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60 diapositivas que contienen lo más escencial sobre la histoia de la farmacocinética, el modelaje compartimental, basado en fisiología, órganos aislados, etc. y sistemas de transporte transmembranalTRANSCRIPT
Farmacocinética: Historia, Estructura
de modelos y Sistemas de transporte
Octavio Alberto Ferreyra Cruz
Adolfo López Vázquez
Luis David Torres PedrazaEquipo 4
Farmacocinética: Estructura de modelos y sistemas de transporte
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Historia de la Farmacocinética.
09-Oct-2012
Farmacocinética: Estructura de modelos y sistemas de transporte
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La palabra farmacocinética apareció impresa por primera vez en 1966 en la página 244 del primer tratado de farmacocinética (Niveles sanguíneos) escrito por F. H. Dost´s.
“Farmacocinética es la ciencia que estudia cuantitativamente la acción entre un organismo biológico y una sustancia farmacológica. Los efectos cualitativas de la acción ejercida por un fármaco no conciernen directamente a la farmacocinética, si a la farmacología en su conjunto.”
F.H. Dost nació en Dresden el 11 de julio de 1910, estudió medicina y trabajó como pediatra de 1947 a 1951 en el hospital infantil de la universidad de Leipzig.
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Antes de la publicación del libro de F. H. Dost´s ya existían trabajos de médicos forenses que habían no solo elaborado curvas de concentración sanguínea para diversos fármacos, si no que además habían elaborado formulas similares a las que se utilizan hoy en día en la farmacocinética. Sin embargo esos trabajos estaban encaminados a la resolución de problemas puntuales, y no se encaminaban a la formulación de reglas generales.
19661949
19371933
19321919
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En 1919 Widmark publicó un estudio titulado “Narcosis y su inter dependencia con narcóticos presentes en el cuerpo”.
En ese trabajo Widmark estudió el efecto de la acetona, por que era posible medirlo en sangre mediante las metodologías de esos años.
En su trabajo introdujo términos similares a lo que ahora conocemos como volumen de distribución, describió fluctuaciones en niveles sanguíneos cuando hay administraciones intermitentes y finalmente concluyó que el conocimiento de la concentración de narcóticos es de gran importancia para el estudio de la narcosis.
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En 1932 el mismo Widemark publicó un trabajo en el que realizo la medición de curvas etanol en sangre, obtuvo una cinética de orden cero para explicar el transito del alcohol en el organismo humano. Este trabajo es reconocido como uno de los primeros trabajos en farmacocinética.
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En 1937 Teorell hizo una de las contribuciones más importantes al campo de la “farmacocinética”, derivó la ecuación para el modelo de dos compartimentos. En este trabajo se presentó también una discusión sobre el problema del volumen de distribución. Sin embargo, esto documento no contenía datos experimentales, solamente explicaba algunas ideas generales.
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En 1949 (en la postguerra) apareció una monografía escrita por Druckrey y Kupfmuller titulada “Dosis y efecto”, contenía una teoría farmacocinética completa bajo los aspectos más modernos, incluyendo algunos elementos de cinética sistémica, sin embargo no recibió mucha atención por razones políticas.
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Antes del surgimiento de la farmacocinética los médicos estaban acostumbrados a valorar los medicamentos en los pacientes.
Si una dosis no era insuficiente para controlar el dolor, disminuir la presión arterial o disminuir la fiebre el medico simplemente aplicaba dosis mayores hasta que el efecto fuera observable.
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A su regresó su profesor le dijo “tenemos algo nuevo, le llaman aclaramiento o algo así, dele una revisada para ver si hay algo que pueda ofrecer a la pediatría”.
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Al final de la guerra Dost regresó (durante la guerra en vez de usar su tiempo libre para beber alcohol y jugar a las cartas, se había dedicado a estudiar matemáticas avanzadas) en el hospital de pediatría.
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Dost tuvo la idea de que “aclaramiento” era la noción ficticia de la remoción completa de algún material extraño de un volumen de sangre durante un tiempo dado y que podía ser expresado como una función exponencial.
