FARMACOLOGÍA GENERAL Y APLICADA

Principios de Farmacocinética

A. Administración por una vía general (sistémica)(p.ej., oral)

B. Administración local (tópica)

1. El fármaco tras ser administrado llega a sangre, es transportado a diferentes órganos y tejidos donde ejerce sus efectos.

Ciclo farmacocinético

1. La acción del fármaco se limita al lugar donde es administrado

2. También podrían producir efectos generales (sistémicos) si una parte del fármaco llega a sangre.

a) Estudia los procesos que el organismo ejerce sobre sobre el fármaco: Absorción, distribución y eliminación (metabolismo o

biotransformación enzimática y excreción)

b) Interpreta la evolución temporal de las concentraciones y cantidades del fármaco y sus metabolitos en el organismo, así como la evolución de la respuesta farmacológica

la intensidad y la duración de la respuesta farmacológica están condicionadas por la concentración

de fármaco en el lugar de acción (biofase).

GI

Otras vías

Sangre

Sitios de acción

Depósi-tos

Absorción

Distribución

Eliminación

Puesto que, de forma habitual, la biofase no es un lugar fácilmente

accesible...

…suele recurrirse a la determinación de las concentraciones de fármaco en sangre,

suero o plasma, como alternativa razonable.

…como alternativa razonable…

FARMACOCINÉTICA

Relación entre la dosis, la concentración plasmática y el efecto

La intensidad del efecto

farmacológico está

relacionado con la

concentración de fármaco

en plasma

PROCESOS FARMACOCINÉTICOS BÁSICOS

Administración

Liberación

(membrana(s))Absorción

Fármaco en sangreExcreción/Metabolismo

[Fármaco en el sitio de acción]

Distribución

Intensidad y duración de la respuesta

CICLO FARMACOCINÉTICO

Distribución

Forma farmacéutica y proceso de liberación

Velocidad Lugar

Para que cualquier fármaco pueda absorberse debe disolverse antes.

• Formas de liberación convencional o inmediataLa liberación del principio activo se produce generalmente de una manera brusca y rápida...

• Formas de liberación controlada (o de cesión modificada)

– Temporal: se pretende liberar el fármaco de una forma continua y preestablecida, durante un período prefijado de tiempo...

– Espacial: controlando el lugar de liberación

Tipos de liberación

Forma liberación convencional (Vía oral)

Niveles plasmáticos alcanzados

[F]

Tiempo

Liberación convencional

Cesión modificada en el tiempo

Ejemplo de sistema de liberación controlada en el tiempo

Membrana celular

Doble capa de lípidos en la que se intercalan proteínas.

Los lípidos condicionan el paso de los fármacos

1 DIFUSIÓN PASIVA2 FILTRACIÓN3 DIFUSIÓN FACILITADA4 TRANSPORTE ACTIVO

MECANISMOS DE TRANSPORTE DE FÁRMACOS POR LAS MEMBRANAS CELULARES.

Vías de penetración de los fármacos a través de las membranas celulares

Difusión pasiva:

A favor de gradiente de concentración, hasta alcanzar un estado de equilibrio en ambos lados de la membrana

No requiere energía

Liposolubilidad Ionización de las moléculas del fármaco A mayor liposolubilidad = mejor difusión a

través de las membranas y lo contrario

Ionizado No ionizado

Cambio

El pH local determina si las moléculas estarán ionizadas o no ionizadas

• Los ácidos débiles se ionizan pH alcalino• Las bases débiles se ionizan pH ácido

Ionización de las moléculas del fármaco

Las moléculas no ionizadas difunden a través de la membrana,

la ionizadas no pueden

Filtración:

• A favor gradiente concentración• Peso molecular

Difusión facilitada:

Transporte activo:

• A favor gradiente concentración

• Contra gradiente concentración

- SATURABLE- COMPETENCIAS

ABSORCIÓN

Comienzo del efecto

Intensidad del efecto

Paso del fármaco desde el lugar de administración hasta la

circulación sistémica.

