Farmacocinética en el paciente crítico

Luis Enríquez, MD. Residente AnestesiologíaTutores: Dr. O. Medina y Dr. O. Cañas

Diciembre, 2011

Introducción

El paciente crítico tiene un espectro de disfunción orgánica

Se requiere tratamiento con una variedad de medicamentos

Para individualizar cada paciente es necesario conocer algunos principios generales de los procesos que se afectan en los pacientes críticos

Manejo del paciente crítico

Soporte general de los órganos en falla

Tratamiento especifico del proceso de base

Prevención de complicaciones

Lograr una concentración

efectiva y segura de medicamentos

depende de factores del medicamento y

de factores del paciente

Definiciones

Farmacocinética

Estudio de los procesos que determinan la

concentración de un medicamento en su sitio

de acción

Que le hace el cuerpo al

medicamento

Farmacodinamia

Estudio de los procesos bioquímicos y fisiológicos

de los medicamentos, mecanismos de acción y

relación entre concentración y efecto

Que le hace el medicamento al

cuerpo

Mecanísmos farmacocinéticos básicos

Absorción del medicamento

Transporte en sangre

Metabolísmo

Excreción del medicament

o

Excreción de metabolítos

Distribución en los tejidos

Boucher, B. et al. Pharmacokinetic Changes in Critical Illness, Crit Care Clin 22 (2006) 255– 271

Conceptos básicos

Absorción en el paciente crítico

Farmaco: Tamaño, solubilidad, lipofilicidad, pKa, estabilidad

Entorno: pH, flujo sanguíneo, área de superficie, motilidad GI

Absorción

Vía de elección: I.Vpara la mayoría de los medicamentos

Inicio – Predictibilidad - Titulabilidad

Enoxaparina

Crit Care Med 2003 Vol. 31, No. 5 1405

Absorción enteral

Para medicamentos que se absorben entre el estomago y el cólon puede existir metabolísmo de primer paso

Flora enzimas intestinales, hepáticas, pancreáticas pueden inactivar medicamentos (morfina, propranolol) ó activarlos (Enalapril, Enalaprilat)

Para conversión de ciclosporina oral a IV: dosis por 1/3 Varía si se administran otros medicamentos

como Itraconazol

Reducida absorción intestinal

Atrofia intestinal

Vellosidades disminuidas

Función celular comprometida

Función enzimática comprobada disminuida

Posible alteración en absorción

Hipomotilidad

Por ileo, falta de estímulo, medicamentos

Especialmente opioides

Puede comprometer vaciamiento gástrico

Posible alteración en absorción

Absorción

Alteraciones en función de barrera

Paciente con sepsis

Efecto de citoquinas y efecto citopático de endotoxina

Causa un área menor de absorción

Incremento relativo de poros grandes

Posibles alteraciones secundarias en absorción

Incompatibilidad física

Alteraciones en pH intestinal y su influencia en el estado de ionización de los medicamentos Ejemplo: Requerimento de pH ácido para absorción de

Itraconazol vs Profilaxis enfermedad ácido péptica

Otro problema es la administración concurrente con nutrición enteral La warfarina se une a la formula

Evidencia in vitro. El PT se prolonga cuando se suspende la vía enteral

Fenitoina, minociclina y tetraciclina: Evidencia clínica Datos inconcluyentes para fluconazol y ciprofloxacina

Absorción

Distribución

La distribución depende de varios factores, incluyendo: Gasto cardiaco, unión a proteinas,

permeabilidad de los tejidos, liposolubilidad, pH del ambiente, pKa del medicamento.

Modelos complejos para incorporar estas variables, sin embargo el modelo bicompatimental funciona bien para la mayoría de los medicamentos

Aplicación clínica del VD

Dosis de carga

Distribución

C=D/Vd C x Vd=D

Concentración objetivo

Regimen empíricoGuiado por

antibiograma El antibiograma reporta la

MIC

Se pueden medir concentraciones pico y valle

Tanto subdosificación como sobredosificación

Previene falta de efecto y toxicidad

Distribución

Farmacocinética de acuerdo a parametros farmacodinámicos

Concentración pico blanco para aminoglucosidos: 8 a 10 veces la MIC

Area sobre la MIC: 100mgxh/L en 24 horas

Regimenes de ¨dosis de intervalos extendidos¨ Menos nefrotoxicidad igual ototoxicidad Efecto postantibiotico

Pagkalis, S. et al. Pharmacological Considerations for the Proper Clinical Use of Aminoglycosides. DRUGS. 2011 - Volume 71 - Issue 17 - pp 2277-2294

Distribución

Aplicación: Problema con los Macrólidos

Adulto joven, sepsis por Pseudomona, 1.65cm estatura, peso 80kg al ingreso y 100kg luego de reanimación.

IBW: 60kg VD trobamicina: 0.25 L/kg Concentración blanco: 8mg/L

DOSIS DE CARGA: 60kg (0.25L/kg)(8mg/L)= 120mg

DOSIS por peso= 1.5 a 2 mg/kg IBW= 90 a 120 mg

vs

Distribución

Definitivamente, 20L en reanimación cambian

la farmacocinética….