En la literatura encontró numerosas curvas de concentración contra tiempo que indicaban que las sustancias en cuestión eran eliminadas conforme a una función de primer orden. Los autores originales no habían llegado a conclusiones generales, a pesar de que habían elaborado ecuaciones novedosas y complicadas para describir sus curvas.
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Algunos estudios llevados a cabo en Leipzig y más tarde en Berlin dieron a Dost información experimental que confirmo sus hipótesis.
Gracias a los trabajos de Dost comenzó a crecer el interés en la farmacocinética, Ekkehard fue el primero en utilizar computadoras para describir relaciones farmacocinéticas.
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Mientras tanto el internista L. Dettli estaba interesado en como trasladar todo ese material indigerible a la enseñanza. Dettli introdujo un tercer fluido al estudio de la farmacocinética, el fluido cerebroespinal. Él tenia un extraño don para la enseñanza y ayudo mucho a propagar esta nueva ciencia alrededor del mundo.
El nuevo tema fue avanzando gradualmente hasta convertirse en un conocimiento clave para la farmacología. Un numero creciente de agencias regulatorias en el mundo comenzó a solicitar estudios farmacocinéticos para la concesión de registros.
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Tres importantes avances tecnológicos dirigieron el avance la farmacocinética:
Técnicas isotópicas
Técnicas de análisis químico moderno
Computación
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Gracias al avance de las tres tecnologías mencionadas se llego a descubrimientos que tuvieron implicación no solo para la practica clínica, si no también para la farmacología y farmacéutica, por ejemplo el descubrimiento de que las sulfonamidas podían diferir notablemente entre si en su tiempo de vida media de eliminación. Se procedió entonces a desarrollar sulfonamidas llamadas de acción intermedia con vidas medias de 4-12 h y sulfonamidas de acción larga con vidas medias de hasta 120 horas.
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Entre las ventajas se encuentra el dar terapias de larga duración para personas que habitan en zonas alejadas de los centros médicos o dar tratamiento contra estreptococos para 4 semanas en una sola inyección. Las desventajas es que el medicamento permanece en el organismo durante periodos prolongados y en caso de alergia u otro efecto no deseado se dificulta la remoción del medicamento.
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El concepto de farmacocinética hoy en día es ampliamente conocido, ha beneficiado a la pediatría y a la medicina en general, numerosos avances científicos han enriquecido la practica de la farmacocinética, todas las agencias regulatorias hoy en día exigen estudios de farmacocinética para el registro de un nuevo medicamento, en su estudio está involucrada las biomatemáticas, toxicología, medicina nuclear y muchas otras diciplinas, pero a pesar de todos estos cambios, la definición dada por Dost permanece vigente.
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“Farmacocinética es la ciencia que estudia cuantitativamente la acción entre un organismo
biológico y una sustancia farmacológica”
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Modelos Farmacocinéticos
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Propiedades de los modelos farmacocinéticos.
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Farmacocinética
Transporte de fármaco
Intercambio de materia
Por pérdidas irreversibles
Entre los compartimentos
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CompartimentosRegiones anatómicas y
fisiológicas homogéneas.
Representan uno ó más órganos.
Con dependencias temporales y espaciales en las concentraciones posibles del fármaco.
Las concentraciones de fármaco dentro de cada compartimento son consideradas homogéneas.
Por lo tanto solo se buscan las dependencias del tiempo en concentración.
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Representaciones Compartimentales
Son una simplificación del sistema real.
Transporte de fármacos en un
sistema real
A través de diferentes tipos de
membranas celulares
En diferentes condiciones fisiológicas
A diferente flujo sanguíneo
A diferentes concentraciones
de proteínas y receptores
A diferente pH
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Todo es acerca de representación
El modelo compartamental fracciona ó promedia las diferentes regiones en una ó más unidades homogéneas que son uniformes respecto a la disposición del fármaco.
