farmacocinética e farmacodinâmica clínicas

Farmacocinética e Farmacodinâmica clínicas

Versão Original:

Janice E. Sullivan, M.D.Brian Yarberry, Pharm.D.

Versão Portuguesa:

Clara Abadesso, MDHelena Isabel, MDUnidade de Cuidados Intensivos e Especiais Neonatais e Pediátricos

Hospital Fernando Fonseca - Portugal

Porquê estudar a Farmacocinética (PK) e Farmacodinâmica (PD)?

• Individualizar a terapêutica farmacológica de cada doente

• Monitorizar medicações com um index terapêutico estreito

• Diminuir o risco de efeitos adversos, e maximizar a resposta farmacológica das medicações

• Avaliar PK/PD como uma ajuda diagnóstica para as doenças subjacentes

Farmacocinética Clínica

• A ciência que estuda a dinâmica das drogas dentro dos sistemas biológicos, que envolve a absorção, a distribuição, o metabolismo e a eliminação.

Absorção• “É preciso levar os medicamentos ao corpo

do doente”• Características das drogas que afectam a

absorção:– Peso molecular, ionização, solubilidade e

formulação• Factores que afectam a absorção

relacionados com os pacientes:– Via de administração, pH gástrico,

conteúdo do aparelho GI

Absorção no Paciente Pediátrico

• Alterações do pH gastrointestinal

• Esvaziamento gástrico

• Enzimas gástricas

• Ácidos biliares & função biliar

• Flora gastrointestinal

• Interacção Fórmula/alimentos

Tempo para a Concentração Pico

0102030405060708090

100

0 5 10 20 30 60 120 180

minutes

con

cen

trat

ion

IVOralRectal

Distribuição• Permeabilidade da Membrana

– Atravessar as membranas até ao local de acção

• Proteínas plasmáticas de ligação – Drogas ligadas não atravessam membranas– malnutrição = albumina = droga livre

• Lipofilicidade da droga– Drogas lipofílicas acumulam-se no tecido

adiposo

• Volume de distribuição

Distribuição Pediátrica

• Composição Corporal água total & fluido extracellular tecido adiposo & músculo esquelético

• Ligação às Proteínas– albumina, bilirrubina, 1-ácido glicoproteína

• Ligação aos Tecidos– Variações da composição

Metabolismo

• Drogas e toxinas são agentes estranhos ao organismo

• Drogas podem ser metabolizadas nos pulmões, sangue e fígado

• O organismo converte as drogas em formas menos activas e aumenta a sua hidrossolubilidade para melhorar a eliminação

Metabolismo

• Fígado – principal via do metabolismo das drogas

• Fígado pode também converter pró-drogas (inactivas) na sua forma activa

• Tipos de reacções– Fase I (sistema do Citocromo P450)– Fase II

Reacções de Fase I• Sistema do Citocromo P450

• Localizado no retículo endoplasmático dos hepatócitos

• Através de cadeia transportadora de electrões, a droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em oxidação ou redução

• Indução enzimática

• Interacções de drogas

Tipos de Reacções de Fase I

• Hidrólise

• Oxidação

• Redução

• Demetilação

• Metilação

• Metabolismo da Álcool-desidrogenase

Reacções de Fase II

• Grupo Polar é conjugado com a droga

• Resulta no aumento da polaridade da droga

• Tipos de Reacções– conjugação da glicina– conjugação glucorónido– conjugação do sulfato

Eliminação

• Pulmonar = ar expirado

• Bílis = fezes– circulação enterohepática

• Renal – filtração glomerular– reabsorção tubular– secreção tubular

Eliminação Pediátrica

• Filtração Glomerular amadurece com a idade, valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade

• Recém-nascido = fluxo sanguíneo renal, filtração glomerular e função tubular diminuídas, o que atrasa a eliminação das drogas

• Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas = intervalo entre doses superior

Princípios Farmacocinéticos

• “Steady State”: a quantidade de droga administrada é igual à quantidade de droga eliminada dentro de um intervalo de doses, resultando num plateau ou nivel sérico da droga constante

• Drogas com semi-vida curta atingem o “steady state” rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram dias a semanas a atingir o “steady state”

Farmacocinética “Steady State”

• Semi-Vida = tempo necessário para as concentrações no plasma diminuírem em metade (50%)

• 4-5 semi-vidas para atingir o “steady state”

