farmacocinetica clinica

M. V. CALVO

M. J. GARCÍA

J. MARTÍNEZ

M. M. FERNÁNDEZ

2.12. Farmacocinética clínica2.12. Farmacocinética clínica

INTRODUCCIÓN

La Farmacocinética Clínica constituye una cien-cia de carácter multidisciplinar y de un gran interés sa-nitario, cuyo principal objetivo en la práctica asis-tencial es la individualización posológica uoptimización de los tratamientos farmacológicos, afin de alcanzar la máxima eficacia terapéutica con lamínima incidencia de efectos adversos.

Los fármacos habitualmente se utilizan partien-do de criterios preestablecidos y ayudándose de laestrategia de “acierto-error”. Este empirismo basa-do en la respuesta clínica o bioquímica en relacióncon la presencia del fármaco (como puede ser lamejoría de una infección o el control de la glucemiacon insulina en un paciente diabético), no es posi-ble en todos los casos, siendo necesarios métodosalternativos aplicados a la situación individual de ca-da paciente. Uno de estos métodos es la farmacoci-nética clínica que emergió como una nueva discipli-na a finales de la década de los 60, ofreciendo unaimportante proyección clínica para el farmacéuticode hospital con una sólida base científica. Según G

Levy, considerado su fundador, es: “una disciplinade las ciencias de la salud que se ocupa de la aplica-ción de la farmacocinética al control terapéutico in-dividualizado”.

Con el objetivo general de mejorar la terapia enpacientes concretos mediante el uso de criterios far-macocinéticos, las funciones de la FarmacocinéticaClínica son diversas. La primera de ellas es el diseñoinicial de la posología en pacientes concretos y enfunción de diversos parámetros como: informaciónsobre el perfil cinético del fármaco, objetivo tera-péutico perseguido, proceso patológico tratado yvariables demográficas, fisiopatológicas y clínicasdel paciente. El conocimiento de la farmacocinéticaen distintos tipos de pacientes es, pues, un requisitoimportante y, por ello, en esta función de la Farma-cocinética Clínica adquiere cada vez mayor impor-tancia la farmacocinética poblacional, que estudia lavariabilidad intra e interindividual de los parámetrosfarmacocinéticos básicos y la influencia sobre losmismos de diversas covariables fisiopatológicas oclínicas en poblaciones definidas de pacientes.

La segunda función de la Farmacocinética Clí-

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626 FARMACIA HOSPITALARIA

nica corresponde al control o reajuste de la posolo-gía, cuando sea necesario, con el objetivo de indivi-dualizar la terapia, es decir, adaptarla a las necesida-des de cada paciente. Para ello puede recurrirse alcontrol de las concentraciones séricas del fármacoen el propio paciente (monitorización de concen-traciones de fármacos) o bien a otras medidas di-rectas o indirectas de la respuesta, como se reflejaen la Figura 1. La importancia relativa de estas dosposibilidades depende del propio fármaco, de cómopueden ser cuantificados sus efectos y de que existao no una relación evidente entre concentraciones yefectos.

Otras funciones no tan conocidas, aunque nomenos importantes, que se encuadran dentro de laFarmacocinética Clínica son:

– Detección diagnóstica, con criterios farmacociné-ticos, de respuestas anómalas que pueden obede-cer a diferentes causas: incumplimiento, proble-mas de biodisponibilidad, errores de medicación,interacciones, cinética inusual o efectos farmaco-genéticos.

– Consulta y asesoramiento en situaciones especia-les, por ejemplo: intoxicaciones medicamentosas oempleo de técnicas de eliminación forzada.

– Análisis retrospectivo de errores terapéuticos otratamientos inadecuados.

Si en la práctica terapéutica obviamos el princi-pio de la individualización posológica en función dela características fisiopatológicas del paciente, pro-vocaremos intoxicaciones o fracasos terapéuticosinnecesarios. El farmacéutico clínico, como profe-sional sanitario que promueve el uso efectivo y segurode los medicamentos, consciente de los posiblesproblemas terapéuticos, ha incorporado la Farma-cocinética Clínica en sus actividades asistencialescomo una práctica rutinaria.

MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOSEN LA PRÁCTICA CLÍNICA

La idea de que la medida de las concentracionesde los fármacos en los pacientes podía ser utilizadapara mejorar o controlar los tratamientos farmaco-lógicos fue propuesta por vez primera en el año1950, aplicada al tratamiento de las arritmias cardia-cas con quinidina. Se estableció entonces, para al-gunos fármacos, una correlación más estrecha y evi-dente entre concentraciones y respuesta que laexistente entre dosis y respuesta y, por tanto, la po-sible utilización de dichas concentraciones para laoptimización de los tratamientos farmacológicos.

La monitorización de concentraciones de fár-macos es un sistema de control de la terapéutica quepuede definirse como el proceso de utilizar datos deconcentraciones de fármacos, junto con criterios

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Figura 1. Papel de la Farmacocinética Clínica en el diseño y control de la posología.

FARMACOCINÉTICA

CLÍNICA

MONITORIZACIÓN

– CARACTERÍSTICAS CINÉTICASDEL FÁRMACO

– CARACTERÍSTICASFISIOPATOLÓGICAS OCLÍNICAS DEL PACIENTE

– INDICACIÓN TERAPÉUTICA

INDIVIDUALIZACIÓNPOSOLÓGICA

EFICACIA YSEGURIDAD

Efectos

Concentraciones

627FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

farmacocinéticos y farmacodinámicos, con el fin deoptimizar los tratamientos farmacológicos en pa-cientes concretos. En la mayor parte de los casos di-cha optimización consiste en minimizar la posibletoxicidad del tratamiento e incrementar la eficaciadel mismo, o en su defecto, intentar conseguirla lomás rápidamente posible estableciendo el régimenposológico más adecuado para cada paciente enparticular. El objetivo final de la monitorización es,pues, encontrar un balance entre la máxima eficaciay mínima toxicidad de un fármaco mediante el ajus-te o individualización de la dosis, guiado u orientadopor la determinación analítica de las concentracionesdel fármaco en el paciente.

2.1. Margen terapéutico

Para que las concentraciones de un fármacotengan utilidad en la clínica es siempre necesarioque la relación existente entre concentraciones yefectos, tanto terapéuticos como tóxicos, sea cono-cida. Dicha relación puede presentarse de diferen-tes formas, aunque generalmente adopta la formade una curva sigmoidea, de manera que al aumen-tar las concentraciones lo hacen los efectos obser-vados hasta alcanzar un límite, por encima del cual nose consigue una mayor eficacia aunque se incre-mente la concentración. La incidencia de efectosadversos también se incrementa al aumentar lasconcentraciones, y el perfil puede ser distinto paradiferentes efectos adversos. En algunos fármacos larelación adopta la forma de campana o U invertida,de modo que al aumentar las concentraciones porencima de un cierto valor la eficacia puede dismi-nuir e incluso desaparecer. Finalmente, es posibleque las concentraciones que determinan la eficaciamáxima supongan un riesgo mínimo o ausente detoxicidad.

Se denomina margen terapéutico al intervalo deconcentraciones de un fármaco dentro del cual exis-te una alta probabilidad de conseguir la eficacia te-rapéutica con mínima toxicidad en la mayoría de lospacientes, como refleja la Figura 2. Conceptual-mente, el término margen terapéutico es un criterioestadístico que representa una combinación de cur-vas de probabilidad obtenidas a partir de estudiosrealizados en amplias poblaciones de pacientes, demodo que no define el perfil de la curva concentra-ción-efectos para un paciente concreto sino parauna población determinada. Por ello, alcanzar con-

centraciones dentro del margen no garantiza que latotalidad de los pacientes logren el efecto deseadoo que ninguno manifieste toxicidad, sólo se incre-menta la probabilidad de conseguir dichos objeti-vos, pero siempre existirán determinados pacientescon respuesta insatisfactoria o síntomas de toxici-dad a concentraciones aparentemente adecuadas.Además, la concentración dentro del margen quedetermina el efecto deseado puede variar de un pa-ciente a otro.

La relación concentración-efectos para un fár-maco dado puede ser diferente dependiendo de larespuesta buscada o tipo de enfermedad y, en con-secuencia, un mismo fármaco puede presentar dis-tintos márgenes para diferentes indicaciones. Ade-más, otros factores metodológicos como técnicaanalítica usada o fluido biológico muestreado, o clí-nicos como número y características de los pacienteso tipo de terapia recibida, pueden afectar a la mag-nitud y reproducibilidad del margen terapéutico, co-mo ocurre para ciclosporina. Por ello, es evidenteque los márgenes terapéuticos definidos para algunosfármacos no son aplicables ni a todos los pacientesni en todas las situaciones clínicas. En definitiva, elmargen terapéutico no debe ser considerado en tér-minos absolutos, sino como una estimación inicialque sirve de referencia para orientar o controlar el tra-tamiento de cada paciente en particular.

Es necesario recordar que el margen terapéuticono es más que un intervalo de confianza. De hecho,en los últimos años, el margen terapéutico establecido

Figura 2. Representación del margen terapéutico.

MARGEN TERAPÉUTICO

CONCENTRACIÓN SÉRICA

EFECTOSTERAPÉUTICOS

% D

E PA

CIEN

TES

EFECTOSTÓXICOS

1 2 3

para algunos fármacos, como aminoglucósidos,vancomicina o digoxina, ha sido redefinido en fun-ción de la indicación clínica y características del pa-ciente. Asimismo, se ha propuesto una nueva meto-dología en monitorización que, a diferencia delconcepto clásico de utilización del márgen terapéu-tico, incorpora la denominada concentración diana,a un tiempo específico (Cmax o Cmin), necesaria paraalcanzar en cada paciente individualizado, segúnsus características clínicas, la mejor relación entre laeficacia y toxicidad del fármaco(1, 2).

2.2. Justificación de la monitorización

La monitorización de concentraciones de fár-macos se basa en la premisa de que hay una relación

entre la concentración del fármaco en sangre y laexistente a nivel de receptores y, por lo tanto, con-trolando las concentraciones en la circulación sisté-mica se dispone de un índice subrogado y fiable dela respuesta al tratamiento. Es evidente, pues, que lamonitorización no está justificada para todos losfármacos, como se refleja en la Figura 3.

La monitorización carece de sentido para fár-macos con amplio margen de seguridad, en los queno es necesaria la individualización de la posología.Incluso existiendo la necesidad de individualizar ladosis, no parece necesario recurrir a la determina-ción de las concentraciones para aquellos fármacoscuyos efectos farmacológicos o eficacia terapéuticasean fáciles de medir o identificar en la práctica clí-nica. En este caso la utilización de criterios clínicos


Figura 3. Algoritmo para establecer el valor potencial de la monitorización.

FÁRMACO

Monitorizacióninjustificada

Monitorizaciónnecesaria y eficaz

Monitorización deconcentraciones ineficaz

Monitorización deconcentraciones innecesaria

Índice terapéutico

Estrecho*

Relaciónconcentraciones-efectos

1. Efectos de compleja evaluación2. Margen terapéutico estrecho3. Fármaco utilizado profilácticamente4. Efectos adversos semejantes a la enfermedad5. Escasa relación dosis-concentración

*Según la FDA un índice terapéutico estrecho supone:a. Una diferencia menor de 2 veces entre las dosis media letal y efectivab. Una diferencia menor de 2 veces entre las concentraciones mínimas tóxica y efectivac. El uso seguro y eficaz del fármaco requiere valoración cuidadosa de la dosis y control del paciente

No relaciónconcentraciones-efectos ⇒

Efectos evaluables clí-nicamente ⇒

⇒Amplio ⇒

definidos (desaparición del dolor o fiebre, etc.) o de-terminados parámetros o pruebas alternativas (pre-sión arterial, diuresis, glucosa, etc.) pueden ser in-trínsecamente mejores que el dato de concentraciónpara optimizar la terapia. La monitorización, obvia-mente, tampoco es aplicable cuando las concentra-ciones del fármaco no muestran una relación previ-sible y continua con la intensidad y duración deefectos farmacológicos, lo que, por ejemplo, ocurrepara fármacos con efectos irreversibles (citotóxicos)o que se manifiestan con retraso (por ejemplo, inhi-bidores enzimáticos).

La necesidad de monitorizar está claramentejustificada en los siguientes casos:

– Fármacos con un índice terapéutico pequeño. Cuando lasdosis necesarias para lograr la eficacia terapéuticade un fármaco son muy próximas a las que deter-minan efectos tóxicos serios, la individualizaciónde la dosis en función de la respuesta observada enlos pacientes es difícil, ya que el incremento pau-latino en la dosis hasta lograr el efecto deseadocompromete la seguridad e incluso la eficacia de laterapia. Así, no parece lógico usar la aparición deefectos adversos como guía de dosificación, sinoque dichos efectos deben prevenirse, especial-mente cuanto mayor sea su gravedad (por ejemplo:arritmias con procainamida o convulsiones conteofilina. Por otro lado, si existe la necesidad deasegurar la eficacia por la gravedad de la patología(infección grave, arritmias) no parece justificado eluso de dosis bajas para evitar la toxicidad. En to-dos estos casos, el dato o datos de concentracio-nes, especialmente si son concordantes con lasintomatología observada, aumentan la seguridaddel clínico en la toma de decisiones tales comoaumentar o disminuir la dosis, suspender o reti-rar la medicación o modificar el tratamiento.

– Fármacos con dificultad para valorar clínicamentesu eficacia o toxicidad. Para fármacos que se usancon fines profilácticos (por ejemplo: prevención decrisis asmáticas con teofilina, prevención de con-vulsiones febriles con fenobarbital o profilaxis de lostrastornos bipolares con litio), o bien, cuando elobjetivo terapéutico es la ausencia de un síntoma(por ejemplo, desaparición de crisis epilépticas,desaparición de síntomas de rechazo en un tras-plante) no existe, en ambas situaciones, una medi-da adecuada de la eficacia del tratamiento hastaque ha transcurrido un tiempo considerable. En

otros casos, la dificultad reside en que la valoraciónclínica es compleja y/o muy lenta (por ejemplo, in-suficiencia cardiaca o depresión), o bien, los efectostóxicos son muy inespecíficos (por ejemplo, nau-seas y vómitos pueden ser debidos a una gastritiso a una intoxicación por teofilina o digoxina) o,por el contrario, muy similares a los síntomas de lapropia enfermedad (por ejemplo, arritmias con di-goxina, convulsiones con fenitoína).

– Fármacos con acusada variabilidad en su comportamientocinético. Para estos fármacos las características de ab-sorción, distribución y eliminación son muy dife-rentes de un individuo a otro y, en consecuencia,las concentraciones alcanzadas tras la administra-ción de una determinada dosis son difíciles de pre-decir. Estas diferencias interindividuales son debidasa los numerosos factores que influyen en la farma-cocinética. Para este tipo de fármacos, la determi-nación de las concentraciones en cada individuo y laaplicación de principios farmacocinéticos permitedetectar y controlar la mayor parte de esta variabili-dad, tanto interindividual como intraindividual.

– Fármacos para los que existe una definida rela-ción concentración-respuesta. La determinaciónde las concentraciones de un fármaco sólo tienerazón de ser si existe una relación cuantitativa yprevisible entre dichas concentraciones y los efec-tos farmacológicos, tanto terapéuticos como tó-xicos, ya que sólo entonces el dato o datos de con-centraciones sirven de referencia paraindividualizar la posología, para valorar si deter-minados síntomas son indicativos o no de toxicidado ineficacia, y como guía en la optimización deltratamiento. Cuanto peor sea la relación existenteentre dosis administrada y concentraciones alcan-zadas, y mejor la relación concentración-respues-ta, tanto más útil y justificada está la monitorizaciónde fármacos.

2.3. Programación del régimen posológico

El éxito de un tratamiento farmacológico depen-de en gran medida del régimen posológico utilizado,pero la selección del mismo se ve dificultada por las va-riaciones o diferencias interindividuales en el perfil,tanto farmacocinético como farmacodinámico, delmedicamento. En consecuencia, la respuesta obser-vada tras la administración de una dosis fija de unmedicamento a una población de pacientes es, confrecuencia, difícil de prever siendo posible obtener


efectos terapéuticos, ineficacia e incluso respuestastóxicas en un porcentaje variable de pacientes. Losposibles factores que condicionan esta variabilidaden la respuesta, que presenta un doble componentefarmacocinético y farmacodinámico, y que justificanla necesidad de individualizar los tratamientos far-macológicos adaptándolos a las características de ca-da paciente, se resumen en la Tabla 1.

Distintas situaciones fisiopatológicas (por ejemplo,la edad o la insuficiencia renal) determinan modifica-ciones farmacocinéticas y, en ocasiones farmacodiná-

micas, tan significativas que justifican desde hace déca-das los distintos esquemas posológicos utilizados en es-te tipo de pacientes. De igual modo, las variaciones ge-néticas o las interacciones por administraciónconcurrente de varios fármacos explican muchas de lasdiferencias observadas en la respuesta. A veces el pa-ciente muestra una respuesta anómala debida a otrosfactores como la no adherencia al tratamiento, deter-minados hábitos como el tabaco o las drogas, la inges-tión de ciertos alimentos o bebidas, e incluso a proble-mas relacionados con la formulación o vía deadministración utilizadas.

La selección del régimen posológico inicial para unpaciente concreto puede efectuarse de forma empíricade acuerdo a los datos clínicos, experiencia profesionaly criterio del médico, o bien, de acuerdo a diferentesmétodos o estrategias basadas en la aplicación de crite-rios farmacocinéticos, como se refleja en la Tabla 2.