Sirve para determinar el tipo de modelo de transporte del fármaco.
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Modelos Compartimentales:
Mamiliar: requiere que todos los compartimentos periféricos estén unidos reversiblemente a uno central.
Catenario: Puede tener los compartimentos organizados en series.
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Compartimento central
Compartimento periférico
Modelo compartimental mamilar
k1j
kj1
k10 kj0
Drug input
Modelo compartimental catenario
1 32
k10 k20 k30
Drug input
k12
k21
k23
k32
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Vs.
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Los fármacos se distribuyen en un compartimento central antes de distribuirse en un compartimento periférico. Puede usarse el término de volumen Vd.
Se aplica para los fármacos que muestran un equilibrio lento con los tejidos periféricos.
Tomado de: <http://www.rxkinetics.com/pktutorial/1_5.html> [08-Oct-2012]
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Conceptos fundamentales
El modelaje no compartamental ha sustituido al modelaje compartimental como herramienta para la evaluación inicial de la farmacocinética de un fármaco, debido a su gran flexibilidad en el análisis de los datos.
Aunque el modelaje compartimental no se use como el primer paso para la caracterización de la farmacocinética de un fármaco, es la base para el modelaje poblacional.
Están basados en ecuaciones de balance de materia y son los más prácticos para determinar el transporte de un fármaco.
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Modelos Farmacocinéticos basados en la fisiología
Caracterizar la distribución de los fármacos a órganos específicos en términos de variables anatómicas y fisiológicas relevantes.
Representar volúmenes anatómicos específicos conectados por la circulación sanguínea.
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PB-PK
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PB-PK ≠ modelo compartimental
Modelaje compartimental clásico
Los volumenes son homogéneos en todos los compartimentos.
Considera solo las constantes de velocidad de transferencia de primer orden.
Se considera un balance de materia general (con base al compartimento central)
PB-PK Los compartimentos de tejidos
representan volúmenes anatómicos específicos conectados por la circulación sanguínea.
Considera para la Abs. De un fármaco propiedades termodinámicas y el transporte de membrana.
Sus parámetros se reparten entre ecuaciones de balance de materia que al resolvers , permiten predecir las concentraciones de fármaco en cada órgano.09-Oct-2012
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Modelos de compartimentos para los órganos individuales
Estructura
Flujo sanguíneo
Paso limitante de la vel. En el paso
del fármaco al tejido.
El tejido es un medio homogéneo caracterizado por
una sola concentración
Estructura membranal
Normalmente comprende 2
subcompartimentos homogéneos.
Configuración extracelular-intracelular
Configuración vascular-
extravascular (x ej. Transporte de sangre-barrera hematoencefálic
a)
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Sub-compartimentos, usos
Un compartimento intraceluar se puede dividir en subcompartimentos, para representar diferentes tipos de células.
El compartimento intracelular puede describir las concentraciones de fármaco libre y el unido a receptor.
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Modelo PB-PK:GLOBAL:
Representación del cuerpo por órganos individuales conectados anatómicamente a través de la circulación sanguínea.
HÍBRIDO: Se concentra en un solo órgano ó en un grupo pequeño de órganos.
Ventaja: Se obtiene una buena representación fisiológica de los órganos, estimando menos parámetros: no se requiere de datos tiempo vs. [ ] (como en el global).
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Objetivos del uso de PB-PK
Herramienta predicitiva de la cinética de un fármaco (aclaramiento, T. M., unión a proteínas)
Pueden predecirse diferentes condiciones “what if…”
Para comprobar la utilidad del fármaco en su proceso de desarrollo.
Sirve para el diseño de sistemas de liberación del fármaco y como herramienta cuantitativa para evaluar el sistema.
Permiten correlacionar los parámetros del modelo con las propiedades FQ de estructuras análogas.
Permiten correlacionar y extrapolar modelos inter-especies (flujo sanguíneo y peso de órganos).
