Falk Gastro-Kolleg

Leber und Gallenwege

Fragebeantwortung unter

www.falkfoundation.de

Falk Gastro-Kolleg

14

PD Dr. P. DeibertMedizinische Universitätsklinik FreiburgHugstetter Str. Freiburg

Pulmonale Komplikationen bei LeberzirrhoseZusammenfassung

Oftmals bestehen bei Patienten mit Leberzirrhose pulmonale Probleme. Die meisten hiervon sind unabhängig von der zugrunde liegenden Lebererkrankung, wie z. B. eine chronisch obstruktive Bronchitis oder ein Asthma bronchiale. Darüber hinaus führt eine eingeschränkte Leberfunktion bzw. eine Dekompensation der Leberzirrhose zu weiteren Folgen, wie z. B. zu einem Zwerchfellhochstand mit Atelektase bei Aszites oder zu Belüftungsstörungen durch einen fortgeschrittenen Muskelschwund. Zwei besondere Syndrome, die durch eine vaskuläre Dysregulation gekennzeichnet sind, sind besonders hervorzuheben: das hepatopulmonale Syndrom (HPS) und die portopulmonale Hyper-tonie (POPH). Diesen Erkrankungen liegen unterschiedliche Pathomechanismen zugrunde und sie weisen unterschiedliche Symptome, Behandlungsoptionen und Prognosen auf. Der vorliegende Artikel beschreibt die Epidemiologie, Pathophysiologie, das klinische Bild sowie die aktuellen Behandlungsoptionen dieser beiden Krankheiten.

Schlüsselwörter

Leberzirrhose | pulmonale Hypertonie | portopulmonale Hypertonie | hepatopulmonales Syndrom

Titelbild: Hämodynamische Messung bei einem Patienten mit portopulmonaler Hypertonie. A) Pulmonaliskatheter in rechter Arteria pulmonalis (breites Segment bei POPH)B) Ballonkatheter in Lebervene zur Bestimmung des hepatovenösen Druckgradienten (HVPG)

15

Pulmonale Komplikationen bei Leberzirrhose

Einleitung

Bis zu 70% der Patienten mit chronischen Lebererkrankungen weisen pulmonale Pro-bleme auf [1]. Durch die Störung der Immunfunktion und durch die oftmals vorliegen-de Kachexie treten gehäuft schwere Infektionen auf, in bis zu 40% der Fälle in Form von Pneumonien. Mit ursächlich können hier Belüftungsstörungen durch Atelektasen aufgrund von Aszites und/oder ein Hydrothorax sein oder auch eine Aspiration bei oberer gastrointestinaler Blutung. Im Rahmen einer primär biliären Zirrhose (PBC) wurden entzündliche Veränderungen des Lungenparenchyms im Sinne einer Pneu-monitis beschrieben [2]. Eine Übersicht (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) pulmona-ler Komplikationen bei Leberzirrhose gibt Tabelle 1.

Davon abgrenzbar sind die beiden relevantesten pulmonalen Komplikationen, die pathogenetisch direkt mit der portalen Hypertonie in Verbindung gebracht werden: das hepatopulmonale Syndrom (HPS) und die portopulmonale Hypertonie (POPH). Beide Erkrankungen erhöhen die Morbidität und Mortalität von Patienten mit Leber-zirrhose und müssen voneinander differenziert werden, da sie histopathologisch und pathophysiologisch auf gegensätzlichen Prinzipien beruhen. Während beim hepato-pulmonalen Syndrom der pulmonal-vaskuläre Widerstand erniedrigt ist, ist er bei der portopulmonalen Hypertonie erhöht (Abb. 1). Entsprechend unterscheiden sich die Krankheitsbilder auch hinsichtlich ihrer Diagnostik und Therapie grundlegend.

P Pulmonale Komplikationen bei Leberzirrhose sind häufig.

Tab. 1Pulmonale Komplikationen bei Leberzirrhose

Lungenparenchym

• PneumonieaufgrundhepatischerImmunsuppression

• Aspirationspneumonieaufgrundhepatischer Enzephalopathie/ oberer gastrointestinaler Blutung

• KryptogenorganisierendePneumonie (z. B. bei PBC)

• LymphozytäreoderfibrosierendePneumonitis (z. B. bei PBC)

• LymphozytäreoderfibrosierendePneumonitis (z. B. bei PBC)

• PanazinäresLungenemphysembei α1-Antitrypsin-Mangel-bedingter Zirrhose

• Lungenödemaufgrundhepatischbedingter Hyperhydratation

• AtelektaseaufgrundvonAszites

Pleura

• HepatischerHydrothorax(meistmitgleichzeitigem Aszites)

Zwerchfell

• ZwerchfellhochstandbeiAszites

Lungengefäße

• PortopulmonaleHypertonie

• HepatopulmonalesSyndrom

P Beim hepatopulmonalen Syndrom ist der pulmonal-vaskuläre Widerstand erniedrigt, bei der portopulmonalen Hypertonie erhöht.