0102030405060708090

100

% steady state

1 2 3 4 5

Semi-vida

Doses de Carga

• Doses de carga (iniciais) permitem atingir rapidamente os níveis séricos terapêuticos

• Mesma dose de carga independentemente de disfunção metabolismo/eliminação

0

5

10

15

20

25

30

35

40

w/ bolus

w/obolus

Farmacocinética Linear

• Linear = a velocidade de eliminação é proporcional à quantidade de droga presente

• Aumento da dose resulta num aumento proporcional dos níveis plasmáticos da droga

0

20

40

60

80

100

120

dose

conc

entr

atio

n

Farmacocinética Não Linear

• Não linear = a velocidade de eliminação é constante independentemente da quantidade de droga presente

• Aumentos de dosagem aumentam a saturação dos locais de ligação e resulta em aumento/diminuição não-proporcionais dos níveis da droga

05

101520253035404550

dose

conc

entr

atio

n

Cinética Michaelis-Menten

• Segue uma cinética linear até as enzimas estarem saturadas

• Enzimas responsáveis pelo metabolismo /eliminação tornam-se saturadas resultando em aumento não proporcional dos níveis da droga

0

5

10

15

20

25

30

dose

conc

entr

atio

nphenytoin

Populações de Doentes Especiais

• Doença Renal: metabolismo hepático igual, volume de distribuição igual/aumentado e eliminação prolongada intervalo doses

• Doença Hepática: eliminação renal igual, volume de distribuição igual/aumentado, velocidade de metabolismo enzimático mais lento dosagem, intervalo doses

• Doentes com Fibrose Quística: metabolismo/ eliminação aumentado, volume de distribuição maior dosagem, intervalo doses

Farmacogenética

• Ciência que avalia as variações geneticamente determinadas nos pacientes e o efeito resultante na farmacocinética e farmacodinâmica das drogas

• Útil para identificar falências terapêuticas e toxicidade não-antecipada

Farmacodinâmica • Estudo dos processos bioquímicos e

fisiológicos subjacentes à acção das drogas – Mecanismo de acção da droga

• Interacção Droga - receptor

– Eficácia– Perfil de segurança

Farmacodinâmica • “o que é que a droga faz ao organismo”

– Nível celular– Geral

Farmacodinâmica

Nível Celular

Acções da Droga

• A maioria das drogas ligam-se a receptores celulares– Iniciam reacções bioquímicas– Efeito farmacológico é devido a alteração de

um processo fisiológico intrínseco e não a criação de um novo processo.

Receptores das Drogas

• Proteínas ou glicoproteínas– Presentes na superfície celular, num organelo

dentro da célula ou no citoplasma– Número finito de receptores numa dada célula

• Respostas mediadas pelos receptores até um plateau (saturação de todos os receptores)


• Acção ocorre quando a droga se liga ao receptor e a acção pode ser:– Canal iónico (aberto ou fechado)– Segundo mensageiro é activado

• cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc.

• Inicia uma série de reacções químicas

– Normal função celular é fisicamente inibida– Função Celular é “ligada”


• Afinidade– Refere-se à força de ligação entre a droga e o

receptor – Numero de receptores ocupados está

relacionado com o balanço entre a droga livre e ligada


• Constante de Dissociação (KD)

– Mede a afinidade da droga para um dado receptor

– Definida como a concentração da droga necessária em solução para atingir 50% de ocupação dos seus receptores.


• Agonista– Drogas que alteram a fisiologia de uma célula

por ligação a receptores da membrana plasmática ou receptores intracelulares

• Agonista Parcial– Uma droga que não produz o efeito máximo

mesmo quando todos os receptores estão ocupados


• Antagonistas– Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos

agonistas

• Antagonista Competitivo– Compete com um agonista para os receptores– Altas doses de um agonista podem geralmente

sobrepor-se ao antagonista


• Antagonista Não Competitivo– Liga-se a um local diferente do domínio de

ligação do agonista– Induz uma mudança de conformação no

receptor, de modo que o agonista não “reconhece” mais o seu local de ligação.