BIODISPONIBILIDAD

Fracción de fármaco administrado que llega inalterado a la circulación general y la velocidad a que dicho acceso se produce BIODISPONIBILIDAD EN MAGNITUD BIODISPONIBILIDAD EN VELOCIDAD

Factores determinantes:

Propiedades fisicoquímicas del fármaco

Forma farmacéutica empleada

Lugar de absorción (flujo sanguíneo, superficie, pH...) - Vía de administración

Bioequivalencia Biodisponibilidad comparada de dos formas farmacéuticas del mismo

fármaco. Si tienen una biodisponibilidad similar son bioequivalentes

equivalentes terapéuticamente productos intercambiables

¿Son bioequivalentes?

Vía oral Proceso de absorción

• Forma farmacéutica empleada.• Hidrólisis del pH ácido del estómago • Velocidad vaciado gástrico • Solubilidad en lípidos (Difusión pasiva)• Presencia de alimentos (/) • Concentración • Tránsito intestinal• Metabolismo de primer paso

Comprimidos o cápsulas con cubierta gastrorresistente o entérica

Resisten las secreciones ácidas del estómago, disgregándose finalmente en el intestino delgado. Se emplean para...proteger fármacos que se alteran por los jugos

gástricos o También para proteger a la mucosa gástrica

de fármacos irritantes.

Hidrólisis del pH ácido del estómago

METABOLISMO DE 1º PASO

Conjunto de pérdidas del fármaco ya absorbido previas a su acceso a la circulación general Para algunos fármacos es intenso

Fármaco administrado vía oral vs intravenosa.

En general, la biodisponibilidad por v.o. es menor debido al metabolismo de primer paso

Se evita el paso intestinal y hepático

La sustancia debe estar en contacto con la mucosa

Efecto rápido e intenso

Alternativa a la vía oral Evita parcialmente E.M. de

primer paso

•SUPERFICIE DEABSORCIÓNPEQUEÑA •TIEMPO DE CONTACTO CORTO

MUCOSA NOPREPARADA

Vía sublingual

Vía rectal

Errática en los niveles plasmáticos

Absorción otras vías enterales

Absorción vías parenterales

Intravenosa Acción inmediata. Control exacto de la dosis.

> RIESGOS

Métodos de administración

Directa En “bolus”(< 1ml/ min) o lenta (2-5 min).

Infusión: Intermitente o corta (30 a 60 min) Continua (24 horas)

Absorción vías parenterales

Intramuscular Fármacos no absorbibles por

vía oral Absorción relativamente rápida

(10-30 min): soluciones acuosas Preparados liberación

prolongada (“depot”) Algunos fármacos precipitan al

pH músculo Sitio de administración

Subcutánea Autoadministración Absorción más lenta que por vía IM. Absorción, por lo general, completa. Preparados depot

DEPENDEN DELFLUJO SANGUINEO

Vía respiratoria

• Gases y anestésicos volátiles:Absorción rápida

• Aerosoles (líquidos/Polvos):Efectos locales

Técnica empleadaTamaño de las partículas

Absorción vía cutánea

. Acción local . Absorción sistémica

Formas de liberación controlada

Barrera lipófila cerrada La capa córnea es la

responsable de la resistencia

a la difusión pasiva. Velocidad lenta

Forma liberación controlada (Parche)

Mucosas

Uso local: rinofaríngea, conjuntiva, uretral, vaginal

Uso sistémico: vía nasal.

DISTRIBUCIÓN

Comienzo del efecto

Intensidad del efecto

El movimiento del medicamento desde la sangre hacia los

órganos en los que debe actuar y a los órganos que lo van a

eliminar ¿A qué tejidos accede? ¿A qué velocidad y en qué concentración?