16

Der folgende Artikel legt den Schwerpunkt auf die zugrunde liegenden Pathomecha-nismen und die daraus abzuleitenden therapeutischen Möglichkeiten.

Das hepatopulmonale Syndrom

Definition und Epidemiologie

Das hepatopulmonale Syndrom (HPS) ist als arterieller Oxygenierungsdefekt auf-grund intrapulmonaler vaskulärer Dilatationen bei gleichzeitig vorliegender Leberer-krankung definiert [3]. Obwohl das HPS meist bei Patienten mittleren Alters gesehen wird, ohne ein Geschlecht zu bevorzugen, kann es auch bei Kindern auftreten. Die zugrunde liegende Lebererkrankung ist meist eine Leberzirrhose, unabhängig von de-ren Genese. Ein HPS wurde aber auch bei anderen chronischen und sogar akuten Le-bererkrankungen ohne Zirrhose beschrieben oder auch bei isolierter portaler Hyper-tonie. Daher unterscheiden sich die in der Literatur angegebenen Prävalenzen in Abhängigkeit vom untersuchten Kollektiv und schwanken zwischen 8–24% bei Pati-enten mit Leberzirrhose [1]. Neben Alter, Nierenfunktion und Child-Pugh-Klasse oder dem MELD-Score wird das HPS als weiterer unabhängiger Mortalitätsfaktor angese-hen [4].

Pathophysiologie

Kennzeichnend für das HPS ist die Dilatation präkapillärer und postkapillärer Arterio-len. Zusätzlich bestehen pleurale und pulmonale arteriovenöse Kurzschlüsse (Shunts) und portopulmonale venöse Anastomosen [5]. Die pulmonale Vasodilatation führt zu einer raschen oder direkten Passage des gemischtvenösen Bluts durch intrapulmona-le Shunts in die Pulmonalvenen, sodass es zu einer Störung des Ventilations-Perfusi-ons-Verhältnisses kommt. Im fortgeschrittenen Stadium besteht ein Diffusions-Perfu-sions-Defekt aufgrund einer gestörten Sauerstoffdiffusion durch die erweiterten Kapillaren. Eine Schlüsselrolle bei der Entstehung der pulmonalen Vasodilatation wird dabei einer erhöhten Stickstoffmonoxid (NO)-Produktion in der Lunge zugewiesen. In der Ausatemluft von Patienten mit HPS lassen sich erhöhte NO-Werte nachweisen. Als Ursprung der erhöhten pulmonalen NO-Produktion wurde eine vermehrte Expressi-on der NO-Synthase im Endothel der Lungenstrombahn (eNOS) sowie der induzier-baren Form in den Makrophagen (iNOS) identifiziert. Unterstützt wird diese Theorie

Abb. 1

Veränderung des pulmonal-vaskulären Widerstands (PVR) bei Patienten mit portaler Hypertonie (nach [44])

Portale HypertonieGesunde

%

HPS POPHPVR

P Das HPS tritt bei Männern und Frauen gleich häufig auf, auch Kinder können betroffen sein. Die Prävalenz beträgt zwischen 8–24% bei Patienten mit Leberzirrhose. Das HPS stellt einen Mortalitätsfaktor dar, wobei die Patienten meist an den Folgen der Lebererkrankung sterben und nicht an pulmonalen Komplikationen.

P NO ist ein wichtiger pulmonaler Vasodilatator beim HPS.

17

durch eine Verbesserung des HPS durch Inhibierung der NO-Produktion durch N-Nit-ro-L-Arginin-Methylester (L-NAME) [6] oder Gabe von Methylenblau [7]. Auch normali-sierten sich die erhöhten exspiratorischen NO-Werte nach Lebertransplantation bei Besserung oder Verschwinden des HPS [8, 9]. Weitere Studien wiesen nach, dass eine erhöhte hepatische Produktion und Freisetzung von Endothelin (ET)-1 einen Mecha-nismus darstellt, der die pulmonalen eNOS-Spiegel und Vasodilatation nach Gallen-gangsligatur im Tiermodell erklärt [10, 11]. Bei Leberzirrhose oder portaler Hypertonie findet sich eine selektiv vermehrte Expression des ETB-Rezeptors im pulmonalen Gefäß-bett, über den die Steigerung der NO-Produktion vermittelt wird. Weitere Mediatoren sind derzeit im Interesse der Forschung. Durch die Inhibierung des Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α) durch Pentoxifyllin oder durch Blockierung der bakteriellen Translokation mittels Antibiotika, die wiederum die Akkumulation von Makrophagen vermindern, kann die Symptomatik eines HPS verbessert werden. Im Tiermodell weisen eine vermehrte Anzahl von Makrophagen in der pulmonalen Mikrozirkulation und eine erhöhte Zahl an pulmonalen Kapillaren auf eine vaskulogene Antwort hin [5]. Dies scheint auch beim Menschen eine Rolle zu spielen [12]. Weitere Zytokine und Endotoxine werden mit der Entstehung des HPS in Zusammenhang gebracht, wobei insbesondere endotheliale Wachstumsfaktoren in den Mittelpunkt des jüngsten Inte-resses gerückt sind.