– Altas doses do agonista não se sobrepõem ao antagonista nesta situação


• Antagonista Irreversível– Liga-se permanentemente ao local de ligação

do receptor, portanto não consegue ser ultrapassado pelo agonista

Farmacodinâmica

Definições

Definições• Eficácia

– Grau de capacidade da droga produzir a resposta desejada

• Potência– Quantidade da droga necessária para produzir

50% da resposta máxima que a droga é capaz de induzir

– Usado para comparar compostos dentro das mesmas classes de drogas

Definições• Concentração Efectiva 50% (ED50)

– Concentração da droga que induz um efeito clínico específico em 50% de indivíduos

• Dose Letal 50% (LD50)

– Concentração da droga que induz morte em 50% de indivíduos

Definições• Índice Terapêutico

– Medida de segurança de uma droga

– Calculado: LD50/ED50

• Margem de Segurança– Margem entre as doses terapêutica e letal de

uma droga

Relação Dose-Resposta

• As respostas induzidas pelas drogas não são fenómenos “ tudo ou nada”

• Aumento da dose pode:– Aumentar a resposta terapêutica – Aumentar o risco de toxicidade

Prática Clínica O que devemos considerar quando

prescrevemos drogas a um lactente ou uma criança doente???

Prática Clínica• Seleccionar a droga adequada à indicação

clínica• Seleccionar a dose adequada

– Considerar os processos fisiopatológicos nos doentes, tal como insuficiência hepática ou renal

– Considerar alterações de desenvolvimento e maturação dos órgãos / sistemas e o subsequente efeito na PK e PD.

Prática Clínica• Seleccionar formulações e vias de

administração apropriadas

• Determinar antecipadamente a duração da terapêutica

• Monitorizar eficácia e toxicidade

• Farmacogenética – Terá um papel importante no futuro

Prática Clínica• Outros factores

– Interacção Droga-droga• Alteração da absorção

• Inibição do metabolismo

• Facilitação do metabolismo

• Competição para ligação a proteínas

• Alteração da excreção

Prática Clínica• Outros factores (continuação)

– Interacção Droga-Alimentos• Alimentação nasogástrica ou nasojejunal

– Contínua vs. intermitente

– Local de absorção óptima da droga no aparelho GI deve ser considerada

Efeito da Doença na disponibilidade da droga

• Absorção– Drogas administradas via PO/NG podem ter

absorção alterada devido a:• Alterações do pH

• Edema da mucosa GI

• Esvaziamento gástrico atrasado ou acelerado

• Alterações no fluxo de sangue

• Presença de ileus

• Co-administração com fórmulas (ex. Fenitoína)


• Distribuição da Droga pode ser afectada:– Alteração da perfusão de órgão devido a

alterações hemodinâmicas• Pode afectar a entrega ao local de acção, local de

metabolismo e local de eliminação • Inflamação e alterações na permeabilidade capilar

pode aumentar a entrega da droga a um local

– Hipoxemia afectando a função de órgão• Alteração da função hepática e metabolismo da

droga


– Alterações na síntese proteica• Se os níveis séricos da albumina e outras proteínas

são baixos, existe alteração do Vd da fracção livre das drogas que tipicamente têm uma forte ligação às proteínas e consequentemente aumenta a concentração livre da droga

– Défice de substratos• Esgotamento das reservas

• Stress Metabólico

Efeito da Doença na PD

• Up regulation dos receptores

• Down regulation dos receptores– Diminuição do número de receptores da droga

• Alteração da produção endógena de uma substância pode afectar os receptores

Efeito da Doença na PD

• Alterada resposta devido a:– Estado Ácido-base – Desequilíbrios Electrolíticos– Alteração do volume intravascular– Tolerância

Abordagem da terapêutica farmacológica• Estratégia “Alvo-Efeito” (“Target-effect”)

– Pré-determinação do efeito desejado– Titular droga até efeito desejado

• Monitorizar a eficácia– Se ocorre o plateau, pode haver necessidade de adicionar

outra droga ou escolher agente alternativo

• Monitorizar toxicidade– Pode necessitar diminuir dose ou agente alternativo

Abordagem da terapêutica farmacológica• Estratégia “Concentração-Alvo” (“Target-

concentration”)

– Concentração objectivo, predeterminada• Baseada na PK obtida em estudos de populações

• Concentração alvo baseada na eficácia ou toxicidade

– Conhecer a PK da droga que estamos a prescrever• Presença de um metabolito activo?

• Deve o nível do metabolito activo ser medido?

• Cinética “Zero-order” ou “first-order”?– Há mudança com o aumento das concentrações séricas?

