul jonciunii neuromusculare sau miorelaxante cu aciune sinaptic) Blocada receptorilor Nm se realizeaz prin dou mecanisme de baz:

antagoniti competitivi ai receptorilor Nm situai la poarta canalelor de Na+/K+ - acetilcolindependente (acestea sunt blocante nedepolarizante sau curarizante nedepolarizante sau pahicurare; curarizante de ordinul I);

agoniti pariali ai receptorilor Nm situai la poarta canalelor de Na+/K+ - acetilcolindependente (numite blocante depolarizante, leptocurare, curarizante de ordinul al II-lea).

Clasificare: 1. Curarizante nedepolarizante (pahicurare):

D-Tubocurarina Atracurium Cisatracurium Doxacurium Mivacurium Metocurine Pancuronium Rocuronium Galamina

2. Curarizante depolarizante (leptocurare): Succinilcolina

Indicaii:

Farmacologie clinic rezideniat Coordonator: Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

11

pentru producerea miorelaxrii n interveniile chirurgicale; laringoscopii, bronhoscopii, esofagoscopii; manevre ortopedice; profilaxia rupturilor musculare, a fracturilor etc, n terapia cu electrooc a

bolilor psihice. Contraindicaii:

intervenii chirurgicale la nivelul globilor oculari; glaucom; miotonii; tulburri de ritm: Galamina, Pancuronium, Rocuronium; insuficiena renal sever, arsuri, paralizii/plegii musculare, tulburri de ritm:

Succinilcolina. Efecte adverse:

nu produc o bun relaxare a glotei: pahicurarele; elibereaz histamin: D-Tubocurarina, Atracurium, Mivacurium, Metocurine; efecte ganglioplegice: D-Tubocurarina, Metocurine; antagonism alosteric pe receptorii M2 cardiaci: Galamina, Pancuronium,

Rocuronium; scade coagulabilitatea sngelui: D-Tubocurarina; hiperpotasemie, fasciculaii musculare dureroase la revenirea din curarizare:

Succinilcolina.