FARMACOLOGÍA DE LA NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA

Transmisión colinérgica acetilcolina (neurotransmisor)

HS-CoA: sulfihidrilo CoA

NVP: 4(1-naftilvinil) piridina

HC-3: hemicolinio - 3

Sustancias que inhiben la liberación de acetilcolina:

Toxinas:

Clostridium botulinumClostridium tetaniAraña viuda negra

Las acciones de la acetilcolina como neurotransmisor estándelimitadas temporalmente y espacialmente.

Para ello, acetilcolina debe ser degradada una vez liberadaprevia interacción con sus receptores.

acetilcolinaacetilcolinesterasa

colina ácido acético

Nombre genérico colinesterasa

2 tipos

butirilcolinesterasa

acetilcolinesterasa

Ambas poseen funciones similares.

Receptores colinérgicos.

Dos tipos:

Muscarínicos

NicotínicosClasificación inicial empírica

Excitación de fibras preganglionares simpáticas y parasimpáticasde la placa motrizimitado por nicotina y bloqueadas por tubocuranina

Excitación de fibras postganglionares parasimpáticasimitado por muscarina y bloqueado por atropina

El receptor nicotínico:

Pertenece a la familia de canales iónicos activados por ligando.

Es un canal permeable a cationes:

Na+>K+>Ca+2>Mg+2

Dos subtipos de receptor nicotínico:

El NM: Receptor nicotínico muscular. Se encuentra en la membrana de células musculares en la unión neuromuscular (placa motora). Sus antagonistas más específicos con la tubo-curanina y la -bungarotoxina.

El NN: Receptor nicotínico neuronal. Se encuentra en el sistema nervioso central, en neuronas de ganglios vegetativos y en las células cromafines de la médula suprarrenal. Su antagonista más específico es el trimetafán.

Receptor muscarínico:

Participan en la transmisión interneuronal del SNC, contracción del músculo liso, génesis y conducción de estí-mulos cardiacos, secreciones exocrinas y endocrinas.Pertenecen a la familia de receptores acoplados proteínas G.Hay 5 subtipos: M1, M2, M3, M4 y M5.

Todos los subtipos se encuentran distribuidos en neuronas delsistema nervioso central.

En neuronas ganglionares del sistema nervioso autónomo seencuentra preferentemente el subtipo M1.

En el corazón predominan los M2 y en menor grado seencuentran presentes en otras células de musculatura lisa.

En células secretoras y de musculatura lisa predominan los M3.

Los M4 se encuentran en células endoteliales vasculares y enútero.

Agonistas muscarínicos:

No existen fármacos 100% selectivos para cada uno de lossubtipos de receptor.

a) Agonistas de acción directa: Ésteres de colina Alcaloides naturales y sus derivados sintéticos Fármacos de síntesis

b) Agonistas de acción indirecta: Son los inhibidores de laacetilcolinesterasa.

Agonistas de acción directa.

Ésteres de colina y ácido acético:

Ésteres de colina y ácido carbámico:

Alcaloides naturales :

Muscarina, pilocarpina, arecolina, aceclidina (derivado sintético).

Fármacos de síntesis:

Oxotremorina, McNA343, L689660 y xanomelina (selectivospara M1)

Acciones Farmacológicas:

a) Sistema cardiovascular:

Vasodilatación generalizada arteriolar Reducción de la frecuencia cardiaca Reducción de la fuerza de la contracción cardiaca En el territorio venoso la acetilcolina puede inducir constricción.

Todos son efectos muscarínicos, susceptibles de serbloqueados con atropina.

b) Aparato gastrointestinal:

Aumento de la actividad motora y secretora del aparato.Incremento de la salivación y producción de jugos gástricos.

c) Tracto urinario:

Favorecimiento de la micción por relajación del esfínter de lavejiga.

d) Tracto respiratorio:

El músculo liso bronquial tiene una alta densidad de receptoresmuscarínicos. Su estimulación produce broncoconstricción.También hay broncosecreción por estimulación de las glándulasserosas y mucosas de la submucosa.

e) Sistema ocular:

Contracción del músculo liso del esfínter del iris. Hay reducciónde la presión de líquido en la cámara anterior del ojo.

f) Sistema nervioso central:

Los ésteres de colina no atraviesan la barrera hemaoencefálica.Los alcaloides si lo hacen. La oxotremorina puede producirtemblor, espasticidad y ataxia.

g) Glándulas:

La secreción glandular es estimulada en forma general.

Farmacocinética de los agonistas muscarínicos:

Los ésteres de colina se absorben mal por vía oral. Los alcaloides se absorben en el tubo digestivo, aunque la mus-carina lo hace en menor grado que los demás. Por vía oral, todos pueden provocar un cuadro tóxico de carácter colinérgico.

Reacciones adversas:

Náuseas Vómitos Dolor subesternal Disnea por constricción bronquial Bloqueos de conducción intracardiaca Cólico abdominal Micción involuntaria Visión borrosa Cefalea Salivación

Todos estos efectos son bloqueados por atropina (0.5 – 1.0 mg por vía IM o IV).