Los métodos de dosificación a priori utilizan ca-racterísticas conocidas del fármaco, del paciente y delas patologías que pueden influir en los parámetros far-macocinéticos, y son los más habituales para la indivi-dualización inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia re-nal, pediátricos u oncológicos. La farmacocinéticapoblacional ha supuesto, en este sentido, un notableavance al permitir identificar y cuantificar las caracte-rísticas fisiopatológicas o de tratamiento en una pobla-ción determinada de pacientes que explican la variabili-dad farmacocinética interindividual, lo que aumentasignificativamente su capacidad de predicción y permi-te el desarrollo de criterios de dosificación iniciales es-pecíficos para diversas poblaciones y fármacos concre-tos, por ejemplo, vancomicina en neonatos.


Dependientes del paciente

– Adherencia al tratamiento– Edad– Herencia genética– Fisiopatología: insuficiencia renal, hepática, cardia-

ca, embarazo, obesidad…– Sexo– Estado nutricional/dieta– Otros: ritmos circadianos, hábitos de vida

(ej., tabaco, alcohol…)

Dependientes del medicamento

– Formulación– Vía de administración– Interacciones– Variaciones farmacocinéticas (ej.: metabolismo)– Variaciones farmacodinámicas (ej.: tolerancia)

Tabla 1. Posibles causas de variabilidaden la respuesta a los medicamentos.

Métodos Información utilizada Procedimiento“A priori” Valores medios de parámetros cinéticos – Cálculo de Dosis/Intervalo mediante

y característicos somatométricas de los pacientes. ecuaciones farmacocinéticas(ej.: peso, superficie, creatinina…) – Nomogramas generales

Poblacionales Relaciones entre parámetros cinéticos – Nomogramas específicosy características fisiopatológicas y de tratamiento – Ecuaciones poblacionalesen una población y fármaco concretos

Individualizados Parámetros farmacocinéticos estimados – Ajuste de los datos a ecuaciones individualmente en cada paciente a partir farmacocinéticas con o sin soportede concentraciones séricas. informático

Bayesianos Parámetros cinéticos poblacionales – Programas informáticosy concentraciones séricas individales

Tabla 2. Diseño farmacocinético de regímenes posológicos.

Un segundo grupo de métodos, denominados decontrol adaptado, se basan en utilizar en el ajuste de la do-sis los valores de concentraciones séricas o de paráme-tros farmacocinéticos obtenidos, en condiciones prefi-jadas, en el paciente individual. Entre ellos seencuentran los métodos bayesianos cuya particularidadreside en una adecuada combinación de informaciónfarmacocinética, individual y poblacional, para el cál-culo de la posología correcta.

FACTORES FISIOPATOLÓGICOSY CLÍNICOS QUE MODIFICANLA FARMACOCINÉTICA

Diversos factores fisiopatológicos y clínicospueden modificar las características cinéticas de lamayor parte de los fármacos, exigiendo en muchasocasiones modificaciones posológicas adecuadas. Sien la práctica terapéutica obviamos el principio deindividualización posológica en función de estas ca-racterísticas, provocaremos intoxicaciones o fraca-sos terapéuticos innecesarios, por otra parte evita-bles.

3.1. Factores fisiológicos

3.1.1. EEdad

PediatríaLa población pediátrica, especialmente los niños

recién nacidos y los niños prematuros, constituyen unapoblación compleja en la que se producen cambios fi-siológicos rápidos como consecuencia del desarrollo,que implican importantes alteraciones en la farmaco-cinética y en la posología. Considerando la heteroge-neidad de la población pediátrica, ésta se subdivide ha-bitualmente en los siguientes subgrupos: prematuros(edad gestacional < 36 semanas), recién nacidos a tér-mino (edad gestacional > 36 semanas), neonatos (edadpostnatal, 0-1 mes), lactantes (1-2 meses), niños (1-12años), adolescentes (12-18 años).

Durante el periodo neonatal se producen cambiosfisiológicos que pueden afectar a la absorción de losfármacos, tanto en magnitud como en velocidad. Eneste periodo se produce un incremento del pH gástrico,lo que favorece la absorción de las bases débiles. El va-ciamiento gástrico se encuentra aumentado en los ni-ños recién nacidos y en los neonatos. Los niños tienen,así mismo, reducida la secreción biliar lo que dificulta

la absorción de sustancias liposolubles como la vitami-na E. La absorción percutánea suele estar incrementa-da por una mayor permeabilidad, unida a un menor es-pesor de la piel(3).

Las alteraciones en los procesos de distribuciónafectan al conjunto de la población pediátrica, peromuy especialmente a los niños recién nacidos y prema-turos. Estos cambios suelen relacionarse con los cambiosen la composición corporal. Los niños recién nacidospresentan un incremento en el agua corporal total y enel agua extracelular acompañado de una disminuciónen el agua intracelular. Esto supone un incremento en elvolumen aparente de distribución de la mayor parte delos fármacos, especialmente los fármacos hidrosolu-bles y en niños prematuros. Así por ejemplo, los anti-bióticos aminoglucósidos presentan coeficientes de dis-tribución en adultos entre 0,2 y 0,3 l/kg, que seincrementan a valores de 0,3-0,4 l/kg en niños de eda-des comprendidas entre 1 y 18 años, de 0,4-0,6 l/kg enrecién nacidos a término y >0,6 l/kg en niños prema-turos de muy baja edad gestacional. Por otra parte, los ni-ños recién nacidos se caracterizan por una reduccióndel porcentaje de albúmina que, unido a una mayorpresencia de sustancias desplazantes como la bilirrubi-na o los ácidos grasos libres, justifica una reducción enel porcentaje de unión a proteínas de algunos fárma-cos, con el consiguiente incremento en el volumen apa-rente de distribución(4). El incremento en la permeabili-dad de las membranas en la población pediátricacontribuye también al incremento en el volumen apa-rente de distribución.

En relación con el metabolismo, los niños reciénnacidos presentan cualitativamente los mismos siste-mas enzimáticos que el adulto pero reducidos, incre-mentándose con la edad. La capacidad del sistema ci-tocromo P-450, responsable de las reaccionesmetabólicas oxidativas, se encuentra entre el 20 y el70% de los valores de adultos, incrementándose con laedad fetal y postnatal. Las reacciones de hidroxilación yconjugación con ácido glucurónico suelen ser las másafectadas en el recién nacido, sin embargo la demetila-ción así como la conjugación con el sulfato y la glicinasuelen ser similares al adulto. La excreción renal se en-cuentra también disminuida en los niños recién naci-dos debido a la inmadurez en la filtración glomerular yen la secreción tubular. La filtración glomerular se en-cuentra notablemente reducida en neonatos de edadgestacional inferior a 34 semanas, incrementándoseproporcionalmente con la edad postconcepcional y

3


alcanzando valores cercanos a los adultos a los 6 me-ses de edad. La secreción tubular también se encuen-tra disminuida al nacer, incrementándose durante elprimer año de vida. La maduración final de la funciónrenal se produce aproximadamente a los 3 años deedad(5,6,7).

Fármacos que se eliminan preferentemente a tra-vés del riñón como los antibióticos aminoglucósidos ola digoxina, experimentan una disminución de su acla-ramiento renal en niños recién nacidos y en neonatosen relación con los adultos(8,9).

GeriatríaLa disminución de la natalidad y el incremento en

la esperanza de vida han aumentado significativa-mente la población geriátrica, que en los países des-arrollados representa ya más del 15% de la población.La población geriátrica se caracteriza por un deteriorofisiológico progresivo que justifica diversas modifica-ciones farmacocinéticas y farmacodinámicas, que ad-quieren un especial interés considerando la frecuen-cia de utilización de fármacos en estos pacientes.

Variables como la capacidad vital, capacidad res-piratoria, flujo renal o filtración glomerular, experi-mentan un progresivo descenso desde los 30-40 añosde edad, y se hace particularmente significativo a par-tir de los 60-65 años, edad considerada como puntode corte para la población geriátrica.

Estos individuos suelen presentar reducción delflujo sanguíneo y de la motilidad gastrointestinal, dis-minución en la actividad de los sistemas portadores,reducción de la superficie absorbente y retraso en elvaciamiento gástrico. Todos estos factores puedencontribuir a una disminución en la absorción gas-trointestinal y en la biodisponibilidad de numerososfármacos, aunque no suele tener una gran trascen-dencia clínica.

Por otra parte, los ancianos presentan cambios fi-siológicos que pueden afectar a los procesos de dis-tribución tisular de los fármacos. Como consecuen-cia de la edad se produce una disminución de la masamuscular y ósea, del agua intracelular y de la permea-bilidad de las membranas, y un incremento en el por-centaje de tejido adiposo. Paralelamente, presentanuna reducción del gasto cardiaco con hipoperfusiónsanguínea de los tejidos. Estos cambios inducen alte-raciones en el volumen aparente de distribución, quedepende del grado de liposolubilidad del fármaco(10).

En pacientes geriátricos las proteínas totales nose modifican con respecto a los adultos pero sí la pro-

porción de las diferentes proteínas, disminuyendo laalbúmina y manteniéndose los niveles de la a1-gluco-proteína ácida. Estos cambios afectan especialmente afármacos con elevada unión a proteínas y bajo volumenaparente de distribución, como salicilatos y warfarin.Todas estas modificaciones pueden afectar al volu-men aparente de distribución de forma diferente. Así,fármacos como diazepam o vancomicina incremen-tan su volumen aparente de distribución, mientrasque en otros como paracetamol, antipirina o morfinase produce una reducción en el volumen aparente dedistribución. Teofilina o ceftriaxona, sin embargo, noexperimentan modificaciones en el volumen aparentede distribución en pacientes geriátricos.

Los ancianos tienen también disminuida su fun-ción hepática y renal. Se reduce el tamaño del hígadoy el flujo sanguíneo hepático experimenta un reduc-ción del 40%. La disminución de la capacidad meta-bólica depende del sistema enzimático afectado, loque supone un aumento en la variabilidad interindivi-dual del aclaramiento hepático. Las reacciones meta-bólicas presistémicas, o de Fase I, se encuentran másafectadas que las reacciones de conjugación o de FaseII. Los individuos de edad avanzada presentan, asi-mismo, una disminución de la masa renal, del flujo re-nal y de la filtración glomerular lo que contribuye auna reducción de la excreción renal y de la secreción tu-bular. Esta disminución de la funcionalidad renal serefleja en una disminución del aclaramiento de creati-nina. Sin embargo, la creatinina sérica apenas se en-cuentra incrementada, puesto que la reducción en laexcreción renal de creatinina se ve compensada poruna disminución en su producción, debido a la pérdi-da de masa muscular que presentan los ancianos(11).

En pacientes geriátricos también se producen al-teraciones farmacocinéticas como consecuencia depatologías concomitantes o de interacciones induci-das por la politerapia, frecuente en este tipo de pa-cientes. También se han descrito en el anciano altera-ciones farmacodinámicas con cambios derespuesta(12).

Aunque se han propuesto algunas fórmulas gene-rales que permiten la corrección posológica depen-diendo de la edad del paciente, no existen criterios es-pecíficos de dosificación en pacientes geriátricos.Cuando se utilizan fármacos con escaso margen tera-péutico, la monitorización de los niveles séricos y laindividualización farmacocinética y posológica sueleser una buena práctica en este tipo de pacientes(13).


3.1.2. PPeso

La obesidad constituye una serio problema de sa-lud en los países desarrollados, en los que se ha ob-servado una alta prevalencia de esta patología en eda-des comprendidas entre 30 y 65 años.

Los pacientes obesos presentan un mayor riesgo deenfermedades cardiovasculares, alteraciones renales,diabetes, depresiones, etc. Por otra parte estos pa-cientes experimentan importantes alteraciones fisio-lógicas que producen alteraciones farmacocinéticas,especialmente a nivel de distribución, que obligan arealizar reajustes posológicos para muchos fármacos.

La obesidad supone un incremento en el porcen-taje de tejido adiposo y una reducción en el porcenta-je de tejido magro y de agua. Paralelamente estos in-dividuos presentan un aumento en el tamaño de losórganos, en el gasto cardiaco y en el volumen total desangre, en la filtración glomerular y en la actividad en-zimática de los hepatocitos.

La distribución de los fármacos en pacientes obe-sos está fuertemente condicionada por su mayor omenor liposolubilidad. Estas diferencias en la capaci-dad de distribución de fármacos cuestiona la utiliza-ción del peso total en la predicción del volumen apa-rente de distribución. En fármacos con elevadovolumen aparente de distribución, como la digoxina,apenas se incrementa el volumen de distribución totalen obesos y la predicción del volumen se realiza enbase al peso corporal ideal(14). Fármacos polares comoantibióticos aminoglucósidos, cuya distribución estalimitada al fluido extracelular, experimentan un mo-derado incremento en su volumen aparente de distri-bución, que no es proporcional al aumento en el pesototal, como consecuencia del aumento en el fluido ex-tracelular de la grasa que también se produce en losobesos. En estos fármacos se recurre a la utilización deun peso alternativo en la predicción del volumen apa-rente de distribución denominado "Peso de dosifica-ción". En otros fármacos más apolares como la van-comicina, el incremento en el volumen aparente dedistribución es proporcional al peso corporal total, y enfármacos altamente liposolubles como el diazepam,verapamilo o lidocaína el incremento en el volumenaparente de distribución es notablemente superior al in-cremento de peso. La unión a proteínas en obesos nose modifica en fármacos que se unen preferentemen-te a la albúmina, sin embargo se incrementa en fár-macos que se unen a la α1-glucoproteína ácida, debi-do a la mayor concentración de esta proteína en

individuos obesos.Como se ha comentado, en algunos fármacos po-

lares como antibióticos aminoglucósidos o teofilinase recurre a la utilización del llamado "Peso de dosifi-cación" (PD) que toma como base el peso corporalideal del individuo (PCI) y utiliza un factor de correc-ción denominado "Factor Adiposo" (FA). El Peso dedosificación se calcula en base a la siguiente expresión:

PD = PCI + (FA/100) * (PCT – PCI)

Siendo PCT el peso corporal total de individuo.El factor adiposo es específico para cada fármaco ysuele utilizarse un valor estandar, siendo, por ejemplo,del 40% para aminoglucósidos y del 50% para teofili-na.

La eliminación de fármacos en los obesos es va-riable(15,16). Como consecuencia de la obesidad, se pro-duce un incremento en el peso del hígado y riñón yun aumento en el flujo sanguíneo hepático y renal.Asimismo se produce un incremento de la actividad dealgunos sistemas enzimáticos, como glucuronación ysulfonación. Todo ello se traduce en un incrementoen los aclaramientos renal y hepático de diversos fár-macos(17). El aclaramiento renal de aminoglucósidos ycimetidina incrementa significativamente. El aclara-miento metabólico de fármacos que experimentan re-acciones de biotransformación de fase I como antipi-rina, fenitoína o cafeína no se modifica en obesos, sinembargo se incrementa para fármacos como ibupro-feno o prednisolona. En fármacos como lorazepam,que experimentan reacciones de Fase II como la glu-curonación, no incrementa su aclaramiento metabóli-co en obesos, sin embargo el oxazepam, que tambiénexperimenta reacciones de glucuronación , incremen-ta su aclaramiento hepático. En fármacos como elpropranolol el aclaramiento de eliminación se reduceen pacientes obesos.

La dosificación de fármacos en pacientes obesos sebasa fundamentalmente en una adecuada prediccióndel volumen aparente de distribución, utilizando elpeso corporal ideal, total o de dosificación, según lamayor o menor liposolubilidad del fármaco(18).

3.1.3. EEmbarazo

Durante el embarazo se producen cambios fi-siológicos que modifican la farmacocinética. Estoscambios pueden condicionar la dosificación, no só-lo en la madre sino también a nivel fetal(19,20). La in-


formación farmacocinética disponible durante elembarazo es limitada, debido a la dificultad de reali-zar estudios en esta población. Por otra parte, la far-macocinética puede variar significativamente entreel primer y el noveno mes de gestación(21,22,23).

Durante el embarazo se produce un incrementoen el peso y en el porcentaje de tejido adiposo. Tam-bién se produce un incremento del volumen plas-mático y del agua corporal total. Paralelamente, seproduce una reducción en el contenido de albúminay un incremento en los ácidos grasos libres. Todas es-tas modificaciones conducen a un incremento en elvolumen aparente de distribución, tanto de fármacoshidrosolubles como liposolubles. Por otra parte, seproduce un incremento en el gasto cardiaco, el flujosanguíneo renal y la filtración glomerular que con-duce a un aumento en el aclaramiento renal.

3.1.4. FFactores ggenéticos

El polimorfismo en en las enzimas implicadasen el metabolismo de fármacos, regulado genética-mente, constituye uno de los factores que contribu-yen a la variabilidad interindividual en la farmacoci-nética. Se han descrito enzimas polimórficas paradiferentes reacciones metabólicas del tipo de la hi-droxilación, N-acetilación, etc.

Los fenómenos de polimorfismo genético con-dicionan la existencia de individuos "metabolizado-res rápidos" y "metabolizadores lentos", cuya pro-porción varía para los distintos grupos étnicos(24).Estas diferencias implican en la práctica diferenciasen la capacidad de biotransformación de los indivi-duos, que pueden tener importantes consecuenciasterapéuticas cuando la enzima polimórfica afecta a lasprincipales rutas de biotransformación de los fárma-cos(25,26). El polimorfismo genético tiene importantesimplicaciones posológicas, ya que la dosificación de losfármacos que presentan esta problemática debe deajustarse dependiendo del tipo de metabolizador(27,28).Fármacos como imipramina, nortriptilina, codeína,warfarina, fenitoína o isoniazida, entre otros, presen-tan polimorfismo genético en su metabolismo, conposibles implicaciones terapéuticas(29).