ORGANOS DE ACCION DEPOSITOSTISULARES

CIRCULACIÓNGENERAL

Fármaco libre

Fármaco unido a proteína metabolitos

EXCRECIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN

Distribución

Absorción

Factores determinantes

Unión a proteínas plasmáticas

Flujo sanguíneo regionalBarreras especialesDepósito de fármacosSecuestro iónico

Unión a proteínas plasmáticas

Los fármacos en sangre están en dos formas:

a) Unida a proteínas plasmáticas (albúmina y otras)

b) Libre

Albúmina

Moléculas libres

Moléculas unidas

Moléculas unidas vs. Moléculas libres

Las moléculas unidas:

... No pueden ser eliminadas

... No causan efectos

Flujo sanguíneo regional

• PM bajo, facilita la filtración en el capilar • Liposolubilidad

Corazón CerebroHígadoRiñones

Barreras especiales

BHE Barrera placentaria

• Cohesión membranas capilares• Difusión pasiva (¡liposolubles!)• Transporte activo

• Peso molecular• Liposolubles• Metaboliza• Algunos fármacos se acumulan

Depósitos de medicamentos

Lugar donde el fármaco tiende a acumularse y ser almacenado

Proteínas, grasa o calcio• Reversible o irreversible

• Reversible: puede darse el fenómeno de redistribución

AH H+ + A-

AH H+ + A-

Compartimento 1

Compartimento 2

Secuestro iónico

Por diferencias de pH entre dos compartimentos

Fármacos ácidos en medio con pH básico Fármacos básicos en medio con pH ácido

Volumen de distribución

Parámetro utilizado para poder expresar las características de distribución de un fármaco.

Relaciona la cantidad de fármaco en el organismo con la concentración plasmática determinada a un tiempo dado.

VD = Cantidad del fármaco en cuerpo (dosis)/C plasmática

VÍAS DE ELIMINACIÓN

FÁRMACO EN SANGRE

EXCRECIÓNBIOTRANSFORMACIÓN

ENZIMATICA

METABOLITO(fácilmente excretable)

Aireexpirado

Orina

Heces

Renal

BiliarPulmonar

RENALBILIARGLÁNDULA MAMARIAPULMONARY OTROS FLUIDOS

CORPORALES: LAGRIMAS, SEMEN, SUDOR, ETC

VÍAS DE EXCRECIÓN

Excreción renal Mecanismos

Filtración glomerularFlujo sanguíneoPM del fármaco

Secreción tubularMecanismo de transporte

activo

• Medicamentos hidrosolubles • Medicamentos ionizados en el pH de la orina

ORINA

Reabsorción tubular

El fármaco que se encuentra en la luz tubular vuelve a la sangre por difusión pasiva

Fármacos liposolubles yque no estánionizados alpH de la orina.

orina sangrecélulas tubulares

orina sangre

células tubulares

EXCRECIÓN BILIAR

¿ ?

Difusión pasiva. La [F] en la leche suele ser

pequeña.

Excreción por las glándulas mamarias

pH leche ligeramente más ácido que el del plasma: Posibilidad de que los fármacos

básicos queden secuestrados.

Unión a proteínas o lípidos de la leche

Biotransformación Enzimática (metabolismo)

• Higado

IntestinoPlasmaPulmonRiñón

MetabolitoFármaco

Tipos de reacciones

Reacciones de Fase I

Reacciones de Fase II

Reacciones de Fase I

Cambios en la actividad del fármaco → metabolitos inactivos (¡con excepciones!)Reacciones de OXIDACIÓN: sistema

enzimático citocromo P-450 (CYP-450)Reacciones de hidrólisisReacciones de reducción

La superfamilia CYP-450

Grupo de 13 familias y 22 subfamilias...

Las más importantes para el metabolismo de los fármacos son: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4

CYP450

Es el principal mecanismo de biotransformación de los fármacos y de sustancias endógenas

Origen de variabilidad individual con relación a la biotransformación de los fármacos (influencia genética)

Explica algunos efectos tóxicos específicos de los fármacos

Explica muchas interacciones farmacológicas

Reacciones de Fase II (conjugación)Reacciones de Fase II (conjugación)

Dan lugar a metabolitos hidrosolubles de fácil excreción.

Reacciones de GLUCOURONOCONJUGACIÓN. Reacciones de conjugación con sulfatos. Reacciones de acetilación.

Vías metabólicas comunes en la eliminación de los fármacos

Consecuencias de la biotransformación enzimática de los fármacos

Facilita la excreción renal del Facilita la excreción renal del fármacofármaco

Inactivación del fármacoInactivación del fármaco

Excepciones: Metabolitos activos Profármaco Fármaco Metabolitos tóxicos