Abordagem da terapêutica farmacológica

– Aspectos críticos da terapia “concentração-alvo”• Saber as indicações para monitorização de concentrações séricas

– E quando não é necessário monitorizar os níveis

• Saber o tempo adequado para medir a concentração

• Se os níveis séricos são baixos, saber como se obtém o nível desejado com segurança

• Ter a certeza que a amostra para o doseamento não é retirada da mesma linha em que a droga é administrada

• Ter a certeza que a droga é administrada durante o tempo apropriado

• E Tratar o doente, não o nível da droga

LEMBRAR

Nenhuma droga produz um efeito

único!!!

Caso #1JB, rapaz de 5 anos com pneumonia. Tem história de insuficiência renal e é seguido pelo serviço de Nefrologia. O gram da expectoração colhida do TET é positivo para bacilos gram negativos. Necessita iniciar um aminoglicosideo. Actualmente o valor de Ureia é 84 mg/dl e creatinina 1.5 mg/dL com um débito urinário de 0,4 cc/kg/hr. Você deve:a) Iniciar com uma dose e intervalo normal para a idade

b) Dar uma dose normal com um intervalo aumentado

c) Dar uma dose mais baixa e manter o intervalo normal para a idade

d) Os Aminoglicosideos estão contra-indicados na insuficiência renal

Caso #2MJ é uma menina de 3 anos com história de cardiopatia congénita. Faz terapêutica com digoxina 10 mcg/kg/dia dividido em 2 tomas. Ela tem uma disrritmia e inicia amiodarona. Você deve:

a) Continuar a digoxina na mesma dose

b) Diminuir a dose de digoxina em 50% e monitorizar os níveis

c) Aumentar a dose de digoxina em 50% e monitorizar os níveis

d) Descontinuar a digoxina

Caso #3AC é um rapaz de 4 anos com uma perfusão de midazolam para sedação na PICU, na dose de 0,4 mg/kg/hr. Avalia a criança e nota que está a ficar muito agitada. Deve:

a) Aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hr

b) Bólus de 0,1 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hr

c) Bólus de 0,4 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hr

d) Bólus de 0,1 mg/kg e manter a perfusão a 0,4 mg/kg/hr

Caso #4JD é uma criança de 10 anos com fenitoina NG 2x/dia (10 mg/kg/dia) para convulsões pós-traumáticas, mas continua a ter convulsões. Tem alimentação entérica continua (SNG). O nível de fenitoina é 6 mcg/ml. Deve:

a) Aumentar a dose de fenitoina para 12 mg/kg/dia (2xdia)

b) Fazer uma dose de impregnação de fenitoina de 5 mg/kg e aumentar a dose para 12 mg/kg/diac) Mudar esquema de alimentação de modo a suspender entre 1 hora antes e 2 horas após cada dose, dar uma dose de carga de 10 mg/Kg, continuar com a dose actual de 10 mg/Kg/dia e verificar nível dentro de 2 dias (antes se convulsões persistem) .

d) Adicionar outro anticonvulsivante

Caso #5LF, rapariga de 12 anos, com sepsis e albumina sérica de 1,2 mg/dL. Tem epilepsia que tem sido bem controlada com fenitoina (concentração sérica na admissão era de 19 mcg/ml). Repara que ela está com clónus e actividade tipo convulsões. Deve:

a) Administrar fenitoina 5 mg/kg e.v. agora

b) Pede nível sérico de fenitoina agora

c) Pede EEG agora

d) Pede nível sérico de fenitoina total e livre agora

Caso #6KD é uma criança de 12 anos internada com crise asmática, medicada pelo seu médico de família com teofilina (concentração sérica 18 mcg/ml). Com base no Rx tórax e achados clínicos é medicada com eritromicina para presumivel Mycoplasma pneumoniae. Deve:a) Continuar com a dose actual de teofilina. Não há

necessidade de monitorizar as concentrações séricas. b) Diminuir a dose de teofilina e monitorizar as concentrações séricas diariamentec) Aumentar a dose de teofilina em 10% e monitorizar as concentrações séricas diariamented) Continuar com a dose actual de teofilina e monitorizar as concentrações séricas diariamente

Caso #7BJ tem 13 anos, fez TMO por LLA. É admitida na UCIP em choque séptico. Tem insuficiência renal com Ureia / Creatinina sérica de 96 / 2.1 mg/dL e está medicada com fluconazole, ciclosporina, solumedrol, vancomicina, cefepime e aciclovir, para além de vasopressores.

a) Identificar as drogas que podem agravar a função renal

b) Identificar as drogas que requerem ajuste de dose para a disfunção renal

c) Identificar as drogas que requerem monitorização das concentrações séricas e planear quando se devem obter esses níveis

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