3.2. Factores patológicos

3.2.1. IInsuficiencia hhepática

La insuficiencia hepática se produce por causasdiversas como hepatitis, intoxicaciones o alcoholismo,

produciéndose daño celular, respuesta inflamatoria ydesorganización de la estructura hepática, que puedenafectar a las numerosas funciones del hígado y muyespecialmente a su capacidad de biotransformación.

La pérdida de la funcionalidad del hígado se pue-de evaluar a través del uso de marcadores hepáticos.Así, marcadores de alta extracción hepática como lagalactosa, reflejan cambios en el flujo sanguíneo, mar-cadores de baja extracción hepática como la antipirina,reflejan cambios en la actividad enzimática de los he-patocitos y marcadores específicos como el paraceta-mol reflejan cambios en los mecanismos de conjuga-ción.

La cirrosis produce una reducción en el vacia-miento gástrico y colestasis biliar con disminución enla secreción biliar, afectando negativamente a la ab-sorción de fármacos liposolubles. La insuficiencia he-pática puede producir un aumento en la biodisponi-bilidad oral de algunos fármacos, por disminución delefecto de primer paso debido al déficit en la actividadenzimática o a la reducción del flujo portal(30).

La distribución de fármacos suele estar incre-mentada en pacientes con insuficiencia hepática, es-pecialmente en fármacos que se unen apreciablemen-te a las proteínas plasmáticas, dada la reducción de laalbúmina y de la a1-glucoproteína ácida que aparece eneste tipo de pacientes. Los pacientes que desarrollan as-citis presentan, así mismo, un incremento en el volu-men aparente de distribución de numerosos fárma-cos, por aumento del fluido extracelular(31).

La insuficiencia hepática altera el flujo sanguíneohepático, la actividad enzimática y la unión a proteí-nas, que son los tres factores que inciden en el aclara-miento hepático de los fármacos, si bien la influenciade cada uno de estos factores en el aclaramiento estácondicionada por el grado de extracción hepática delfármaco.

Considerando que en pacientes con insuficienciahepática existe una tendencia al incremento en el vo-lumen de distribución y a una reducción en su aclara-miento de eliminación, la vida media de muchos fár-macos incrementa(32,33).

Resulta difícil dosificar con carácter general losfármacos en estos pacientes, debido a la variabilidad in-terindividual, aunque existen algunas normas de co-rrección de la posología(34). Así, por ejemplo, en fár-macos con alta extracción hepática hay que reducir lasdosis entre el 10 y el 50%, dependiendo de la vía deadministración. El aclaramiento de teofilina se reduce


en un 50% en pacientes con cirrosis hepática en com-paración con adultos con función hepática normal.En consecuencia, en este tipo de pacientes las dosisiniciales de teofilina se reducen en un 50%.

3.2.2. IInsuficiencia ccardiaca

La insuficiencia cardiaca constituye un síndromecaracterizado por síntomas de gasto cardiaco reducidoy elevada congestión del corazón, como consecuen-cia, la circulación no es suficiente para liberar oxíge-no y nutrientes a una velocidad compatible con los re-querimientos de los tejidos. Entre las causas que laprovocan merecen destacarse el infarto y cardiopatí-as diversas, constituyendo un síndrome relativamen-te frecuente en pacientes geriátricos.

La reducción del gasto cardiaco que se produce enestos pacientes implica una disminución en la perfu-sión sanguínea de diferentes órganos y tejidos, conimportantes implicaciones farmacocinéticas(35,36).

La insuficiencia cardiaca provoca una disminu-ción del vaciado gástrico, congestión y edema intes-tinal, que reducen la absorción oral de algunos fár-macos. La absorción intramuscular también seencuentra afectada en estos pacientes, por reduccióndel flujo sanguíneo local. Por otra parte, la hipoper-fusión hepática que se produce incrementa la bio-disponibilidad de fármacos con alta extracción he-pática, por reducción en el efecto de primer pasohepático.

Debido a la vasoconstricción periférica se pro-duce una reducción en el volumen de distribucióndel compartimento vascular, incrementando el volu-men aparente de distribución del compartimentoperiférico debido a un incremento del fluido inters-ticial. Así, por ejemplo, el volumen aparente de dis-tribución del compartimento central de lidocaína sereduce en un 40 a 50% en pacientes con insuficienciacardiaca.

El aclaramiento hepático y renal de fármacos sereduce en estos pacientes debido a la hipoperfusióndel hígado y del riñón.

La reducción en los aclaramientos hepático y re-nal, así como la reducción en el aclaramiento de eli-minación, obliga a reducir la dosis de algunos fár-macos en este tipo de pacientes. Así, por ejemplo,para alcanzar concentraciones terapéuticas, la velo-cidad de infusión de lidocaína debe reducirse signifi-cativamente en pacientes con insuficiencia cardiacacongestiva.

3.2.3. IInsuficiencia rrenal

El riñón constituye un órgano fundamental, en-tre cuyas funciones está la de regular los fluidos cor-porales y el balance electrolítico, así como la eliminaciónde sustancias endógenas y exógenas como los fárma-cos.

La pérdida de la funcionalidad renal, o insuficien-cia renal, se debe a causas diversas, entre las que sepueden citar patologías como la hipertensión, pielo-nefritis o diabetes mellitus, sustancias nefrotóxicas co-mo algunos fármacos, hipovolemia o ciertas reaccionesde hipersensibilidad con base inmunológica.

La insuficiencia renal constituye una de las pato-logías que mejor pueden cuantificarse evaluando la ta-sa de filtración glomerular a través del aclaramientode creatinina, que constituye una forma habitual deevaluar el grado de funcionamiento renal. El incon-veniente de este método radica en que en muchas en-fermedades renales, la pérdida de la capacidad de fil-tración glomerular y de la excreción renal no sonproporcionales.

Aunque el aclaramiento de creatinina puede me-dirse experimentalmente, en la práctica suele estimar-se a partir del valor de creatinina sérica y determinadasvariables demográficas como la edad, peso o superfi-cie corporal, utilizando fórmulas diversas, siendo lamás difundida la de Cockroft y Gault. Dependiendo delvalor que adopta el aclaramiento de creatinina se esta-blecen diferentes grados de función renal: normal(>80 ml-min), ligeramente reducida (50-80 ml/min), in-termedia (30-50 ml/min), moderada (10-30 ml/min),severa o terminal (< 10 ml/min).

La insuficiencia renal produce un incremento en elpH y una disminución el tiempo de vaciamiento gás-trico, que pueden afectar a la absorción de electroli-tos débiles. También se ha descrito reducción de los sis-temas portadores. Fármacos como el propranololaumentan su biodisponibilidad en este tipo de pa-cientes, por disminución en el efecto de primer paso.

Los cambios en la distribución de fármacosproducidos por la insuficiencia renal se deben a laformación de edemas y a los fenómenos de despla-zamiento en la unión a las proteínas plasmáticas.Estos pacientes experimentan una reducción en lacantidad de albúmina que, unido al incremento enla concentración de sustancias desplazantes comolos ácidos grasos, contribuye a un incremento en laconcentración libre de algunos fármacos, con cam-bios en el volumen aparente de distribución. En la


práctica, el volumen de distribución cambia para mu-chos fármacos. Sin embargo, muchos métodos de co-rrección de la posología en este tipo de pacientes noconsideran estas alteraciones en el volumen de distri-bución.

Los procesos de biotransformación hepática tam-bién pueden alterarse en estos pacientes, ya que algu-nos metabolitos endógenos como la urea puedenproducir inhibición de diversos sistemas metabólicos.Por otra parte, los metabolitos polares producidos seacumulan durante la insuficiencia renal, lo que en al-gunos casos puede justificar una potencial toxicidad.

La insuficiencia renal afecta directamente a la fun-cionalidad de la nefrona, modificando tanto la filtraciónglomerular como la secreción tubular. La disminuciónen la excreción renal de los fármacos es proporcionalal descenso en la función renal, expresada como acla-ramiento de creatinina. Para muchos fármacos conexcreción total o parcial a través del riñón, como anti-bióticos aminoglucósidos, digoxina, etc., se han esta-blecido correlaciones, habitualmente lineales, entre suaclaramiento plasmático y la funcionalidad renal ex-presada mediante el aclaramiento de creatinina. Este ti-po de correlaciones permite predecir el cambio en la eli-minación del fármaco en base a la funcionalidad renaldel paciente, y son muy útiles para programar y co-rregir la posología en este tipo de pacientes(37,38,39,40).

3.2.4. OOtras ppatologías

Existen diversas patologías que, en mayor o menormedida, pueden afectar a la farmacocinética de diver-sos fármacos modificando procesos de absorción,distribución o eliminación, entre las que pueden des-tacarse los procesos neoplásicos y la fibrosis quística.

Los pacientes neoplásicos incluyen tanto los afec-tados de tumores sólidos en fases avanzadas, comolos que sufren neoplasias hematológicas. En ambostipos de pacientes se han descrito modificaciones en lafarmacocinética que afectan fundamentalmente al vo-lumen aparente de distribución, aunque también sehan descrito cambios en el aclaramiento de elimina-ción. Muchos de estos pacientes experimentan hipo-proteinemia que justifica la formación de edemas, asícomo cambios en la unión a proteínas que provocan unincremento en el volumen aparente de distribución.Así, por ejemplo, en pacientes con neoplasias hema-tológicas tratados con amicacina se han descrito in-crementos en el volumen aparente de distribución, es-pecialmente en pacientes con hipoalbuminemia, e

incremento en el aclaramiento de eliminación en pa-cientes con leucemia mieloblástica aguda(41).

La fibrosis quística constituye una enfermedad deorigen genético que supone la causa principal de en-fermedades respiratorias en niños. Estos pacientes secaracterizan por un estado hipermetabólico que pro-duce alteraciones en la distribución y eliminación de losfármacos. Así, fármacos comos los antibióticos ami-noglucósidos o la teofilina, entre otros, experimentancambios en su farmacocinética en este tipo de pa-cientes.

Los pacientes críticos, como los ingresados encuidados intensivos o en unidades de quemados, ex-perimentan cambios fisiológicos muy rápidos en eltiempo que inducen modificaciones muy significati-vas en la farmacocinética de numerosos fármacos.Estas alteraciones farmacocinéticas están sometidas,a su vez, a una gran variabilidad inter e intraindivi-dual(42,43,44).

3.3. Factores clínicos

Las técnicas depurativas extra e intracorpóreascomo la hemodiálisis, la diálisis peritoneal continuaambulatoria, la hemodiafiltración o la hemoperfusión,utilizadas tanto para el tratamiento de la insuficienciarenal como en situaciones de intoxicación, incremen-tan la eliminación de los fármacos. Estas situacionescomplican los esquemas posológicos, al coexistir deforma intermitente periodos interdialíticos, donde elcomportamiento cinético se corresponde con la si-tuación fisiopatológica del paciente (ej.: insuficiencia re-nal) y periodos de diálisis, donde la eliminación forza-da contribuye a alteraciones en los niveles de fármacoen el organismo(45).

Otras situaciones clínicas como la cirugía mayor, laventilación mecánica o la politerapia, entre otras, soncausas frecuentes de variabilidad farmacocinética(46).

Las interacciones de fármacos constituyen uno delos factores clínicos con mayor implicación en la far-macocinética por la frecuencia con la que se recurre ala politerapia, especialmente en ciertas poblaciones depacientes como geriátricos o pacientes hospitalizados.Las interacciones con base farmacocinética son muynumerosas y afectan a los diferentes procesos deA.D.M.E., teniendo en muchas ocasiones una impor-tante trascendencia clínica. Hay algunos fármacos quese caracterizan por presentar numerosas interaccio-nes. Por su trascendencia clínica pueden destacarse,entre otras, la interacción entre digoxina y antiarrítmi-


cos como quinidina que se traduce en incrementos dehasta 2 y 3 veces de los niveles séricos de digoxina, ladisminución del acalaramiento metabólico de teofilinaen presencia de cimetidina, o el incremento en lasconcentraciones plasmáticas de fenobarbital en pre-sencia de otros antiepilépticos como valproato o fe-nitoína debido a un mecanismo de inhibición enzi-mática.

Determinados hábitos de vida como el alcohol, elejercicio, el tabaco, o el alcoholismo crónico puedenafectar a la farmacocinética. Así por ejemplo, los in-dividuos fumadores se caracterizan por un significati-vo incremento en el aclaramiento de teofilina que su-pone aumentar la dosis de teofilina para alcanzarniveles séricos del fármaco dentro del margen tera-péutico.

METODOLOGÍADE LA MONITORIZACIÓN

La monitorización de concentraciones séricasde fármacos, tal y como debe ser entendida, constade dos etapas: determinación de las concentracio-nes séricas e interpretación de las mismas. La fiabi-lidad de esta estrategia depende, en primer lugar dela calidad y fiabilidad de la información obtenida y, ensegundo lugar, pero no menos importante, de laadecuada utilización de criterios farmacocinéticos.

La interpretación de los resultados analíticosconstituye la parte más importante de la monitori-zación y requiere el conocimiento de datos clínicos,tiempos precisos de recogida de las muestras, trata-mientos concomitantes, y disponer de un margenterapéutico o concentración diana previamente de-finidos, adaptados a la población a la cual perteneceel paciente. La aplicación sobre esta información delos conceptos de Farmacocinética Clínica constitu-ye el paso posterior que permite la predicción deuna dosis eficiente y la programación de unas pautasde dosificación adecuadas, utilizando un número demuestras de sangre limitado y generalmente un al-goritmo de estimación bayesiana, asequible y dispo-nible a través de software comercial para algunosfármacos en diferentes poblaciones de referencia(47).

Actualmente la monitorización se considera unaintervención individualizada que tiene como obje-tivo conseguir la mejor relación beneficio/riesgo enel contexto clínico del paciente y las circunstanciasque lo rodean. Las aportaciones más recientes apli-

cables a este estrategia han sido la caracterizaciónde la farmacocinética de poblaciones, la definición deconcentraciones diana para algunos fármacos y losensayos clínicos randomizados y controlados porlas concentraciones de fármaco(48).

4.1. Tiempos de muestreo

La selección apropiada de los tiempos de extrac-ción de muestras resulta de gran importancia, ya quetiempos inapropiados no sólo constituyen un incon-veniente para el paciente y ocasionan un gasto inne-cesario, sino que pueden condicionar las pautas dedosificación dando lugar a resultados de tratamiento in-deseables, como la ausencia de eficacia o la presenciade toxicidad.

El limitado número de muestras que, por razonesobvias, pueden obtenerse en la práctica de la monito-rización, supone la necesidad de seleccionar previa-mente aquellos tiempos de muestreo que permitanobtener la máxima información farmacocinética y clí-nica.

Ensayos clínicos realizados con el fármaco moni-torizado deben sugerir o demostrar que existe una co-rrelación entre los efectos clínicos y sus concentra-ciones séricas. Para que las concentraciones séricas deun fármaco puedan ser correlacionadas con la res-puesta clínica y resulten útiles desde un punto de vis-ta farmacocinético, deben ser obtenidas de acuerdo alos siguientes criterios:

a) Una vez alcanzado el equilibrio de distribución delfármaco entre la sangre y el resto de los fluidos,órganos y tejidos a los cuales tiene capacidad de ac-ceso. Es decir, la obtención de muestras debe reali-zarse una vez finalizados los procesos de incorpo-ración y distribución. Las concentraciones séricasobtenidas en fase predistributiva, además de sermás difíciles de interpretar farmacocinéticamente,no guardan relación con la respuesta clínica, ya quesólo cuando el equilibrio de distribución ha sido al-canzado las concentraciones séricas pueden cons-tituir un índice válido de las concentraciones en el lu-gar de acción.

b) En situación de estado de equilibrio estacionario,es decir cuando la administración repetida delfármaco determina que la velocidad de elimina-ción se iguale a la de administración, y las con-centraciones se mantengan constantes o fluctuende manera constante entre un valor máximo y

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mínimo. Este tipo de concentraciones simplifican loscálculos farmacocinéticos y pueden correlacionar-se mejor con la respuesta clínica observada. Eltiempo necesario para alcanzar el estado de equili-brio tras la administración del fármaco por vía en-dovenosa tipo bolus, perfusión o formulaciones deliberación rápida, por vía oral u otras vías, dependecasi exclusivamente de la constante de velocidad deeliminación (Ke) o vida media de eliminación (t1/2)del fármaco. A efectos prácticos se considera al-canzado cuando han trascurrido entre 3 y 5 t1/2 (90,95% de equilibrio, respectivamente). Sin embargo,cuando se recurre a formulaciones de liberacióncontrolada, además de Ke influyen también laconstante de velocidad de liberación del fármaco(K1) y la fracción biodisponible en la forma de do-sificación (F), de manera que el tiempo para alcan-zar el equilibrio se incrementa cuando Ke y K1 dis-minuyen y F incrementa(49).

c) El tiempo de muestreo dentro del intervalo poso-lógico, debe corresponder con las concentracionespara las que existe una mayor correlación con larespuesta, y para las que se definió el margen tera-péutico o concentración diana correspondiente.Dependiendo del fármaco ello supone la obtenciónde una o dos muestras, correspondientes general-mente a las concentraciones mínimas, medias omáximas dentro del intervalo posológico. Estetiempo también viene condicionado por la vía deadministración del fármaco. Para fármacos admi-nistrados por vía oral, las concentraciones mínimassuelen proporcionar la información más útil, ya quea ese tiempo los procesos de absorción y distribuciónsuelen tener una mínima influencia y además infor-man sobre si concentraciones eficaces han persis-tido a lo largo del intervalo. Para fármacos admi-nistrados por perfusión endovenosa continua, lasmuestras pueden ser obtenidas a cualquier tiempodentro del intervalo, dada su constancia y estabilidad.Para fármacos administrados por vía endovenosatipo bolus o perfusiones intermitentes, habitual-mente interesan las concentraciones máximas y/omínimas, dependiendo del fármaco monitoriza-do(50).

d) El tiempo de muestreo puede depender de las ra-zones clínicas que determinan la necesidad del aná-lisis. Así, en el caso de sospecha de toxicidad, lamuestra idealmente debe ser obtenida en el mo-mento en que se manifiesten los síntomas tóxicos,

con independencia de otros criterios. De igual mo-do, la obtención de concentraciones tras la admi-nistración de la primera dosis, puede ser necesariapara asegurar la eficacia terapéutica o evitar toxici-dad en un paciente de riesgo.