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En síntesis, PB-PK:
Los modelos PB-PK deben considerarse herramientas poderosas para la representación del transporte de fármacos con base a los principios de transporte de materia, si hubiera una mayor demostración de su utilidad para la predicción de la farmacocinética en tejidos humanos, se impulsaría su uso.
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http://www.landesbioscience.com/curie/chapter/4661/
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Modelos de parámetros distribuidos (órganos aislados)
Para establecer dependencias espaciales y temporales de la distribución de un fármaco.
Considera difusión y convección para el transporte.
Útil para el estudio en tumores sólidos, donde no hay flujo sanguíneo uniforme y hay variaciones en la difusión de un fármaco.
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Distribución de un fármaco en un solo órgano en función del tiempo, considerando las concentraciones en sangre.
Para diferencias regionales en [ ] del fármaco. X ej.: tejido necrótico de un tumor vs. La periferia del tumor.
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http://www.pathology.washington.edu/about/education/gallery/malignancies/
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Tratamiento matemático de los modelos farmacocinéticos A) Modelos
compartimentales
El metabolismo saturable del fármaco en el comartimento central se obtiene de la ecuación de Michaelis-Menten (MM).
Donde: Vm = velocidad máxima metabólica.
Km = constante de MM = la cantidad de fármaco a 0.5 Vm
X1 = Cantidad de fármaco en el compartimento
K10= cte. De vel. De salida de 1er orden del compartimento 1
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Compartimento central
Compartimento periférico
k1j
kj1
k10 kj0
Drug input
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Transformada de Laplace
ins = Transformada de Laplace de entrada (vel de entrada del fármaco a la sangre)
ds.1 = Transformada de Laplace de la función de disposición para el compartimento 1. (caracteriza la dinámica del transporte del fármaco cuando entra a la sangre.)09-Oct-2012
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La función del dominio del tiempo proporcional a la cantidad de fármaco en el compartimento 1, puede expresarse en términos de concentración plasmática, C.
Es la formula más empleada para la administración de bolos IV, y se puede aplicar para adminitración de infusiones extravasculares e IV
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para compartimentos periféricos
La transformada de Laplace de la cantidad de fármaco en un compartimento periférico = as.j
Considerando la inversa de la transformada de Laplace obtenemos:
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B) Modelos
PB-PK
Compartment 1= sangre, plasma, espacio sérico.
Compartment 2 = espacio intesrticial Compartment 3 = volumen del tejido
intracelular.
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asumiendo transporte membranal de 1er orden ó linear:
Los términos de flux se expresan:
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Transporte no linear ó saturable se representa por :
Si el transporte membranal presenta ambos comportamientos, se usa adicionalmente:
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Eliminación del fármaco
Para eliminación de primer orden lineal del fármaco:
Para eliminación NO lineal del fármaco:
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v = Compartimento sanguíneo venoso
Sirve para sistema venoso-arterial, para mantener el balance del flujo sanguíneo
Modelo de distribución global: consiste de compartimentos conectados por la sangre circulante.
Ejemplos de compartimentos de tejidos limitados por el flujo sanguíneo.
Representación fármaco unido y no unido a proteínas en la estructura de un órgano de no eliminación limitado por membrana.
fracción de proteína eficaz capaz de unión del fármaco en los tejidos (una membrana de tejido limitado)
Fracción del agua en los sub-compartimentos 1 y 2 del tejido i (adimensionales)
Fracción efectiva de fármaco unido a proteínas en los sub-compartimentos 1 y 2 del tejido i (adimensionales)
fármaco libre en los sub-compartimentos 1 y 2 del tejido i Concentración de fármaco unido en los sub-compartimentos 1 y 2 del
tejido i Concentración de fármaco libre y fármaco unido en la sangre Coeficiente de transferencia de masa del fármaco libre (V/t)
Predicción de la concentración total en tejidos (3 sub-compartimentos)
Modelos de parámetros distribuidos
La ecuación de conservación de la masa en cada compartimento puede expresarse, en general como:
= ΔJ + SC: concentración del fármacoJ: flujo del vector (difusión y convección)S= fuente/ termino sink (transporte membrana entre
compartimentos adyacente y procesos eliminación irreversibles)
Modelo de tres subcompartimentos órganos
n= fluxV= volumenq= eliminaciónJ = termino de fluxU= velocidad mayorD= di fusibilidad del fármaco
Desarrollo de modelo
Modelo comportimental
Desarrollo esta íntimamente ligado a asignar correctamente los parámetros
del modelo.