Fármacos inhibidores de la colinesterasa

Tres clases:

a) Derivados carbámicos: son ésteres del ácido carbámico y alcoholes que poseen un nitrógeno terciario o cuaternario.La fisostigmina o eserina es un alcaloide natural que atraviesala BHE. La prostigmina o neostigmina, así como la piridostig-mina, el demecario y el ambenonio también pertenecen a estegrupo.

b) Alcoholes simples con nitrógeno cuaternario: edrofonio.

c) Compuestos órganofosforados: A diferencia de los anteriores inactivan a la ACE en forma irreversible por fosfori-lación. Algunos tienen aplicación clínica mientras queotros se emplean como insecticidas.

d) Otros: Poseen estructura química muy variada y tienenaplciación clínica en el tratamiento de la enfermedad deAlzheimer: tacrina, donepezilo.

Acciones farmacológicas

a) Placa motriz:

Aumento en la fuerza de contracción

Puede llegar a provocar despolarización permanente y bloqueoneuromuscular de tipo despolarizante con parálisis muscular.

b) Ojo:

Inducen contracción del músculo cicliar provocando dificultadpara enfocar en la visión cercana.

c) Aparato digestivo y genitourinario:

Estimulación del tono y peristaltismo

Incremento de la secreción gástrica

Facilita la micción

d) Sistema cardiovascular:

Bradicardia moderada por disminución de la actividad simpáticacomo consecuencia de un aumento en la modulación inhibidoracolinérgica sobre la terminación adrenérgica.

e) Sistema nervioso central:

Sólo actúan los que penetran la BHE: fisostigmina, donepezilo,tacrina, organofosforados.

Dosis pequeñas aumentan el estado de vigilia

Favorecen la transmisión colinérgica en Alzheimer

Estimulación central generalizada

f) Otros órganos:

Estimulan la secreción traqueobronquial, de las glándulassudoríparas, lacrimales, salivales y acinopancreáticas.

Reacciones adversas:

La intoxicación grave con anticolinesterásicos comprometeseriamente la transmisión en la placa motriz y provoca signos de activación de receptores muscarínicos y nicotínicos en los diversos órganos, ganglios y SNC.

Tratamiento:

Administrar atropina, sin embargo no sirve para la parálisis dela musculatura esquelética y de los efectos de la hiperactividad nicotínica. Aquí es necesario reactivar la ACE con oximas (pralidoxima, obidoxima).

Aplicaciones clínicas:

a) En la parálisis motriz postanestésica inducida por fármacosantidepolarizantes se emplean anticolinesterásicos (neostigmina1-3 mg IV; edrofonio 0,5 mg/kg IV).

b) En la mistenia grave, enfermedad neuromuscular caracterizada por debilidad y fatiga del músculo estriado.

c) En la distensión abdominal postoperatoria, atonía y retencióngástrica: se emplea el éster de colina betanecol.

d) En la atonía vesical, retención urinaria postoperatoria oportparto: Se emplea betanecol.

e) Glaucoma: Se emplean agonistas de acción directa comopilocarpina o carbacol ó anticolinesterásicos como fisostigmina.

f) Intoxicación por antimuscarínicos: atropina, antihistamínicos,antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos.

g) Taquicardias supraventriculares: Se usa edrofonio con el finde incrementar la acción inhibidora colinérgica sobre la conducción aurículo ventricular.

h) Enfermedad de Alzheimer: Tacrina y donepezilo.

Antagonistas muscarínicos:

Atropina y escopolamina: Son los mejor conocidos. Ambos son alcaloides naturales.

Acciones farmacológicas de la atropina y la escopolamina

a) Tubo digestivo y tracto urinario:

Reducción de la secreción salival Reducción de la secreción de HCl, HCO3 y de mucosa Inhibición de la actividad peristáltica Débil acción en el tracto urinario

b) Aparato cardiovascular:

Aumento de la frecuencia cardiaca Escasa acción sobre los vasos

c) Sistema ocular

Dilatación de la pupila (midriasis) Fotofobia Hipertensión ocular

d) Glándulas secretoras

Bloqueo de la sudoración

e) Aparato respiratorio

Reducción de la secreción de moco Relajación de la musculatura bronquial (terapia para el asma)

f) Sistema nervioso central:

Atropina no modifica sensiblemente las funciones nerviosasgenerales.

A dosis elevadas produce excitación central o depresión central.

Escopolamina a dosis terapéuticas produce somnolencia, euforia y amnesia.

Ambas pueden interferir con la memoria.

Fármacocinética:

Se absorben en el tracto gastrointestinal en el lapso de 1 hora.

Difunden a todos los tejidos.

Reacciones adversas:

Sindrome anticolinérgico periférico y central. Ambos puedenser independientes entre sí.

La parálisis generalizada de órganos inervados por nerviosparasimpáticos sugiere intoxicación por atropina.

Bloque central: cambios de humor, ataxia, alteraciones de lamarcha.