De acuerdo a los criterios previamente comenta-dos, se toma la decisión de monitorizar concentracio-nes cerca del máximo, del mínimo o de algún tiempointermedio dentro del intervalo de dosificación. Engeneral las concentraciones máximas son las más difí-ciles de caracterizar, ya que dependen de la forma dedosificación y pueden ser alcanzadas antes de la fasepostdistributiva. Las concentraciones mínimas, sinembargo, son más reproducibles y casi siempre seasume que se encuentran en la fase postdistributiva.En cualquier caso, la utilización de una u otra con-centración está determinada por las evidencias, per-fectamente documentadas, de que la concentraciónde fármaco obtenida a ese tiempo se correlacionabien con la respuesta farmacológica y clínica. Así, porejemplo, para los aminoglucósidos y vancomicina sehan utilizado habitualmente las concentraciones má-ximas y mínimas, para los antiarrítmicos, litio, antide-presivos tricíclicos, carbamazepina y ácido valproicolas concentraciones mínimas al final del intervalo, ypara digoxina, fenitoina y fenobarbital un tiempo demuestreo próximo a la mitad del intervalo de dosifi-cación(51).

Para otros fármacos como inmunosupresores, an-tineoplásicos o algunos antibióticos, una o dos mues-tras no reflejan adecuadamente el grado de exposi-ción del paciente al fármaco, prefiriéndose laestimación del área bajo la curva de concentracionesplasmáticas tiempo (ABC). Para ello se utilizan dife-rentes estrategias de optimización de tiempos demuestreo. Una de ellas, con el fin de seleccionar el mí-nimo número de tiempos de muestreo y el tiempo alque han de ser obtenidos para conseguir una estima-ción aceptable del ABC, es el análisis de regresiónmúltiple paso a paso. Mediante este procedimiento es-tadístico se discrimina la mejor combinación de tiem-pos de muestreo, número de muestras y ABC (esti-mada a partir de un muestreo convencional)(51,52). Elinconveniente de esta estrategia, ampliamente utiliza-da, es que limita los tiempos de muestreo a los selec-cionados inicialmente de forma empírica, que puedenno ser los más adecuados. La aplicación previa de téc-nicas de optimización de muestreo podría resolver es-te aspecto.


Las técnicas de optimización de los tiempos demuestreo, utilizadas habitualmente en los estudios defarmacocinética experimental y clínica, también pue-den ser utilizados en monitorización con objeto de in-crementar la exactitud y precisión de los parámetros es-timados a partir de un número reducido de muestras.En este sentido una estrategia válida es la basada enel criterio de la D-optimización, que consiste en ma-ximizar el determinante de la matriz de información deFisher. Este criterio se encuentra disponible en algunosprogramas informáticos de farmacocinética (USC-PACK, NONLIN, OSPOP 1.0).

De manera general, es necesaria la selección previade los tiempos de muestreo que garanticen y simplifi-quen la interpretación farmacocinética y farmacodi-námica de las concentraciones séricas de un fármaco.Dicha selección debe considerar, además de los crite-rios previamente comentados, las característica cinéticasdel fármaco, la vía de administración y forma de dosi-ficación utilizadas, e incluso el tipo de paciente o mo-tivo que persigue la monitorización. No obstante, ypuesto que las concentraciones de un fármaco en san-gre varían en el tiempo, el factor crítico y esencial pa-ra la correcta interpretación de los resultados, es el co-nocimiento exacto y preciso del tiempo de obtenciónde las muestras en relación con la administración delfármaco.

4.2. Fluidos muestreados

La utilización de las concentraciones de fármacospara optimizar los tratamientos farmacológicos, pre-supone obtener muestras del fluido biológico que seencuentre en equilibrio con el lugar de acción. Porello, el fluido biológico generalmente utilizado en mo-nitorización es plasma o suero obtenidos a partir desangre venosa. Ya que los fármacos no se unen deforma significativa a las proteínas implicadas en la co-agulación sanguínea, los términos concentración sé-rica y plasmática se consideran equivalentes.

Generalmente las técnicas analíticas utilizadas enmonitorización cuantifican la concentración total defármaco en suero o plasma, siendo dicha concentraciónla suma de las fracciones de fármaco libre y unido aproteínas. Los efectos farmacológicos se asumen con-dicionados sólo por la fracción libre, que es la que se en-cuentra en equilibrio con la fracción en tejidos y, portanto, en el lugar de acción. En la mayor parte de los ca-sos la fracción libre en suero es un porcentaje más omenos constante del total, de modo que la concen-

tración total es indicativa de los efectos farmacológicosesperados. Sin embargo, cuando la unión a proteínasplasmáticas se modifica por diversas causas (procesospatológicos, interacciones, saturación, etc.), la inter-pretación de las concentraciones totales y su utiliza-ción para la toma de decisiones terapéuticas es másproblemática, especialmente para fármacos que seunen en un gran porcentaje a las proteínas. En estas si-tuaciones, la determinación de las concentraciones defármaco libre o el uso de otros fluidos biológicos al-ternativos, como la saliva, puede ser conveniente.

El desarrollo de metodologías analíticas para de-terminar la concentración libre permite mejorar la in-terpretación de las concentraciones en monitoriza-ción. Estas técnicas analíticas, aunque con mayorsensibilidad, suelen ser más complejas, están sujetas amayor posibilidad de error y presentan un mayor cos-te de las determinaciones y un sustancial retraso en laemisión de resultados, por lo que no está justificadosu uso sistemático. Aunque diversos fluidos biológi-cos (saliva, líquido cefalorraquídeo, glóbulos rojos,etc.) han sido analizados con respecto a su capacidadde estimación de concentraciones de fármaco libre,su utilidad está limitada a fármacos muy concretos y noparece ser superior a la determinación de fármaco libreen suero. La Tabla 3 recoge los fármacos habitual-mente monitorizados para los cuales la determinaciónde las concentraciones de fármaco libre pueden tenermayor interés, así como los criterios que apoyan suutilidad. Incluso para los fármacos incluidos en esta-Tabla, la determinación de las concentraciones libres es-taría limitada a cierto tipo de pacientes como los quepadecen una patología que modifique la fracción li-bre, los sometidos a terapia simultánea con fármacoscapaces de desplazar el fármaco de interés de suunión a proteínas y aquellos que muestran una res-puesta inesperada o anómala para una determinadaconcentración total.

Si no se dispone del dato de concentraciones defármaco libre, es posible utilizar e interpretar ade-cuadamente las concentraciones totales en función dedeterminados criterios. El efecto de la alteración enel grado de unión sobre las concentraciones totalesy libres puede ser anticipado considerando el tipode aclaramiento (restrictivo o no restrictivo) que po-see el fármaco, ello permite prever la necesidad o node modificaciones en la posología. Así, para un fár-maco con aclaramiento restrictivo, las concentra-ciones de fármaco libre en un paciente con hipoal-


buminemia son previsiblemente normales, a pesarde que las concentraciones totales se vean disminui-das y, por tanto, no cabe esperar alteraciones en larespuesta ni en las necesidades de dosificación. Al-ternativamente, la capacidad de interpretación de lasconcentraciones totales puede ser mejorada esti-mando a priori, y a partir de datos bibliográficos defracción libre, las correspondientes concentracionesde fármaco libre. Éstas posteriormente pueden sercomparadas con el margen terapéutico para con-centraciones libres, el cual es determinado a partirdel margen habitual de concentraciones totales mul-tiplicado por la fracción “normal” de fármaco libre.(Ej.: si la concentración total de fenitoína en un reciénnacido es 6,5 mg/l, la concentración libre puede serestimada como 6,5 x 0,2 = 1,3 mg/l, siendo 0,2 lafracción libre característica de este tipo de pacien-tes). Por tanto, concentraciones totales aparente-mente subterapéuticas deben ser correctamente in-terpretadas en el contexto clínico del paciente.

La saliva es el único fluido utilizado con éxitocomo alternativa a la sangre en monitorización.Aunque puede presentar una buena capacidad deestimación de concentraciones de fármaco libre, suutilidad se limita a fármacos muy concretos y no pa-rece ser superior a la determinación de fármaco libreen suero. No obstante, puede constituir una estra-tegia adecuada en la monitorización de pacientespediátricos. Ejemplos de fármacos en los que lamonitorización en saliva ha demostrado ser útil en clí-nica incluyen algunos antiepilépticos como fenitoi-na, carbamazepina, primidona, etosuximida y la-

motrigina, teofilina, cafeína, digoxina, quinidina, ni-tracepan y algunas drogas de abuso(53). En ocasionessu utilidad se limita a conocer el cumplimiento del ré-gimen prescrito, como es el caso de la monitorizaciónde indinavir en saliva(54).

La determinación de concentración de fármacos ymetabolitos en otros fluidos biológicos diferentes a lasangre y saliva, sólo excepcionalmente se utiliza enmonitorización ya que resulta cara y difícil de realizar;no obstante debería considerarse en estudios farma-cocinéticos y farmacodinámicos de nuevos fárma-cos(55). La sangre fetal, fluido amniótico y leche mater-na son útiles para determinar el grado de exposiciónfetal y perinatal a ciertos fármacos. Por último cabemencionar la monitorización de fármacos en fluidoscomo el mucus cervical y fluido seminal, cuyas con-centraciones pueden estar asociadas con modificacio-nes morfo-fisiológicas y efectos genotóxicos.

4.3. Interpretación farmacocinética

Para la interpretación de las concentraciones de-terminadas es necesario utilizar un modelo farma-cocinético, que simplifique el complejo sistema bio-lógico del organismo y los procesos que el fármacoexperimenta en él. Dicho modelo permite caracte-rizar el comportamiento cinético básico del fármacoa nivel de distribución y eliminación, mediante ecua-ciones que describen la evolución de las concentra-ciones del fármaco en el organismo en función deltiempo. Estas ecuaciones farmacocinéticas, depen-dientes del modelo y de las características del trata-miento recibido, permiten a su vez el cálculo de los


Fármaco Variabilidad en Flibre ¿Correlación respuesta-fármaco Margen terapéutico libre mejor que para fármaco total? de concentraciones libres

Carbamazepina Interindividual Escasa evidencia (toxicidad) Si (< 1,7 mg/l)Fenitoina Interindividual Si (toxicidad) Si (< 2,1 mg/l)Ac. Valproico Intra e inter. No NoDisopiramida Intra e inter. Si (eficacia) Si (> 0,6 mg/l)Lidocaína Interindividual Escasa evidencia (toxicidad) No

(Intra. a D. altas)Quinidina Interindividual Escasa evidencia (eficacia) No

Tabla 3. Fármacos para los que es importante la monitorización de concentraciones libres.

Tomado de MacKichan, JJ. En: Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ. Applied Pharmacokinetics. Principles of therapeutic drugmonitoring.Vancouver. Applied Therapeutics Inc. 1992, 5-38.

parámetros cinéticos en el individuo y, en funciónde los mismos y de las características farmacodiná-micas, la programación o individualización de la po-sología, como se esquematiza en la Figura 4.

4.3.1. MModelo ffarmacocinético

La selección del modelo farmacocinético másadecuado debe basarse en las características cinéticas in-herentes al fármaco, así como en la información ex-perimental y clínica disponible. Puesto que en monito-rización el número de muestras obtenidas por paciente eslimitado, es necesario recurrir a modelos cinéticos sencillos, ha-bitualmente mono y bicompartimental.

El modelo monocompartimental considera el or-ganismo como un sistema homogéneo, por ello laevolución temporal de las concentraciones séricas re-presenta adecuadamente la evolución en cualquierpunto del mismo. Cuando este modelo es asumido,los cálculos que permiten determinar los parámetrosque describen el perfil cinético del fármaco son relati-vamente simples, y pueden realizarse a partir de un re-ducido número de datos experimentales. Además di-chos parámetros permiten realizar prediccionesadecuadas, tanto de las concentraciones del fármacocomo de las necesidades de dosificación para un grannúmero de fármacos. Estos factores han determinadoque el modelo monocompartimental sea el más utili-zado en monitorización. Para algunos fármacos quese distribuyen ampliamente en el organismo y acce-den con una menor velocidad a algunos tejidos, espreferible utilizar el modelo bicompartimental. Estemodelo presenta una mayor realidad fisiológica y una

mejor capacidad predictiva para fármacos con unamarcada fase de distribución, como es el caso de van-comicina. Sin embargo, su correcta utilización suponeno sólo la disponibilidad de mayor información ex-perimental, sino también la adecuada selección detiempos de muestreo que permitan caracterizar las fa-ses de rápida y lenta disposición. Si no se dispone de su-ficientes datos y se opta por asumir el modelo mássencillo, es necesario considerar “a priori” los posibleserrores, tanto en los parámetros como en las reco-mendaciones posológicas subsecuentes que se deri-ven de ello (infraestimación de concentraciones má-ximas o sobreestimación del aclaramiento). Debeseñalarse, no obstante, que el uso de los métodos ba-yesianos en monitorización ha flexibilizado conside-rablemente la selección del modelo cinético, al dismi-nuir las necesidades de información experimental y decriterios estrictos en tiempos de muestreo.

En la actualidad los datos de concentración séri-ca, conjuntamente con toda la información clínica yde tratamiento del paciente, son generalmente inter-pretados con ayuda de programas informáticos deFarmacocinética Clínica, en los cuales se incluyen di-ferentes modelos farmacocinéticos (mono, bi y tri-compartimental con cinética lineal y modelo mono-compartimental con cinética no lineal). Cuando elparámetro monitorizado es el ABC, la estimaciónpuede ser realizada por técnicas modelo indepen-dientes (regla trapezoidal o log-trapezoidal), incluí-das en algunos de estos programas.

Las ecuaciones más utilizadas en monitoriza-ción, correspondientes al modelo monocomparti-mental, que reflejan la evolución de las concentra-


Respuesta Concentracionesséricas

Figura 4. Esquema general de interpretación farmacocinética y utilización de concentraciones séricas en monitorización.

Modelo farmacocinético

Vía de administraciónDuración de la terapiaTiempos de muestreo

Ecuaciones farmacocinéticasParámetrosfarmacocinéticos

Individualizaciónposológica

Métodos de individualizaciónRegresión linealRegresión no linealajuste bayesiano

ciones plasmáticas de fármaco, el cálculo de los pa-rámetros farmacocinéticos y de las dosis recomen-dadas, se recogen en las Tablas del Anexo I(56). Noobstante, información similar aparece recogida enla mayor parte de los libros dedicados específica-mente a Farmacocinética clínica(57,58,59).

4.3.2. MMétodos dde aajuste dde ddatos

En la práctica clínica la caracterización de losparámetros cinéticos individuales se realiza ajustan-do los datos experimentales de concentración-tiem-po, disponibles por paciente, a las ecuaciones mate-máticas dependientes del modelo cinético utilizadomediante diversas técnicas de ajuste de datos.

Regresión linealEl análisis de regresión consiste en ajustar una

serie de datos experimentales a una ecuación regidapor unos parámetros, con el fin de predecir los va-lores que tomará la variable dependiente en funciónde la independiente. Cuando las variables se rela-cionan mediante la ecuación de una línea recta, sehabla de análisis de regresión lineal. Como métodode cálculo en farmacocinética, la regresión lineal hasido ampliamente utilizada debido a la facilidad pa-ra linearizar las ecuaciones farmacocinéticas me-diante transformaciones logarítmicas. Esta técnicapretende ajustar una serie de datos experimentales(concentración-tiempo) a una ecuación farmacoci-nética, regida por unos parámetros, con el fin de en-contrar los parámetros que hacen mínimo el valordel sumatorio (SS), denominado habitualmente sumade cuadrados:

SS= Σi

n

= 1[lnCi – f(t,Pm)]2

Siendo n el número de concentraciones disponi-bles, Ci el valor de concentración observado a tiem-po ti, Pm los parámetros a estimar y f(t,Pm) la ecua-ción linearizada del modelo a la que se pretendenajustar los datos.

Las ventajas fundamentales de la regresión lineal re-siden en su sencillez, rapidez y simplicidad de cálculo.Sin embargo, puede producir errores en la estimaciónde los parámetros ya que precisa la transformación deconcentraciones en sus correspondientes logaritmos,no permitiendo esta transformación en las varianzas oerrores a ellas asociadas. Por otra parte, los paráme-tros presentan una capacidad predictiva limitada a un

periodo concreto y corto de tiempo, ya que sólo utili-za la información experimental correspondiente a undeterminado intervalo posológico, descartando otrosdatos experimentales (previos o posteriores) disponi-bles. No obstante, esta metodología resulta de granutilidad en la mayoría de los casos que se presentanen monitorización, así como en aquellas situacionesen que no se dispone de recursos informáticos.