Parámetros macro farmacocinéticas, aclaramiento corporal total o volumen
aparente de distribución
Los protocolos de estudio que incorporar diferentes veas de
administración, diferentes dosis y las medidas apropiadas de metabolismo de fármaco facilitan en gran medida
la identificación del modelo
Modelos farmacocinéticas
basados fisiológicamente (PB-
PK)
La estimación debe basarse in vitro o in vivo ( estimaciones basadas en la literatura: flujos
sanguíneos de órganos y los volúmenes, predicción del modelo)
Datos in vivo: estimación de parámetros y validación del modelo
Cuantos datos in vivo se requiere ( dosis única)
flujo de sangre y volumen en
órganos
El flujo sanguíneo del órgano puede ser medida por la prueba de
sustancias radiactivas, microesferas, capacidad de aclaramiento del
órgano (con compuestos altamente extraibles)
utilizar las estimaciones de los flujos de sangre de el órgano en particular reportados en la literatura (error del
modelado)
Coeficiente de partición
El mas prolíficoEstudios in vitro diálisis a equilibrioTipo de unión de fármacos a proteínas, concentración
de fármaco unido a tejidos.
R: coeficiente de partición α: proporción de fármaco ligado a fármaco libre en el
tejido i o en el plasmaγ: proporción de la concentración de fármaco entre
sangre total y concentración en plasma
Vía intravenosa
Ci: Estado estacionario de concentración del fármaco en tejido Cp: Estado estacionario de concentración del fármaco en plasma
Ci(n): fase terminal y eje del intercepto de tiempo en el grafico de la con
contracción del fármaco en el tejido Cp (o): concentración inicial del fármaco en plasma α: pendiente de fase terminal concentración de fármaco en tejido
Coeficiente de transferencia de masa
Experimentos in vitro mediante la utilización de diferentes metodologías de permeabilidad de la membrana.
Añadir la concentración de fármaco en el medio de suspensión después de diferentes tiempo de mezclados.
Diferentes concentraciones de fármaco
P: coeficiente de permeabilidadK: velocidad del flux solutoV: volumen de la cámara de donanteA: área de selección transversal de la superficie de la célulaCo: concentración inicial del soluto en la cámara donante
Aclaramiento
Estudios in vivo. los parámetros de metabolismo de fármacos puede estimarse a partir
de enzimas hepáticas y
preparaciones de hepatocitos (in
vitro)
Concentración del fármaco en sangre y la cantidad de
fármaco en datos de orina en
función de tiempo son normalmente
suficientes
CL,: aclaramiento órgano
f,: fracción de la dosis eliminada por el órgano
CL: sistema total de aclaramiento
CL´,: aclaramiento intrínseco del
organo
Unión a proteínas
Experimentos in vitro
utilizando filtración
centrifugación Diálisis equilibrio
Distinguir entre la flujo sangre modelo de órganos limitados y membrana limitadas.
El uso se indica si las concentraciones
tisulares de fármaco no disminuye con la concentración de
plasma
El órgano puede ser representado como el
flujo de sangre limitado
si estas condiciones no es cierto el órgano se
representa mejor como ecuación membrana
limitada
Validación del modelo
Precisión: con la que el modelo predice las concentraciones reales del fármaco
Exactitud en la predicción del modelo, en ausencia de datos experimentales.
Parámetros distribución modelo
Se basa en datos obtenidos in vivo.Tiempo y dependencia espaciales de la
concentración del fármaco en un órgano diana se utiliza como base para estimar los parámetros por análisis de regresión no lineal.