Rea RS, Capitano B. Optimizing use of aminoglycosides in the critically ill.Semin Respir Crit Care Med. 2007 Dec;28(6):596-603. Review.Mann HJ, et al. Altered aminoglycoside pharmacokinetics in critically ill patients with sepsis.Clin Pharm. 1987 Feb;6(2):148-53.Pagkalis, S. et al. Pharmacological Considerations for the Proper Clinical Use of Aminoglycosides. DRUGS. 2011 - Volume 71 - Issue 17 - pp 2277-2294

Distribución

Efecto del aumento del VD

Macrolidos: Hidrofílicos VD influenciado por componente hidrofílico en tejido adiposo + “Tercer espacio”

El VD se puede considerar:VD usando el IBW

+

Componente hídrico del tejido adiposo: 10% del exceso en Kg

+

Exceso en peso por tercer espacio en Kg

= (0.25 L/kg x 60 Kg) + (0.10 x 20kg) + (100 kg – 80 kg) = 37L

Distribución

Dosis de carga ajustada al nuevo VD

VD x C = D

37 L x 8 mg/L = 296 mg

DOSIS DE CARGA con VD no ajustado: 60kg (0.25L/kg)(8mg/L)= 120mg

DOSIS por peso= 1.5 a 2 mg/kg IBW= 90 a 120 mg

Distribución

Obtención de datos sobre medicamentos

Micromedex™ Cerner Multum™ Wolters Kluwer™

Ejemplos de VD

Medicamento VD Comentario

Warfarina 8L Alta unión a proteinas plasmáticas

Teofilina, Etanol 30L Distribución en el agua corporal total

Cloroquina 15000L Alta liposolubilidad, secuestro en tejido adiposo

NXY 058 8L Molecula hidrofílica altamente cargada

Dosis de mantenimiento

Consideraciones:

t1/2 del medicamento

Indice terapéutico

Carácterísticas del paciente

Efecto deseado

Factores logísticos

Ke, cinética de eliminación

Paciente crítico tiene cambios en el Cl y en el VD

MD = CL x Cp

Infusión contínua vs Bolos

Dosis-intervalo de administración para ampicilina

6.6 mg/kg cada 12 horas

11 mg/kg cada 6 horas

15 mg/kg cada 8horas

22mg/kg cada 12 horas

Siempre considerar la farmacodiná

mia

Unión a proteinas plasmáticas

La fracción no unida a proteinas tiene cambios significativos en el paciente criticamente enfermo

La fracción no unida se distribuye libremente a varios tejidos tisulares aumentando el VD

Otras consideraciones en metabolísmo

Por este tipo de alteraciones es necesario monitorizar niveles en el paciente criticamente enfermo

Distribución

Ratio > 1 preferencia en distribución

Ratio < 1 distribución restringida

Ratio 1 No preferencia

Efecto de la temperatura*Estudio en perros

Distribución

Metabolísmo

Flujo sanguíne

o hepático

Actividad Enzimáti

ca

Unión a proteinas

CLH=Q x E

E = fu x CLint/[Q + fu x CLint]

Razón de extracción: Alto: >0.7 Intermedio: 0.3 – 0.7 Bajo: <0.3

Relación fracción de extracción y flujo hepático

Ejemplos de medicamentos

Flujo sanguíneo hepático

Variaciones aumentan o disminuyen la Cl hepática

Se afetan más los que tengan alta fracción de extracción: Ejemplo midazolam, bbloqueadores, lidocaina..

Los de alta extracción son flujo dependientes

Sepsis: estado hiperdinámico vs hipodinámico

Estados de falla: Shock, IAM, falla cardiaca bajan Cl hepático

Ventilación mecánica, vasoconstrictores, vasodilatadores

Metabolísmo

Depuración intrínsica hepáticaMetabolísmo

Metabolísmo de fase I más importancia clínica que fase II

Pacientes con SIRS: las catecolaminas inhiben CYPs

Pacientes de TEC: Aumento de metabolísmo y disminución de efecto de anticonvulsivantes

Se recomienda suplemento proteico agresivo

McKindley DS, et al. Hepatic drug metabolism in critical illness. Pharmacotherapy 1998;18(4):759–78.

Interacciones en CYPs

Hinderling, T. et al. Ther Drug Monit 2005;27:71–85

Revisión de mediciones de influencia del pH en unión a proteinas

Hinderling, P. et al. Ther Drug Monit 2005;27:71–85

The 25 drugs in a list of 456 drugs14,15 for which protein binding may influence clinical drug exposure after nonoral administration, with use of cutoffs of >70% for protein binding (fu < 0.3) and 0.28 Qorgan for clearance

Unión a proteínas

Stress disminuye Albúmina y aumenta AAG En quemados aumento de 2 a

3veces AAG y disminución de 2 veces la Albúmina

Medicamentos acídicos (diazepem) que se unen a la albúmina aumentan fracción libre

Medicamentos básicos que se únen más a AAG (meperidina, propranolol, lidocaina) disminuye su fracción libre

Metabolísmo

Recomendaciones en enfermedad hepática

Excreción

Depuración de medicamentos o metabolitos dependiente de función renal: Compromiso multifactorial en pacientes críticos

Pacientes críticos con falla renal vs pacientes sin falla renal

Pacientes críticos sin falla renal:

Potencial de niveles subterapeuticos vs tóxicos

Excreción

Relación vida media vs Cl-Creatinina

Efecto de la terapia de remplazo renal

Cuando ajustar dosis

Cuando dar dosis extra

Medicamentos dializables

Pacientes con TRRExcreción

Monitoreo de niveles terapéuticos

Alta variabilidad

Niveles pico y valle

Anticonvulsivantes, inmunosupresores, antibioticos, digoxina

Metabolismo tipo Hoffman preferidos

Conclusiones

Factores que aumentan

Disfunción renal

Disfunción hepática

Disfunción cardiaca

Factores que disminuyen

GC aumentado

Aumento en el Vd

Absorción disminuida

Aproximación multidisciplinaria, valorar riesgo beneficioAlgunos medicamentos requieren corrección de dosisAlgunas alteraciones pueden no tener impacto clínico..

Gracias.

Power, B. et al. Pharmacokinetics of Drugs Used in Critically Ill Adults, Clin Pharmacokinet 1998 Jan; 34 (1): 25-56