Regresión no linealEn la actualidad se emplean con más frecuencia

las técnicas de regresión no lineal, cuya diferencia fun-damental es que no requieren la linearización de laecuación o transformación de las variables originales.En este caso se utiliza la ecuación correspondiente almodelo sin transformar, y el ajuste de los datos se re-aliza, al igual que en la regresión lineal, por mínimoscuadrados de acuerdo a la siguiente ecuación:

SS= Σi

n

= 1Wi[Ci – f(t,Pm)]2

El término Wi es un factor de ponderación es-tadística que considera el distinto grado de incerti-dumbre o error que poseen los datos experimenta-les, y determina su mayor o menor influencia en elajuste. Para el ajuste de las funciones se utilizan al-goritmos de tipo iterativo, que partiendo de un valorinicial de los parámetros (estimadas iniciales), losvan modificando hasta encontrar aquellos valoresque hagan mínimo el valor de la suma de cuadrados.Pueden utilizarse algoritmos de búsqueda directaque consiguen una buena estimación aunque las es-timadas iniciales estén muy alejadas de las reales, obien algoritmos de gradiente, más precisos peromás sensibles a errores en los valores de las estima-das iniciales. Estos últimos, además, proporcionaninformación sobre la fiabilidad de los parámetrosestimados, al incorporar errores de estimación.

Las técnicas de regresión no lineal permitenusar ecuaciones más complejas, utilizar toda la in-formación disponible de concentraciones a lo largodel tiempo, e introducir en las mismas determina-das variables clínicas relacionadas con los paráme-tros (ej., peso, aclaramiento de creatinina), con loque su capacidad predictiva es mayor. La estimaciónde los parámetros sólo considera la información ex-perimental obtenida en el paciente, su principal in-conveniente es que requiere un número mínimo dedatos superior al número de parámetros a estimar.En la práctica clínica el número de datos de con-


centración disponibles suele ser insuficiente para ca-racterizar correctamente los parámetros farmacoci-néticos mediante este método de regresión.

Estimación bayesianaUna técnica alternativa y de utilización creciente

en monitorización es la estimación bayesiana. Su par-ticularidad es la incorporación en el ajuste de los datosal modelo propuesto, no sólo de la información ex-perimental (concentración-tiempo) obtenida en el in-dividuo, sino también de la información conocida "apriori" sobre el comportamiento cinético del fármacoen una población con características fisiopatológicas si-milares a las del paciente tratado (información pobla-cional). La Figura 5 recoge el proceso de optimizaciónde parámetros farmacocinéticos aplicando esta meto-dología.

La aplicación de la estimación bayesiana exige dis-poner de información sobre la farmacocinética en lapoblación de estudio, como pueden ser neonatos pre-maturos, niños, ancianos, insuficientes renales o pa-cientes críticos. Los parámetros poblacionales nece-sarios para su implementación en un algoritmobayesiano son de tres tipos:

Parámetros de efectos fijos, que cuantifican elcomportamiento cinético medio de la población y lasrelaciones entre diferentes variables fisiopatológicas(edad, aclaramiento de creatinina, sexo...) y los pará-metros farmacocinéticos (Pj)

Parámetros de efectos aleatorios interindividua-les, que cuantifican la magnitud de la variabilidad in-terindividual de cada uno de los parámetros farmaco-cinéticos del modelo al que se ajusta el fármaco (ϖ2Pj)

Parámetros de efectos aleatorios residuales, que cuantifi-can la magnitud de la variabilidad residual, la cual incluye fun-damentalmente la variabilidad intraindividual y el error analíticode las determinaciones (σ2Ci).

La estimación individualizada de los parámetrosmediante esta técnica es similar a la empleada en re-gresión no lineal por mínimos cuadrados. En este ca-so la suma de cuadrados incluye un término adicionalque evalúa las diferencias entre los parámetros esti-mados en el paciente, a partir de sus concentracionesséricas, y los parámetros predichos considerando lapoblación a la que pertenece dicho paciente, adop-tando entonces la siguiente ecuación:


Figura 5. Aplicación de la farmacocinética poblacional en la estimación individualizada de parámetrosfarmacocinéticos con algoritmos bayesianos.Tomada de Steimer JL,Vozeh S, Racine-Poon A et al. En: Welling PG, Balant LI. Pharmacokinetic of drugs.Springer-Verlag. Berlín. 1994:405-451.

Conc. Conc.

Conc. Conc.

Farmacocinética

poblacional

Farmacocinética

individual

Tiempo Tiempo

Tiempo Tiempo

Análisis

poblacional

Estimación

Bayesiana

Probabilidad de distribución

Parámetros individuales

SS= Σj

m

= 1+ Σ

i

n

= 1

(Pj - Pj)2

σ2Pj

(Ci,t - f(Pm, t)2

σ2Ci

siendo P el número de parámetros a estimar, Pi valo-res medios poblacionales de los parámetos farmacoci-néticos, Pj los parámetros farmacocinéticos estimadosen el individuo, s2

pi la varianza interindividual de losparámetros en la población, n el número de concen-traciones conocidas en el individuo, Ci los valores ob-servados de dichas concentraciones, f(P,t) los valoresde concentración predichos de acuerdo al modelo ci-nético propuesto y s2

Ci la varianza residual de las con-centraciones observadas.

A la vista de dicha ecuación se deduce que cuandola información individual de concentraciones es alta, elprimer término del sumatorio pierde influencia en laestimación de los parámetros y el método se asemeja auna regresión no lineal. Cuando se dispone de una in-formación experimental limitada, la influencia de losparámetros de población en el ajuste es grande, evitan-do así obtener valores de parámetros individuales muydiferentes a los predichos de acuerdo a sus característi-cas fisiopatológicas (ej., 500 ml/min de aclaramientofrente a un valor poblacional de 100 ± 20 ml/min).

El valor de la varianza de los parámetros limita elrango de valores que pueden presentar los parámetrosestimados, de forma que a menor varianza menor serála amplitud del rango alrededor del valor medio quepuedan tomar los parámetros individuales. El valor de la

varianza de las concentraciones determina la contribu-ción de las mismas en la estimación de los parámetros.Así, cuanto menor sea dicha varianza mayor será lacontribución de las concentraciones en la estimaciónde los parámetros, y viceversa.

Los algoritmos bayesianos más ampliamente utili-zados están basados en parámetros de población obte-nidos a partir de métodos paramétricos (ej., NON-MEM), que asumen una distribución conocida paralos parámetros cinéticos del modelo, habitualmentenormal o logaritmo normal, de forma que los paráme-tros poblacionales están caracterizados por valores úni-cos (media, varianza). Asumir este tipo de distribuciónpuede suponer la inclusión de errores en la estimaciónde parámetros, especialmente si la elevada variabilidadque presentan pueden ser atribuida a subpoblacionesdiferentes (ej., deficientes y eficientes metabolizadores).Alternativamente, se ha propuesto el uso de paráme-tros de población estimados con métodos no paramé-tricos, que no asumen una distribución conocida (ej.,NPEM2 en USC*PACK). En este caso se obtienen, enlugar de valores únicos, múltiples conjuntos de estima-das de los parámetros en la población, asociados cadauno con su probabilidad La representación de un mo-delo de este tipo, conocido como modelo múltiple(MM), por sus múltiples soluciones, aplicado a vanco-micina se recoge en la Figura 6. Una de las principales


Figura 6. Representación tridimensional de las funciones de densidad de la pendiente del volumencon respecto al peso (VS) y la pendiente de la constante de eliminación con respecto al aclaramientode creatinina (K7) de Vancomicina en una población. Tomado de Jeliffe R, Bayard D Milman M et al.Ther Drug Monit 2000; 22:346-53.

Función de densidad

limitaciones de los parámetros poblacionales no pa-ramétricos, es su dificultad de incorporación en losprogramas de Farmacocinética Clínica habituales,donde se incorporan valores medios y variabilidades delos parámetros farmacocinéticos.

La utilización de los métodos bayesianos en mo-nitorización presenta una serie de ventajas que hancontribuido a su amplia utilización en clínica(60,61,62), yque podemos resumir en las siguientes:

– Información experimental mínima. Teóricamenteel número de muestras preciso será menor que elnecesario para estimar los parámetros farmacociné-ticos individuales mediante regresión no lineal(n>1). Esto puede contribuir a mejorar la relacióncoste-efectividad de la monitorización. No obstan-te, se requiere su confirmación mediante estudiosclínicos que lo demuestren para cada fármaco ysubpoblación en particular.

– Flexibilidad en los tiempos de muestreo. La selec-ción de los tiempos de muestreo es menos críticacuando se utilizan métodos bayesianos, debido a lamayor contribución de los parámetros de poblaciónen la estimación, especialmente cuando el número deconcentraciones obtenidos en el paciente es míni-mo (1 ó 2 datos). Esta ventaja adquiere especial im-portancia en el contexto clínico, ya que para muchosfármacos el tiempo óptimo de muestreo puede nocorresponder con el más adecuado para el trata-miento del paciente(63).

– Versatilidad de modelos farmacocinéticos. Aunquelos fármacos monitorizados habitualmente intentanajustarse a modelos sencillos, como el mono o bi-compartimental, las técnicas bayesianas han mos-trado su utilidad para modelos más complejos co-mo el tricompartimental. La utilización de modelosno lineales y de concentraciones en situación de noequilibrio pueden ser contemplados por esta técnica.

– Consistencia en los resultados. La estimación baye-siana evita obtener parámetros muy alejados delmargen de variación de los parámetros poblaciones,minimizando, entre otros, los riesgos inherentes a latécnica analítica y errores de medicación. Propor-cionan, además, recomendaciones de dosificaciónconsistentes, ventaja importante cuando los progra-mas de monitorización implican la participación depersonal diferente.

Es preciso señalar también algunas de las limita-ciones que presenta la utilización de métodos baye-

sianos:

– Complejidad de cálculo. La aproximación bayesia-na, desde el punto de vista metodológico, es com-pleja y requiere un software específico. No obstan-te se han desarrollado numerosos programas defácil utilización que realizan este tipo de estimación.

– Fiabilidad de los parámetros de población. Una in-adecuada selección de la información poblacional ouna incorrecta caracterización de la misma, influyennotablemente en la fiabilidad y capacidad predicti-va de los métodos bayesianos, especialmente si la in-formación individual es limitada. Aunque ideal-mente el paciente debe ser representativo del grupode población, en muchas ocasiones se utilizan pará-metros poblacionales, obtenidos de fuentes biblio-gráficas, que pueden no corresponder con el pa-ciente monitorizado. La ausencia de informaciónpoblacional limita la utilización de esta estrategia pa-ra nuevos fármacos o para poblaciones específicascomo pediatría, geriatría, pacientes críticos, etc.

ORGANIZACIÓN DE UN SERVICIODE FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

La monitorización farmacocinética es conside-rada en la actualidad como una estrategia clínica quenos permite mejorar la precisión en las decisiones,constituyendo, por ello, un aspecto importante dela terapéutica farmacológica.

5.1. Descripción del Servicio

El principal objetivo de la monitorización es laoptimización de los tratamientos, lo que implica al-canzar la máxima eficacia lo mas rápidamente posi-ble y con el mínimo riesgo de toxicidad. Diversosfactores pueden comprometer seriamente el éxitode un tratamiento farmacológico, con importantes re-percusiones tanto asistenciales como económicas.Para algunos fármacos, especialmente aquellos quepresentan un estrecho margen terapéutico y la res-puesta clínica es difícil de evaluar, la monitorizaciónaporta datos objetivos que, combinados con el juicioclínico, pueden prevenir o resolver dichos proble-mas. El servicio de monitorización debe implicarseactivamente en las tres vertientes de la Farmacoci-nética Clínica: asistencial, docente e investigadora.

Como actividad asistencial, la FarmacocinéticaClínica trata de utilizar la información para mejorar

5


la capacidad del clínico de predicción de la respuesta in-dividualizada a un medicamento determinado. La pri-mera fase del proceso incluye la valoración del pa-ciente y las recomendaciones oportunas dedosificación inicial, así como la programación para laobtención de las muestras. La siguiente fase es la de-terminación analítica e interpretación farmacocinéticade los datos, seguida de la recomendación posológicanecesaria. En la tercera fase, el paciente es monitorizadopara valorar la respuesta clínica (eficacia y toxicidad), losposibles factores que puedan modificar la cinética delfármaco y la necesidad o no de nuevas determinacio-nes de la concentración sérica del fármaco.

Dado el papel que el farmacéutico de hospitaldesempeña en el control de la terapéutica, no deberí-amos permanecer ajenos a la demanda de la monito-rización originada en la asistencia sanitaria como he-rramienta para la racionalización de la terapéutica,tanto intra como extrahospitalaria. La Farmacocinéti-ca Clínica, además de la individualización posológica,nos permite identificar y resolver problemas terapéu-ticos tales como la infra o sobredosificación, reaccio-nes adversas, incumplimiento, interacciones medica-mentosas o errores de medicación. LaFarmacocinética Clínica constituye un componenteintegral de la atención farmacéutica a pacientes selec-cionados, en función de su farmacoterapia específica,condición patológica y objetivos del tratamiento(64). Lamonitorización farmacocinética representa un com-ponente esencial en la consecución de los objetivosde la atención farmacéutica, alcanzar el mejor resulta-do para el paciente: descenso de la morbi-mortalidad,reducción de la estancia hospitalaria y prevención deefectos adversos(65).

La docencia encaminada a asegurar un uso seguroy efectivo de los medicamentos constituye otra de lasactividades del servicio de farmacocinética clínica. Enel intento de mejorar el uso de la monitorización, unaestrategia a seguir es la realización de actividades deformación dirigidas a todo el personal implicado enesta actividad. Los errores en el uso de la monitoriza-ción, infra o sobreutilización, pueden ser corregidosmediante programas eficientes de docencia y comu-nicación(66,67). Los médicos residentes, que se renuevananualmente, constituyen la población diana más re-ceptiva a la docencia. Toda la información que trans-mitamos debe ser clara, concisa y, por supuesto, pro-ceder de datos basados en la evidencia científica. Amedida que nos implicamos en las actividades docen-

tes comprobamos que, aunque con esfuerzo constan-te, el grado de receptividad aumenta gradualmente y lospequeños logros van influyendo en los hábitos deprescripción, a la vez que mejoran el nivel de relacióninterprofesional necesario para una colaboración ade-cuada.

Todos los datos generados en el Servicio de Far-macocinética clínica constituyen una base excelentepara la investigación, considerada como otra de lasfunciones de este servicio. Esta actividad deberíaorientarse hacia la resolución de aspectos clínicosconcretos, como puede ser la detección de interaccio-nes o problemas de biodisponibilidad, la obtenciónde información cinética relevante en subpoblaciones es-pecíficas (quemados, fibrosis quística, pacientes críti-cos, oncológicos, etc.) y sus requerimientos de dosifi-cación, o la evaluación de diferentes modelos ymétodos de ajuste de los datos experimentales. La co-municación adecuada de estos resultados nos pro-porciona prestigio y autoridad profesional.

Disponemos de pocos estudios que documentenla efectividad de la Farmacocinética Clínica en térmi-nos de resultados para el paciente y coste-efectividad,a pesar de ser los análisis más demandados en los úl-timos años(68,69). La mayoría de los estudios económicosse han centrado en el proceso pero no en el resulta-do. Necesitamos definir aquellos pacientes que conmayor probabilidad se beneficiarán de la monitoriza-ción farmacocinética para medicamentos específicos,e incorporar esta información dentro de la sistemáticade nuestras actuaciones.

5.2. Recursos materiales

Los recursos materiales necesarios para la organi-zación del servicio, en principio, no suponen un costeelevado. El analizador para las determinaciones ana-líticas, centrífuga, frigorífico, archivador y un progra-ma de software farmacocinético son los elementosimprescindibles. En algunos centros hospitalarios ladeterminación analítica se realiza en el laboratorio ge-neral del hospital, u otro tipo de laboratorio. Teórica-mente, esta sistemática de trabajo permite optimizar losrecursos y, por otra parte, no constituye ningún impe-dimento para la participación del farmacéutico clínicoen esta actividad. En monitorización un dato aislado denivel sérico, sin ninguna información adicional, puedeservir únicamente para engrosar las historias clínicas,consumir recursos innecesariamente y, en el peor de loscasos, conducir a decisiones terapéuticas equivocadas.


El éxito de la monitorización solamente está garanti-zado si, además del análisis, se realiza la interpretaciónfarmacocinética correcta de los resultados y emite el in-forme de recomendaciones posológicas oportunas.La monitorización constituye un proceso de colabo-ración multidisciplinaria, no deberíamos permitir queel entusiasmo que esta disciplina ha suscitado en otrosprofesionales les lleve a asumir esta actividad en soli-tario.

La metodología analítica empleada puede tenerun gran impacto en la calidad y alcance del Servicio(70).Para el desarrollo exitoso del análisis es necesario seguircinco pasos básicos, como se recoge a continuación.

1) Definir el problema analítico. Las característicasanalíticas de precisión, exactitud, especificidad y lí-mite de detección, así como otros aspectos relacio-nados con el número de muestras necesarias y eltiempo requerido para el análisis, están relaciona-dos con el medicamento que vayamos a analizar.

2) Selecionar la muestra. Incluye la matriz analítica(suero, sangre), estabilidad de las muestras, tiempode muestreo y condiciones de extracción de lamuestra (por ejemplo: las muestras de ciclosporinanunca deben extraerse por la vía de administraciónni otra vía central puesto que los resultados puedenestar falsamente elevados).

3) Seleccionar la técnica analítica. Los resultados ana-líticos obtenidos determinan los parámetros que

constituyen la base de la monitorización: el margenterapéutico, las concentraciones máximas y míni-mas y los parámetros cinéticos determinados en elpaciente. Sin embargo raramente conocemos elmétodo analítico, ni la concentración (mínima, me-dia, etc), con que se ha determinado el margen te-rapéutico. En el laboratorio, éstos son aspectos bá-sicos que, en muchas ocasiones, hemos dedeterminar. Es preciso, asimismo, conocer las in-terferencias analíticas y el error analítico máximoclínicamente aceptable(71).

4) Estandarizar el ensayo. La validación del método esuniversalmente aceptada como el aspecto más im-portante de la estandarización, e incluye los si-guientes parámetros: exactitud, precisión, especifi-cidad, límite de detección, límite de cuantificación,rango de linearidad y reproducibilidad.

5) Procesar la muestra y analizar convenientemente.

En el Servicio es recomendable disponer de unprograma informático de gestión de laboratorio, comopuede ser el programa Openlab (Nexus IT) con unmódulo diseñado específicamente para Farmacociné-tica Clínica.

Para la interpretación de los datos y recomen-daciones posológicas es imprescindible un progra-ma de farmacocinética clínica. Existen distintosprogramas disponibles en el mercado, como se re-coge en la Tabla 4. Estos programas, aunque con


Nombre Compañía Nº FármacosAbbottbase PKSystem (PKS) Abbott Laboratories Diagnostic Division 6Data Med Data Med 17Data Kinetics American Society of Hospital Pharmacist 5Drugcalc Medifore 14Kinetics Consultant PC (Mediconkin) Professional Drug Systems 9Kinetidex Micromedex > 40Kiyo Pharmacokinetics (KiyoPK) Kiyo Systems 6MW/Pharm Mediware > 180Simkin Pharmacokinetic System, CAPCIL Simkin 13Specialized Clinician Specialized Clinical Services > 40Therapeutic Drug Monitoring Therapeutic Softwares 30Therapeutic Drug Monitoring System (TDMS) Healthware 9USCPack-PC Collection USC Laboratory of Applied Pharmacokinetics 10

Tabla 4. Software disponible en Farmacocinética Clínica.

similar filosofía, presentan diferentes prestaciones conrespecto a consideraciones farmacocinéticas subyacen-tes, fármacos disponibles, complejidad de manejo, re-querimiento de hardware o características de softwa-re(72,73). El objetivo general de estos programasinformáticos es asistir al clínico en el diseño de regíme-nes de dosificación individualizados, así como facilitar laautomatización de funciones en un servicio de moni-torización de fármacos.

5.3. Recursos humanos

Las necesidades de personal, como en cualquierotra actividad, siempre están condicionadas por la car-ga de trabajo. La aceptación del servicio y nuestra im-plicación en el proceso de toma de decisiones terapéu-ticas, objetivo final de la monitorización, exigen laformación, actitud y nivel de calidad acordes con losobjetivos. La práctica de la monitorización requiere unasólida formación en farmacocinética, terapéutica y se-guimiento clínico del paciente. No debemos olvidarque el éxito del programa de monitorización y la credi-bilidad que se nos conceda están condicionadas a nues-tro nivel de competencia y las ventajas que para el clíni-co pueda ofrecer nuestro servicio. La actitud debecorresponder con la del profesional dispuesto a resolverproblemas, comunicar, educar y, por supuesto, a apren-der. Con el objetivo de resolver problemas terapéuti-cos, es evidente que el laboratorio debe funcionar las24 horas del día, durante todos los días de la semana.No podremos dar un servicio de calidad si solamente loofrecemos cuando otras actividades nos lo permitan;los recursos humanos deben programarse concediendo

a esta actividad la misma importancia que a la dispen-sación. En cualquier caso, al inicio del programa siem-pre es aconsejable anotar la hora y número de consultasdiarias, datos que servirán para conocer las necesidadesde personal y programación del horario.

5.4. Sistema de funcionamiento

5.4.1. FFármacos mmonitorizados

Los criterios necesarios, a priori, para que la moni-torización de un determinado fármaco esté justificada serecogen la Tabla 5. Otros factores clínicos, no recogidosen la Tabla, aunque claves para la aplicación racional dela monitorización, son los relacionados con los crite-rios de utilización del fármaco. Nunca estará justificadala monitorización de un medicamento utilizado conuna indicación inadecuada, o en aquellos tratamientos cu-ya duración no sea lo suficientemente larga como paraque el paciente pueda beneficiarse de nuestra interven-ción. Los fármacos que satisfacen la mayoría de los cri-terios señalados constituyen los fármacos habitual-mente monitorizados, y se enumeran en la Tabla 6,junto con el correspondiente margen terapéutico. De-be señalarse, no obstante, que determinadas circuns-tancias pueden justificar la monitorización de fármacosno habitualmente monitorizados (paracetamol en into-xicaciones, salicilatos utilizados en dosis altas o cafeínaen el tratamiento de la apnea neonatal). Asimismo, aun-que hoy por hoy no se incluyen dentro del grupo defármacos habitualmente monitorizados, los antiretro-virales inhibidores de la proteasa, ciertos antifúngicossistémicos, citostáticos y tuberculostáticos, son atracti-


Analíticos– Disponibilidad de una técnica adecuada.

Farmacocinéticos– Acusada variabilidad farmacocinética interindividual.– Disponibilidad de suficientes datos farmacocinéticos.– Conocimiento de los factores que alteran el comportamiento cinético.

Farmacológicos– Efectos farmacológicos relacionados con concentraciones séricas y difíciles de cuantificar.

Clínicos– Margen terapéutico definido.– Conocimiento de los factores que alteran la interpretación de las concentraciones.– Estudios que demuestren la utilidad clínica de la monitorización.

Tabla 5. Criterios que justifican la monitorización.

vos candidatos a monitorizar. Necesitamos, no obs-tante, una definición precisa de la relación concentra-ción-efectos y una metodología analítica más asequible,que enfaticen la utilidad clínica de las concentraciones sé-ricas para mejorar la terapéutica con estos fármacos.En la actualidad se reconoce la importancia de la mo-nitorización de ciertos fármacos sin margen terapéuti-co establecido o técnica analítica fácilmente disponible.Tal es el caso de la mayoría de los antineoplásicos, paralos que la dosificación en función del ABC puede re-

ducir significativamente la incidencia de toxicidad e in-crementar la supervivencia, en comparación con losmétodos de dosificación convencionales. Un excelenteejemplo de la utilidad de la monitorización de concen-traciones en estas circunstancias lo constituye la terfe-nadina, medicamento para el que la monitorización desus concentraciones y metabolitos permitió explicar losefectos adversos en presencia de otros fármacos quebloquean su metabolismo.


Grupo terapéutico Fármaco Margen terapéuticoAgentes cardiacos

Antiarrítmicos Lidocaína 1-6 µg/mlProcainamida 4-8 µg/mlQuinidina 1-4 µg/mlDisopiramida 2-5 µg/mlFlecainida 0,2-1 µg/mlAmiodarona 1-2,5 µg/ml

Cardiotónicos Digoxina 0,8-2,2 µg/mlAntibióticos

Aminoglucósidos Amicacina 3-5 µg/ml*Gentamicina 1-2 µg/ml*Netilmicina 1-2 µg/ml*Tobramicina 1-2 µg/ml*Vancomicina 5-10 µg/ml*

Otros Cloranfenicol 10-25 µg/mlAntiepilépticos

Acido Valproico 50-100 µg/mlCarbamazepina 4-10 µg/mlEtoxusimida 40-100 µg/mlFenobarbital 15-40 µg/mlFenitoína 10-20 µg/ml

Broncodilatadores Teofilina 8-20 µg/mlPsicofármacos

Antidepresivos Amitriptilina 120-250 ng/mlImipramina 150-250 ng/mlNortriptilina 50-150 ng/ml

Neurolépticos Clorpromazina 50-300 ng/mlHaloperidol 3-15 ng/ml

Otros Litio 0,4-1,4 meq/lCitotóxicos Metotrexato • 8 µmol/l**Inmunosupresores Ciclosporina 100-150 ng/l***

Tacrolimus 10-20 ng/ml****

Tabla 6. Fármacos monitorizados.

*Concentraciones mínimas. **Tras 24 horas post-dosis. ***Terapia de mantenimiento. ****El primer mes post-trasplante.

5.4.2. IIndicaciones dde lla mmonitorización

El objetivo final de la monitorización es optimi-zar la terapia en pacientes concretos, y alcanzarlo nodepende solo del fármaco utilizado, sino tambiéndel paciente y su situación clínica. En determinadaspoblaciones de pacientes, recogidas en la Tabla 7, lamonitorización tiene una especial utilidad clínica, yasea para predecir o prevenir la toxicidad o bien paramejorar los resultados terapéuticos(74).

Las alteraciones farmacocinéticas y farmacodiná-micas dependientes de la edad son especialmente im-portantes en los extremos de la vida, es decir, en neo-natos y ancianos, y la capacidad de estos pacientespara tolerar o comunicar efectos adversos está dismi-nuida; por ello, la monitorización es de un gran valorpara controlar la variabilidad farmacocinética y valorarla efectividad clínica de la terapia. Los pacientes trata-dos simultáneamente con muchos fármacos presentanun elevado riesgo de interacciones, que pueden serdetectadas y controladas mediante la monitorización.

La falta de adherencia al tratamiento es un hechofrecuente en determinados pacientes (niños, adoles-centes, ancianos), sin embargo, es difícil de detectaren ausencia de monitorización. Se ha sugerido que lamonitorización estaría justificada, con el fin de detec-tar el posible incumplimiento, para cualquier fárma-co en el que las consecuencias del mismo revistan es-pecial gravedad por sus repercusiones sanitarias, porejemplo: pacientes con sida o tuberculosis, sometidosa transplante, etc.

La información obtenida en monitorización es es-pecialmente útil en pacientes con respuestas anómalas

o inusuales, y no sólo cuando los resultados obteni-dos son consistentes con la observación clínica (au-sencia de respuesta asociada a una baja concentracióno bien síntomas de toxicidad y concentraciones ele-vadas). La investigación posterior para detectar las po-sibles causas puede aportar información sobre erro-res de medicación, problemas de biodisponibilidad,incumplimiento, patologías o medicación asociadas,disfunción de algún órgano, etc. Así, por ejemplo, lasdiferencias genéticas en la capacidad de metaboliza-ción de los fármacos, aunque sospechadas desde hacetiempo, fueron identificadas de forma definitiva me-diante la determinación de las concentraciones de fár-maco y metabolito en pacientes con una respuestaexagerada a una dosis convencional del antihiperten-sivo debrisoquina. La identificación de errores de me-dicación, procedentes de cualquier eslabón, y correc-ción posterior puede tener un gran impacto en laseguridad y resultados para el paciente.

La decisión de monitorizar las concentraciones deun fármaco puede basarse en las propiedades del mis-mo (ejemplo: margen terapéutico estrecho), en el es-tado clínico y características del paciente (ejemplo: in-toxicación aguda) o en ambas circunstancias (ejemplo:neonato prematuro tratado con gentamicina). De for-ma general, las indicaciones de la monitorización deconcentraciones de fármacos son las siguientes(67):

– Individualización de la posología de aquellos fár-macos en los que la monitorización parece justifica-da, especialmente cuando se usan en pacientes quepor sus características presentan un mayor riesgo deinfra o sobredosificación.

– Cuando existe sospecha de toxicidad o de intoxica-ción aguda debida al fármaco para confirmar o des-cartar la implicación del mismo y decidir las medidasa adoptar (disminuir dosis, interrumpir la terapia,emplear hemodiálisis o hemoperfusión, etc.).

– En presencia de fracaso terapéutico o modificacio-nes en la respuesta observada para descartar si di-cha situación obedece a infradosificación, interac-ciones, resistencia al tratamiento, incumplimiento,alteraciones farmacocinéticas o problemas en labiodisponibilidad.

– Establecer la concentración de equilibrio tras iniciodel tratamiento o cambio en el régimen de dosifica-ción.

Estas indicaciones generales deben ser adaptadasa cada fármaco incluido en el programa de monitori-


1. Pacientes pediátricos y geriátricos.2. Pacientes sometidos a politerapia.3. Riesgo alto de incumplimiento con graves

consecuencias clínicas (ej.: tuberculosis, sida, asma,trasplantes).

4. Respuestas anómalas o inusuales con dosis conven-cionales.

5. Pacientes con anormal funcionalismo(ej.: insuficiencia renal, hepática, cardiaca).

6. Riesgo de infradosificación con gravesconsecuencias (ej.: pacientes críticos,oncológicos, neonatos).

Tabla 7. Pacientes en los que se recomienda lamonitorización.

zación, así como a las características particulares decada Institución. No obstante, estos criterios no de-ben ser utilizados en términos absolutos, como enotras áreas de la medicina la situación clínica dicta lanorma, y no viceversa.

5.4.3. IInterpretación dde llos rresultadose iinforme ffarmacocinético

En monitorización de fármacos, la determina-ción analítica, aunque importante, representa sola-mente una pequeña parte de todo el proceso. Ele-mentos claves son los conocimientos y competenciaprofesional de la persona que decide qué medica-mentos, cuándo y cómo monitorizarlos. Los requi-sitos mínimos para que la monitorización puedacontribuir de una manera efectiva a la optimizaciónterapéutica son: indicación apropiada, condiciones demuestreo válidas, análisis correcto de las muestras, in-terpretación farmacocinética-farmacodinámica del

resultado e intervención apropiada en respuesta alresultado. Nunca podremos realizar un ensayo decalidad en una muestra obtenida sin una indicaciónapropiada o a un tiempo de muestreo incorrecto. Lainterpretación final de los resultados, en función delas características fisiopatológicas y clínicas del pa-ciente, es un requisito fundamental para realizar losajustes de dosis oportunos, obteniéndose así el má-ximo beneficio de la monitorización.

Existen una serie de factores que, imprescindi-blemente, deben ser considerados a la hora de in-terpretar el dato o datos de concentraciones séricasde un fármaco en un paciente determinado, debidoa que pueden influir y modificar considerablementesu significado clínico. Estos factores son: las carac-terísticas del paciente, de su enfermedad y del trata-miento recibido, así como la previsible utilizaciónclínica de dichos datos. La Tabla 8 recoge, de modogeneral, la información necesaria para garantizaruna adecuada interpretación y utilización de los da-


Características del paciente– Datos demográficos: edad, sexo, peso, talla.– Datos clínicos y/o analíticos: patologías subyacentes, funcionalismo renal, etc.– Otras características: procedencia, servicio, hábitos, nutrición, embarazo, etc.

Características de su enfermedad– Enfermedad de base.– Motivo concreto por el que se administra el fármaco.– Estado clínico del paciente.– Respuesta al tratamiento.

Características del tratamiento– Fármaco a monitorizar, preparado comercial, vía de administración.– Historia de dosificación actual y previa: fechas, dosis, intervalos.– Medicación concomitante.

Condiciones de muestreo– Tipo de muestra: sangre, suero, plasma, orina, etc.– Tiempos de muestreo: fecha(s) y hora(s).– Lugar y modo de obtención.

Objetivo de la monitorización– Individualización posológica.– Sospecha de toxicidad.– Fracaso terapéutico.– Sospecha de incumplimiento.– Control periódico.

Factores que pueden alterar la interpretación– Fármacos y/o patologías asociadas.– Otros: presencia de metabolitos, interacciones, inferferencias.

Tabla 8. Requisitos de información necesarios en monitorización.

tos de concentraciones séricas. No obstante, las nece-sidades específicas de información varían en funcióndel fármaco y paciente monitorizado. El tipo de pa-ciente (ambulatorio, neonato, intoxicado, con insufi-ciencia renal, dializado, etc.) condiciona, así mismo, eltipo de información que a priori se necesita para in-terpretar correctamente los datos de concentracionesséricas. La Figura 7 recoge los pasos a realizar paraconseguir una correcta utilización de la monitoriza-ción.

La estimación individual de parámetros cinéticos yla corrección posológica en función de los mismospuede ser relativamente fácil o compleja, dependiendo

de la cantidad de información experimental obtenida,de las asunciones farmacocinéticas realizadas (mode-lo, tiempos de muestreo, etc.), del régimen terapéuticoy situación clínica del paciente. Para algunos fárma-cos, en tratamientos prolongados, puede ser suficien-te una modificación de la dosis de forma proporcionala las concentraciones determinadas. Sin embargo, en lapráctica clínica disponemos de escasa información ex-perimental que puede estar sometida a errores demuestreo, analíticos, o de dosificación y, obviamente,cualquier error podría conducir a decisiones terapéu-ticas incorrectas. Por esta razón los métodos que uti-lizan un algoritmo bayesiano para el cálculo de los pa-


Figura 7. Esquema de la utilización correcta de la monitorización.

COMPARAR– Historia de dosificación previa del paciente– Concentraciones séricas obtenidas previamente

y manifestaciones de eficacia, ineficacia o toxicidad asociadas

– Objetivo de la monitorización del fármaco

– Farmacocinética del fármaco

– Resultado analítico fiable

– Posibles interferencias

– Tiempo de muestreo adecuado– Técnica adecuada de obtención de muestra– Tiempo de muestreo– Factores relevantes del paciente– Otros datos analíticos– Dosis administrada– Vía y momento de administración

ESTABLECER

REVISAR

OBTENER MUES-A

R

C

H

I

V

A

R

REGISTRAR

OBTENER

EVALUAR

COMPARAR

INTERPRETAR

DISEÑAR

– Dosificación y concentraciones séricas del paciente– Concentraciones obtenidas con manifestaciones clínicas de eficacia,

ineficacia o toxicidad

– En función de la información previa, interpretar el datode concentración sérica como terapéutico subterapéuticoo tóxico.

– Régimen de dosificación correcto– Plan de controles posteriores

rámetros farmacocinéticos son los más utilizados enmonitorización que, como ya se comentó, presen-tan ventajas sobre el método de la proporcionali-dad. Los programas de farmacocinética clínica faci-litan la interpretación de las concentraciones séricasde fármacos, permitiendo hacer simulaciones dedistintos regímenes de dosificación para un pacien-te concreto, así como analizar la historia de dosifi-cación real del paciente con respecto a las concen-traciones séricas en él obtenidas. Estos programasson especialmente útiles en aquellas situaciones clí-nicas donde las concentraciones séricas no corres-ponde al estado de equilibrio, los tiempos de mues-treo no son óptimos o los parámetrosfarmacocinéticos no se mantienen estables en eltiempo.

Los métodos de ajuste de los datos, implementa-dos en programas informáticos, nunca podrán obviarla necesidad del juicio clínico en el proceso de utili-zación de la Farmacocinética Clínica en la individuali-zación posológica. El correcto análisis de las concen-traciones de medicamentos y el establecimientofarmacocinético de los regímenes de dosificación sontareas que pueden quedar obsoletas si no se orientancomo una parte integrante de la atención farmacéuti-ca. El rango terapéutico no es más que un intervalode confianza, lo importante es tratar al paciente y no alnivel, por ello, necesitamos considerar la indicaciónterapéutica, las características fisiopatológicas del pa-ciente, la experiencia con el mismo y la respuesta far-macológica real. Habitualmente deseamos adminis-trar la dosis máxima tolerada con objeto de obtenerel máximo beneficio posible. Ello solamente es posi-ble si consideramos al paciente individual y ajustamoslas dosis en función de la sensibilidad del propio pa-ciente, la respuesta clínica (eficacia/toxicidad) al fár-maco, las concentraciones séricas obtenidas y el perfilfarmacocinético individualizado. En la actualidad, es-ta estrategia es preferida a los métodos convenciona-les de mantener las concentraciones dentro del margenterapéutico, sin considerar la respuesta individual del pa-ciente(2).

La interpretación no concluye hasta la elabora-ción de un informe dirigido al peticionario, en el quedeben figurar las recomendaciones posológicas quese estimen oportunas, los principios y asunciones en losque se basan dichas recomendaciones y las posiblesincertidumbres (parámetros farmacocinéticos, clasifi-cación de las concentraciones, concentraciones pre-

dichas, etc.). La obtención de la información necesariapara la interpretación suele realizarse a través de im-presos u hojas de petición específicamente diseñadaspara este fin, como se recoge en la Figura 8. Normal-mente este impreso sirve también para la emisión de re-sultados. El impreso, habitualmente, no es rellenadocorrectamente por el peticionario y el servicio de mo-nitorización se ve obligado a recabar la informaciónnecesaria, puesto que una información errónea oequivocada puede inutilizar el modelo matemáticomás sofisticado. La emisión del informe debe hacerseverbalmente y por escrito, quedando copia archivada enel servicio. La información verbal nos permite esta-blecer una línea clara de comunicación con el médicopeticionario y, en consecuencia, aumentar el grado deaceptación de nuestras recomendaciones. La infor-mación escrita debe quedar archivada en la historiaclínica, ésta es la forma en que se establece la necesidadde nuestro servicio y nosotros aceptamos nuestra res-ponsabilidad en el proceso de toma de decisiones te-rapéuticas.

5.5. Gestión de calidad

La calidad en un servicio de FarmacocinéticaClínica se centra en los siguientes aspectos: indica-ciones de la monitorización, tiempos de muestreo,técnicas analíticas y, finalmente, en los criterios deutilización de los resultados. Asegurar la calidadconstituye un pilar básico, ello nos profesionalizapuesto que ofrecemos un servicio de expertos.

Consistencia, uniformidad, resultados positivos yuna rápida y eficiente comunicación son requisitosimprescindibles para mantener la calidad y conseguirun elevado grado de aceptación de nuestras reco-mendaciones. El manual de procedimientos, bien di-señado, sirve como herramienta para el logro de es-tos objetivos de calidad, además de constituir eldocumento mediante el cual el personal implicadoen la monitorización conocerá perfectamente y asu-mirá sus responsabilidades.

El personal del servicio de Farmacocinética Clí-nica, cumpliendo normas y procedimientos, asegu-rará la consistencia y calidad del servicio. El personaldel laboratorio conocerá la importancia de los tiem-pos de muestreo y los objetivos de calidad del ensa-yo. El médico se informará de los beneficios y limi-taciones de la monitorización. Finalmente, elpersonal de enfermería conocerá las implicaciones dela administración correcta de los fármacos, la im-



Figura 8. Ejemplo de impreso de solicitud de monitorización.

portancia de las concentraciones máximas y mínimas,así como la necesidad de especificar la hora exacta deobtención de la muestra, como se recoge en la Figura 9.Mientras que la evaluación farmacocinética solo será tanbuena como lo sea el dato del laboratorio, la concentra-ción determinada depende, a su vez, de la velocidad ycantidad de fármaco administrado. La enfermera cons-tituye uno de los primeros eslabones de la cadena de tra-bajo, pues el proceso de monitorización se inicia con laadministración correcta del medicamento. En conse-cuencia, su información puede determinar la calidad y efi-ciencia de las decisiones terapéuticas que se tomen enfunción de los resultados. Por ello, el personal de enfer-mería debe conocer perfectamente los tiempos demuestreo más adecuados para cada uno de los fárma-cos monitorizados. En el Anexo II se recoge la infor-mación disponible en nuestro hospital con relación a laextracción de las muestras.

Finalmente otro aspecto de la calidad, no menosimportante, es la efectividad y eficiencia de todas nuestrasactuaciones. Como servicio de colaboración aumentamosla productividad del clínico, simplificamos y añadimosefectividad al proceso de decisiones terapéuticas, asegu-rando la utilización eficiente del medicamento. La dis-minución de la toxicidad e ingresos derivados de la in-eficacia o toxicidad, constituyen claros ejemplos de la

eficiencia del servicio de farmacocinética clínica. La Far-macocinética Clínica, enfocada como un servicio pro-fesional, se centra en el derecho del paciente a un trata-miento seguro y eficaz. Si aseguramos y mantenemosestos niveles de calidad, el paciente percibirá el incre-mento de la calidad asistencial al estar controlada su en-fermedad en ausencia de efectos adversos y reingresospor recurrencia de la enfermedad.

PERSPECTIVAS FUTURASEN FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

Diversos factores, con influencia tanto positiva co-mo negativa, pueden afectar a las perspectivas futuras dela monitorización. Entre ellos, los de tipo económicoadquieren gran importancia y puede decirse que el fu-turo de la monitorización está ligado, en gran medida, ala posibilidad de demostrar sus beneficios económicos.Entre los factores demográficos cabe citar que el previ-sible incremento de la población geriátrica, de los reciénnacidos prematuros, de los pacientes con cáncer, sida,trastornos inmunológicos o trasplantados auguran, enprincipio, un futuro favorable a la monitorización. Entodas estas poblaciones, de alto riesgo y amplia variabi-lidad farmacocinética, la monitorización adquiere unaespecial relevancia.

6


Figura 9. Influencia del horario de administración en las concentraciones séricas de un aminoglucósido. Simulación para t1/2 = 1 hora, intervalo de dosificación 4 horas, velocidad de infusión1 hora, dosis= dosis que producirá una diferencia de 7 mg/l entre la concentración máxima y mínima. Tomado de Rodvold KA, Zokufa H, Rotschafer JC.Clin Pharm. 1988;7:608-613.

Horas

Conc

sér

ica

(mg/

l)

10,0 8 mg/l 8 mg/l 7,5 mg/l9 mg/l

8 mg/l 7,5 mg/l9 mg/l

2 mg/l2 mg/l

Dosis(1 h antes)

Dosis (1 h tarde)

Alteraciónen la

Admón.

Dosis(a tiempo)

1 mg/l1

mg/l

0,5 mg/l0,5 mg/l

2 mg/l

1 mg/l

0,5 mg/l

8,06,0

4,0

2,0

1,00,80,6

0,4

0,2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

El papel de la industria farmacéutica en este campoes decisivo, aunque ambivalente. Por un lado, la realiza-ción de ensayos clínicos en las fases iniciales del desa-rrollo de un nuevo fármaco puede permitir establecer elriesgo/beneficio asociado a determinados valores deconcentración, proporcionando, de este modo, una ba-se mucho más rigurosa de la monitorización que la tra-dicional metodología de analizar retrospectivamente larelación concentraciones-resultados de tratamiento.Este tipo de ensayos supondrá, además, la tempranautilización de la monitorización en el uso clínico de losnuevos medicamentos y con ello una mayor eficacia y se-guridad. En la otra cara de la moneda encontramos quea la industria farmacéutica no le interesa la necesidad demonitorización para los nuevos fármacos, ya que elloincrementará el coste de los tratamientos y , supuesta-mente, repercutirá negativamente en la prescripción(75).

Desde el punto de vista metodológico, los avancesnecesarios incluyen las medidas de la respuesta farma-cológica y su toxicidad, lo que requiere estudios de po-blación que analicen también información farmacodi-námica relevante. Así, existe un creciente interés en losmodelos poblacionales farmacocinético/farmacodiná-micos (PK/PD), que pueden proporcionar una baseteórica más sólida en la interpretación clínica de los re-sultados de la monitorización(76). En este sentido es ne-cesario el desarrollo de metodologías tanto para cuan-tificar las concentraciones de nuevos fármacos de granpotencia y origen biotecnológico como para evaluar losefectos farmacológicos de los mismos.

Los modelos PK/PD pueden ser muy sofistica-dos; sin embargo, carecen de la flexibilidad necesariapara justificar las amplias diferencias fisiopatológicasque presentan los pacientes monitorizados. Los siste-mas de inteligencia artificial o redes neuronales, quepretenden simular la capacidad del cerebro humano pa-ra procesar datos, han empezado a utilizarse en el esta-blecimiento de las pautas de dosificación de fármacoscon comportamientos complejos. El uso de las redesneuronales para individualizar la posología ha sido in-vestigada con éxito para fármacos tales como tacrolimus,gentamicina, tobramicina, e insulina, en poblacionesheterogéneas de pacientes(77). Se espera que en un futu-ro se incremente su utilización, y su aplicación en estu-dios poblacionales PK/PD parecen prometedores.

Finalmente cabe citar la farmacogenética y la far-macogenómica, que buscan identificar los determinan-tes genéticos de la respuesta a los medicamentos a nivelde un gen y del genoma completo, respectivamente.

Estas técnicas son hoy en día, y sobre todo serán en unfuturo inmediato, una parte integral del proceso de in-vestigación y desarrollo de nuevos medicamentos, asícomo de su uso en clínica(78,79). La identificación de lavariabilidad genética mediante métodos farmacogené-ticos es, previsiblemente y a corto plazo, una incorpo-ración metodológica a tener en cuenta en monitoriza-ción. Así, al menos con respecto a los genes quecodifican algunas enzimas implicadas en el metabolismode los fármacos, es factible la determinación del geno-tipo o fenotipo individual. Los fármacos para los queeste tipo de información ya se está usando en clínicason azatioprina, mercaptopurina, tacrina y trastuzu-mab, pero existen otros posibles candidatos, entre los quese encuentran la mayoría de los fármacos habitualmen-te monitorizados.

La aplicación fundamental de la farmacogenéticaen la clínica es la de permitir identificar y definir pobla-ciones específicas de pacientes en los que el beneficio te-rapéutico puede ser máximo, lo que, inicialmente, su-pone una terapia mas efectiva e individualizada. Losmétodos farmacogenéticos aportan sobre todo infor-mación mecanicista acerca de por qué un paciente con-creto puede requerir una dosis mayor o inferior a la ha-bitual, o incluso un fármaco diferente. Debe señalarseque hoy por hoy, aunque este tipo de información sípermite la detección de pacientes de riesgo, no permi-te la selección de dosis o la identificación de otros pro-blemas terapéuticos que sólo se pueden resolver me-diante monitorización. Por ello se piensa que estametodología es un complemento y no un sustituto de lamonitorización. La utilización combinada de ambasmetodologías puede aumentar la eficiencia del proce-so de racionalización terapéutica, y es posible que laFarmacogenética llegue a constituir un aspecto más delcontrol habitual de la terapéutica futura. Las nuevasperspectivas comentadas permiten anticipar que la mo-nitorización aún tiene mucho que ofrecer a los futurosavances de la terapéutica farmacológica.

BIBLIOGRAFÍA

1. Holford NHG. Concentration controlled therapy.International Congress Series 2001; 1220:135-144.

2. Jelliffe R. Goal-oriented, model-based drug regi-mens: setting individualized goals for each patient.Ther Drug Monit 2000; 22:325-329.

3. Morselli PL, Franco-Morselli R, Bossi L. Clinicalpharmacokinetics in newborns and infants. Age-re-lated differences and therapeutic implications.


Clin Pharmacokinet 1980; 5:485-527.4. Notarianni LJ. Plasma protein binding of drugs in

pregnancy and in neonates. Clin Pharmacokinet1990; 18:20-36.

5. Kearns GL, Reed MD. Clinical pharmacokineticsin infants and children. A reappraisal. Clin Phar-macokinet 1989; 17 Suppl 1:29-67.

6. Morselli PL. Clinical pharmacology of the peri-natal period and early infancy. Clin Pharmacoki-net 1989; 17 Suppl 1:13-28.

7. Besunder JB, Reed MD, Blumer JL. Principles ofdrug biodisposition in the neonate. A critical eva-luation of the pharmacokinetic-pharmacodyna-mic interface (Part I). Clin Pharmacokinet 1988;14: 189-216.

8. Gilman JT. Therapeutic drug monitoring in theneonate and paediatric age group. Problems andclinical pharmacokinetic implications. Clin Phar-macokinet 1990; 19:1-10.

9. Tange SM, Grey VL, Senecal PE. Therapeuticdrug monitoring in pediatrics: a need for impro-vement. J Clin Pharmacol 1994; 34:200-14.

10. Kinirons MT, Crome P. Clinical pharmacokineticconsiderations in the elderly. An update. ClinPharmacokinet 1997; 33:302-12.

11. Grandison MK, Boudinot FD. Age-related chan-ges in protein binding of drugs: implications fortherapy. Clin Pharmacokinet 2000; 38:271-90.

12. Hammerlein A, Derendorf H, Lowenthal DT.Pharmacokinetic and pharmacodynamic changesin the elderly. Clinical implications. Clin Pharma-cokinet 1998; 35:49-64.

13. Fowler JB. Medication monitoring in the elderly.Clin Lab Sci 1995; 8:34-8.

14. Morgan DJ, Bray KM. Lean body mass as a pre-dictor of drug dosage. Implications for drug the-rapy. Clin Pharmacokinet 1994; 26:292-307.

15. Cheymol G. Clinical pharmacokinetics of drugsin obesity. An update. Clin Pharmacokinet 1993;25:103-14.

16. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Pharmacokineticsof drugs in obesity. Clin Pharmacokinet 1982; 7:108-24.

17. Cheymol G. Effects of obesity on pharmacoki-netics implications for drug therapy. Clin Phar-macokinet 2000; 39:215-31.

18. Bearden DT, Rodvold KA. Dosage adjustmentsfor antibacterials in obese patients: applying clini-cal pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 2000;

38: 415-26.19. Ward RM. Pharmacological treatment of the fe-

tus. Clinical pharmacokinetic considerations. ClinPharmacokinet 1995; 28:343-50.

20. Pacifici GM, Nottoli R. Placental transfer ofdrugs administered to the mother. Clin Pharma-cokinet 1995; 28:235-69.

21. Loebstein R, Lalkin A, Koren G. Pharmacokineticchanges during pregnancy and their clinical rele-vance. Clin Pharmacokinet 1997; 33:328-43.

22. Knott C, Reynolds F. Therapeutic drug monito-ring in pregnancy: rationale and current status.Clin Pharmacokinet 1990; 19:425-33.

23. Dawes M, Chowienczyk PJ. Pharmacokinetics inpregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol2001; 15:819-26.

24. Wood AJ, Zhou HH. Ethnic differences in drugdisposition and responsiveness. Clin Pharmacoki-net 1991; 20:350-73.

25. González FJ, Idle JR. Pharmacogenetic phenoty-ping and genotyping. Present status and future po-tential. Clin Pharmacokinet 1994; 26:59-70.

26. Brosen K. Recent developments in hepatic drugoxidation. Implications for clinical pharmacoki-netics. Clin Pharmacokinet 1990; 18:220-39.

27. Steimer W, Potter JM. Pharmacogenetic screeningand therapeutic drugs. Clin Chim Acta 2002; 315:137-55.

28. Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenetics: an op-portunity for a safer and more efficientpharmacotherapy. J Intern Med 2001; 250:186-200.

29. Von Moltke LL, Greenblatt DJ, Schmider J, et al.Metabolism of drugs by cytochrome P450 3Aisoforms. Implications for drug interactions inpsychopharmacology. Clin Pharmacokinet 1995;29 Suppl 1:33-43.

30. Rodighiero V. Effects of liver disease on pharma-cokinetics. An update. Clin Pharmacokinet 1999;37:399-431.

31. Morgan DJ, McLean AJ. Clinical pharmacokine-tic and pharmacodynamic considerations in pa-tients with liver disease. An update. Clin Pharma-cokinet 1995; 29:370-91.

32. Brockmoller J, Roots I. Assessment of liver me-tabolic function. Clinical implications. Clin Phar-macokinet 1994; 27:216-48.

33. McLean AJ, Morgan DJ. Clinical pharmacokine-tics in patients with liver disease. Clin Pharmaco-


kinet 1991; 21:42-69.34. Bass NM, Williams RL. Guide to drug dosage in

hepatic disease. Clin Pharmacokinet 1988; 15:396-420.

35. Vrhovac B, Sarapa N, Bakran I, et al. Pharmaco-kinetic changes in patients with oedema. ClinPharmacokinet 1995;28:405-18.

36. Benowitz NL, Meister W. Pharmacokinetics in pa-tients with cardiac failure. Clin Pharmacokinet1976; 1:389-405.

37. Lam YW, Banerji S, Hatfield C, et al. Principles ofdrug administration in renal insufficiency. ClinPharmacokinet 1997; 32:30-57.

38. Cantu TG, Ellerbeck EF, Yun SW, et al. Drugprescribing for patients with changing renal func-tion. Am J Hosp Pharm 1992; 49:2944-8.

39. Turnheim K. Pitfalls of pharmacokinetic dosageguidelines in renal insufficiency. Eur J Clin Phar-macol 1991; 40:87-93.

40. Czock D, Giehl M, Keller F. A concept for phar-macokinetic-pharmacodynamic dosage adjus-tment in renal impairment: the case of aminogly-cosides. Clin Pharmacokinet 2000; 38:367-75.

41. Romano S, Fernández de Gatta MM, Calvo MV,et al. Population pharmacokinetics of amikacin inpatients with haematological malignancies. J An-timicrob Chemother 1999; 44:235-242.

42. Power BM, Forbes AM, van Heerden PV, et al.Pharmacokinetics of drugs used in critically illadults. Clin Pharmacokinet 1998; 34:25-56.

43. Bodenham A, Shelly MP, Park GR. The alteredpharmacokinetics and pharmacodynamics ofdrugs commonly used in critically ill patients. ClinPharmacokinet 1988; 14:347-73.

44. Park GR. Pharmacokinetics and pharmacodyna-mics in the critically ill patient. Xenobiotica 1993;23:1195-230.

45. Mac-Kay MV, Sánchez Bursón J, Martínez-LanaoJ, et al. Drug dosage in end-stage renal disease(ESRD) patients undergoing haemodialysis. Apredictive study based on a microcomputer pro-gram. Clin Pharmacokinet 1993; 25:243-57.

46. Perkins MW, Dasta JF, DeHaven B. Physiologicimplications of mechanical ventilation on phar-macokinetics. DICP 1989; 23:316-23.

47. Marquet P. Le suivi thrapeutique: aspects analyti-ques, pharmacocinetiques et cliniques. Acta ClinBelg 1999; Suppl 12-12.

48. Billaud EM. Suivi therapeutique pharmacologique

(STP) definitions, vocabulaire et concepts. Thera-pie 2001; 56: 239-243.

49. Chow MSS, Sun H . The time to reach steady sta-te after the administration of intravenous bolus,constant infusion, and oral immediate-release andsustained-release preparations. Pharmacotherapy1990; 10: 400-405.

50. Brown GR, Miyata M, McCormack JP. Drug con-centration monitoring. Clin Pharmacokinet 1993;24: 187-194.

51. Sallas WM. Development of limited samplingstrategies for characteristics of a pharmacokineticprofile. J Pharmacokin Biopharm 1995; 23:515-529.

52. Dumont RJ, Ensom MH. Methods for clinicalmonitoring of cyclosporin in transplant patients.Clin Pharmacokinet. 2000; 38:427-447.

53. Liu H, Delgado MR. Therapeutic drug concen-tration monitoring using saliva samples. Clin Phar-macokinet 1999; 36:453-470.

54. Hugen PW, Burger DM, de Graaff M, et al. Salivaas a specimen for monitoring compliance but notfor predicting plasma concentrations in patientswith HIV treated with indinavir. Ther Drug Monit2000; 22:437-45.

55. Pichini S, Altieri I, Zuccaro P, et al. Drug monito-ring in nonconventional biological fluids and ma-trices. Clinical Pharmacokineti 1996; 30: 211-228.

56. Bauer L A. Applied clinical pharmacokinetics.New York. McGraw-Hill. 2001.

57. Shargel L, Yu ABC. Applied biopharmaceuticsand pharmacokintetics. East Norwalk, CT: Ap-pleton and Lange. 1999.

58. Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ. Applied phar-macokinetics. Principles of therapeutic drug mo-nitoring. Vancouver. Applied Therapeutics, Inc.1992.

59. Winter ME. Basic clinical pharmacokinetics. Van-couver. Applied Therapeutics, Inc. 1996.

60. Thomson AH, Whitting B. Bayesian parameterestimation and population pharmacokinetics. ClinPharmacokinet 1992; 22: 447-467.

61. Wrishko RE, Levine M, Khoo D, et al. Vancomy-cin pharmacokinetics and Bayesian estimation inpediatric patients. Ther Drug Monit 2000; 22:522-31.

62. Kaufmann GR, Vozeh S, Wenk M, et al. Safetyand efficacy of a two-compartment Bayesian fe-edback program for therapeutic tobramycin mo-


nitoring in the daily clinical use and comparisonwith a non-Bayesian one-compartment model.Ther Drug Monit 1998; 20:172-80.

63. Tanigawara Y. Yano I, Kawakatsu K et al. Predic-tive performance of the bayesian analysis: effectsof blood sampling time, population, parametersand pharmacoestistical model. J PharmacokinBiopharm 1994; 22:59-71.

64. American Society of Health-System Pharmacists.ASHP Statement on the Pharmacist’s Role in Cli-nical Pharmacokinetic Monitoring. Am J Health-Syst Pharm. 1998; 18:302-326.

65. Fernández de Gatta MM, Calvo MV, HernándezJM, et al. Cost-effectiveness analysis of serumvancomycin concentration monitoring in patientswith hematologic malignancies. Clin PharmacolTher. 1996; 60:332-340.

66. Bates DW. Improving the use of therapeutic drugmonitoring. Ther Drug Monit 1998;20:550-555.

67. Warner A. Setting standards of practice in thera-peutic drug monitoring and clinical toxicology: aNorth American view. Ther Drug Monit 2000;22:93-97.

68. Ensom MHH, Davis GA, Cropp CD, Ensom RJ.Clinical pharmacokinetics in the 21st century. Do-es the evidence support definitive outcomes? ClinPharmacokinet. 1998; 34:265-279.

69. Schumacher GE, Barr JT. Therapeutic drug mo-nitoring. Do the improved outcomes justify thecosts? Clin Pharmacokinet. 2001; 40:405-409.

70. Bowers LD. Analytical goals in therapeutic drugmonitoring. Clin Chem. 1998; 44:375-380.

71. Radomski KM, Bus BA, Ensom MNH. Collabo-ration between pharmacy and laboratory: Defi-ning total allowable error limits for therapeuticallymonitored drugs. Ann Pharmacother 1998;32:170-175.

72. Buffington DE, Lampasona V, Chandler MHH.Computers in pharmacokinetics. Choosing soft-ware for clinical decision making. Clin Pharmaco-kinet 1993; 25:205-216.

73. Walton R, Dovery S, Harrey E, Freemantle N.Computer support for determining drugdose:systematic review and meta-analysis. Br MedJ 1999; 318:984-990.

74. Walson PD. Therapeutic drug monitoring in spe-cial populations. Clin Chem 1998; 44:415-419.

75. Eadie MJ. Therapeutic Drug Monitoring- antiepi-leptic drugs. Br J Clin Pharmacol 2001;52 Suppl1:11-20.

76. Yatscoff RW, Aspeslet LJ, Gallant HL. Pharma-codynamic monitoring of immunosuppressivedrugs. Clin Chem 1998; 44:428-432.

77. Chen HY, Chen TCh, Min DI, et al. Prediction oftacrolimus blood levels by using the neural net-work with genetic algorithm in liver transplan-tation patients. Ther Drug Monit 1999;21:50-56.

78. Ensom MHH, Chang TKH, Patel P. Pharma-cogenetics. The therapeutic drug monitoring ofthe future. Clin. Pharmacokinet. 2001; 40:783-802.

79. Evans WE, Relling MV. Pharmacogenomics:translating functional genomics into rationaltherapeutics. Science 1999; 266:487-91.


ANEXO I


Vía de Dosis única Dosis múltiple Estado de equilibrioadministraciónBolus (i.v.)

Perfusión N/Dcontinua (i.v.)Perfusiónintermitente (i.v.)Extravascular (postabsorción,postdistribución)Concentración media N/D N/Den el equilibrio(cualquier vía admón.)

Tabla 1. Ecuaciones que reflejan la evolución de las concentraciones séricas de acuerdoa un modelo monocompartimental, tras la administración de una dosis única,un régimen de dosis múltiple y en situación de equilibrio.

C = Concentración sérica del fármaco a tiempo = t; Cl = aclaramiento; D = dosis; Ke = constante de velocidad de elimina-ción;Ko = velocidad de perfusión; n = número de dosis administradas; N/D = No disponible; τ = intervalo de dosificación;V = volumen de distribución; F = fracción biodisponible; t’ = duración de la perfusión.

C = D .e-Ke.t

V

C = F.D.e-Ke.t

V

C = Ko .(1-e-Ke.t’)Ke.V Css= Ko = Ko

Kr.V Cl

Css= F.DCl.ττ

C = Ko .(1-e’-Ke.t’)Ke.V

C = D . (1-e-n.Ke.ττ).e-Ke.t

V (1-e-ne.ττ)

C = F.D . (1-e-n.Ke.ττ).e-Ke.t

V (1-e-ne.ττ) C = F.D . e-Ke.ττ

V (1-e-ne.ττ)

C = Ko . (1-e-n.Ke.ττ).(1-e-Ke.t)Ke.V (1-e-ne.ττ) C = Ko . (1-e-Ke.t’)

Ke.V (1-e-ne.ττ)

C = D . e-Ke.t

V (1 - e-ne.ττ)


Vía de Dosis única Dosis múltiple EquilibrioadministraciónBolus (i.v.)

Perfusión N/D N/Dcontinua (i.v.)

Perfusiónintermitente (i.v.)

Extravascular (postabsorción,postdistribución)

Concentración media N/D N/Den el equilibrio

Tabla 2. Ecuaciones para el cálculo de los parámetros farmacocinéticos correspondientes a un modelo monocompartimental, a partir de datos obtenidos tras la administración del fármaco en dosis única, dosis múltiples o situación de equilibrio.

C0 = concentración a tiempo = 0; C1 = concentración sérica de fármaco a tiempo = t1; C2 = concentración sérica de fármaco a tiempo = t2: Cl=aclaramiento; Cpredosis = concentración predosis; Css = concentración de equilibrio; D = dosis; F = fracción biodisponible;Ke = constante de velocidad de eliminación; K0 = velocidad de perfusión; N/D = no disponible; T = tiempo de perfusión;t1/2 = vida media; V = volumen de distribución; t’ = duración de la perfusión.

Ke= (lnC1-lnC2)(t1 - t2)

Cl=Ke.V

t1/2=0.693Ke

V= DCo


Cl=Ke. VF F

t1/2=0.693Ke

V = DF Co

Cl = DF Css.ττ


Cl=Ke. VF F

t1/2=0.693Ke

V = DF (Co-Cpredosis)


Cl=Ke. VF F

t1/2=0.693Ke

V = DF (Co-Cpredosis)


Cl=Ke.V

t1/2=0.693Ke

V= Ko.(1-e-Ke.t’)Ke.[Cmax-(Cpredosis.e-Ke.t’)]


Cl=Ke.V

t1/2=0.693Ke



Cl=Ke.V

t1/2=0.693Ke


Cl= Ko

Css


Cl=Ke.V

t1/2=0.693Ke

V= D(Co-Cpredosis)


Cl=Ke.V

t1/2=0.693Ke

V= D(Co-Cpredosis)


Vía de INTERVALO DE DOSIFICACIÓN (ττ)administración DOSIS DE MANTENIMIENTO (D)

DOSIS DE CHOQUE (D*)

Bolus (i.v.)

Perfusión continua (i.v.)

Perfusión intermitente (i.v.)

Extravascular (postabsorción,postdistribución)

Concentración mediaen el equilibrio(cualquier vía admón.)

Tabla 3. Ecuaciones para el cálculo de regímenes de dosificación individualizados para diferentes vías de administración.

Css= concentración de equilibrio; Cmax,ss y Cmin,ss = concentraciones máxima y mínimas de equilibrio; F = fracción biodisponible;Ke = constante de velocidad de eliminación; K0 = Velocidad de perfusión continua;T = Tiempo de perfusión; tmax = tiempo al que Cmax,ss ocurre; V = volumen de distribución.

ττ= lnCmax,ss-lnCmin,ss

Ke

ττ= lnCmax,ss-lnCmin,ss + TKe

D=Cmax,ss.V.(1-e-Ke.ττ)

D=Cmax,ss.V.Ke.(1-e.-Ke.ττ)(1-e.-Ke.T)

D*= Ko

(1-e.-Ke.ττ)

ττ= lnCmax,ss-lnCmin, ss + tmaxKe

D=Cmax,ss.V . (1-e.-Ke.ττ)F (1-e.-Ke.tmax)

D*= D(1-e.-Ke.ττ)

D=Css.ττ.Cl . Css.Ke.V.ττF F

D*=Cmax,ss.V

Ko=Css.Cl.=Css.Ke.V

D*=Css.V

D*=Css.V


ANEXO IIFá

rmac

oTi

empo

desd

e el in

icio

Núm

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empo

de m

uestr

eo**

Marg

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20-35

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= 6-

10,C

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oriza

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osis

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= 6-

10,C

min =

0,5-2

,0 µg

/ml

Tobr

amici

naCm

ax =

6-10

,Cmi

n = 0,

5-2,0

µg/m

lb)

Hemo

diálisi

s3

– 24 h

antes

de la

diáli

sis,in

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tean

tes y

al fin

aliza

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álisis

2.Am

inoglu

cósid

os co

n amp

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n del

interv

aloAm

ikacin

aM

onito

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en la

2ª do

sis.

1– 8

h de

spué

s de l

a inf

usión

C 8h=

10-15

µg/m

l,Cma

x >60

µg/m

lGe

ntami

cina

Cmin:

No de

tectab

leC 8

h=3-5

µg/m

l,Cma

x >18

µg/m

lNe

tilmici

naCm

ax =

18 µg

/ml

Tobr

amici

naCm

ax =

18 µg

/ml

3.Va

ncom

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Mon

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la 3ª

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sis.

1– P

revia

a la a

dmini

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ón de

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osis.

Cmin

= 5-1

0 µg/

mlSi

fueran

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2 mu

estras

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aerla

2ª mu

estra

3 h de

spúe

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la pe

rfusió

n de e

sa mi

sma d

osis

ANTI

DEPR

ESIV

OS T

RICÍ

CLIC

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ilina

7 días

1– A

dmini

straci

ón ca

da 8

y 12 h

.Prev

ia a u

na do

sis<3

00 µg

/ml

– Adm

inistr

ación

cada

24 h.

10-14

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st-do

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edica

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Imipr

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ICAM

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SM

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COS

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1– -

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0 µg/

ml

b) Or

al:2-3

días

1– P

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a la a

dmini

straci

ón de

una d

osis

Carb

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epina

2-4 se

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s (1-2

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ia a l

a adm

inistr

ación

de un

a dos

is4-1

2 µg/

ml (m

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rapia)

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dosis

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µg/m

l (poli

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ia)

Fenit

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– Prev

ia a l

a adm

inistr

ación

de un

a dos

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-20 µg

/ml

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l.2-3

días

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hipo

album

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a)

b) Or

al:7-1

5 días

– Prev

ia a l

a adm

inistr

ación

de un

a dos

is

Feno

barb

ital

Oral:

3-4 se

mana

s- >

8 h p

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osis

15-40

µg/m

l

ANTI

NEOP

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COS

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h po

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sgo)

G 24H

< 10

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– 24,

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72 h

post-

dosis

(paci

entes

norm

ales)

G 48H

< 10

-6M

G 72H

< 10

-7 M

DIGO

XINA

a) Te

rapia

con d

osis d

e cho

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nicial

1– >

8 h p

ost-d

osis

0,8-2,

0 µg/

ml

Tras

la 1ª

dosis

de m

anten

imien

to

b) Te

rapia

sin do

sis de

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ue

Func

ión re

nal n

orma

l:8 dí

as

Insu

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cia re

nal:2

2 días

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ICAM

ENTO

SM

ON

ITO

RIZA

DO

SEN

ELSE

RVIC

IOD

EFA

RMAC

IA.C

ON

DIC

ION

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EM

UEST

REO

YM

ÁRG

ENES

TERA

PÉUT

ICO

S


Fárm

aco

Tiem

po de

sde e

l inici

oN

úmero

Tiem

po de

mue

streo

**M

argen

terap

éutic

ode

l trata

mien

to*

de m

uestr

as

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ost-t

raspla

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0 µg/

ml

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200-3

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2 días

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AL

< 1 m

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0 µg/

ml

> 1 m

es po

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splan

te:8-1

5 µg/

ml

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l

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4 días

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a oral

libera

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ada 3

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10-20

µg/m

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a

farmacocinetica clinica

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