Symptome

Die Symptome des HPS sind unspezifisch. Die meisten Patienten klagen über Atem-not bei Belastung, zumeist nach jahrelang vorbestehender Lebererkrankung. Eine Ruhe-dyspnoe wird sich bei Zunahme der Hypoxämie entwickeln. Typischerweise nimmt die Hypoxämie im Liegen ab und verschlechtert sich im Stehen (Orthodeoxie), mit einem Abfall des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks (PaO2) um ≥ 5% oder ≥ 4 mmHg [13]. Ent-sprechend beschreiben die Patienten eine Zunahme der Dyspnoe nach Aufrichten aus der horizontalen in die vertikale Position (Platypnoe). Bedingt wird dieses Phäno-men durch eine Zunahme des intrapulmonalen Rechts-Links-Shunts in aufrechter Position [14]. Trommelschlegelfinger und eine Zyanose sind ebenfalls gehäuft nach-weisbar. Der Röntgen-Thorax ist oft unauffällig, kann jedoch unspezifische interstitielle Verdichtungen in den unteren Lungenabschnitten entsprechend der Dilatation der Pulmonalgefäße aufweisen. Die Lungenfunktion weist einen unauffälligen Spirome-triebefund und Lungenvolumina auf, wohingegen die CO-Diffusionskapazität verrin-gert sein kann. Dieser Befund ist jedoch unspezifisch und wird auch oftmals bei Vor-liegen einer Leberzirrhose ohne HPS erhoben. Gelegentlich tritt ein Hirnabszess oder auch ein apoplektischer Insult auf, bedingt durch die intrapulmonalen Shunts.

Diagnose

Häufige pulmonale Ursachen der Atemnot müssen bei dyspnoeischen Patienten mit Leberzirrhose ausgeschlossen werden. Chronische pulmonale Begleiterkrankungen werden bei über 30% der Patienten mit Zirrhose und HPS diagnostiziert [13, 15]. Die Diagnostik des HPS muss daher zum einen andere Ursachen der Hypoxie ausschlie-ßen, zum anderen die Störung des Gasaustauschs sowie intrapulmonale Vasodilata-tionen bei zugrunde liegender Hepatopathie nachweisen. Kriterien für das Vorliegen eines HPS beinhalten einen PaO2 < 70 mmHg oder eine alveolo-arterielle Sauerstoff-druckdifferenz (AaDO2) > 20 mmHg als Beleg für eine Gasaustauschstörung unter Raumluftbedingungen. Als einfache nicht-invasive Screeningmaßnahme kann die Pulsoxymetrie eingesetzt werden [14]. Der Grenzwert ist mit einer Sättigung von ≤ 97% dabei jedoch höher als erwartet. Eine Sättigung von höchstens 97% weist dabei eine Sensitivität von 96% auf und die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Hypox ämie ist dabei 3,9-fach erhöht [16]. Eine arterielle Blutgasanalyse sollte daher bei einer Sättigung ≤ 97% sowie bei Patienten mit dringendem Verdacht auf ein HPS durchgeführt werden.

P Typische Symptome sind Dyspnoe, Orthodeoxie und Platypnoe neben Trommelschlegelfingern und Spider naevi. Die Spirometrie kann unauffällig sein.

P Aufgrund intrapulmonaler Shunts können apoplektische Insulte oder Hirnabszesse auftreten.

P Die Hypoxie lässt sich durch eine Fingerpulsoxymetrie leicht feststellen. Grenzwert: ≤ 97%, dann sollte eine arterielle Blutgasanalyse erfolgen.

18

Zum Nachweis intrapulmonaler Shunts stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung. Hier stellt die Kontrastmittel (KM)-unterstützte Echokardiografie ein sensitives und vor allem nicht-invasives Verfahren dar. Bei intrapulmonalen Vasodilatationen oder Shunts ist ein verfrühtes Anfluten des Kontrastmittels im linken Vorhof bereits nach 3–6 Herzzyklen nachweisbar. Ein noch kurzzeitigerer Übertritt des Kontrastmittels weist auf einen intrakardialen Shunt hin (z. B. offenes Foramen ovale, Vorhofseptum-defekt o. ä.). Der Test ist hochsensitiv bei geringer Spezifität, da ca. 40% der Patienten mit Zirrhose einen frühen Kontrastmittelübertritt aufweisen, ohne dass Veränderun-gen des Gasaustauschs nachweisbar sind, wonach formal die Kriterien eines HPS nicht erfüllt sind [17]. Die transösophageale Echokardiografie ist der trans thorakalen Echo-kardiografie in Bezug auf den Nachweis intrapulmonaler Shunts überlegen, bei Vorlie-gen von Ösophagusvarizen jedoch kontraindiziert.

Als Alternative steht die Lungenperfusionsszintigrafie mit makroaggregiertem Technetium-markiertem Albumin zur Verfügung. Bei Vorliegen intrapulmonaler Shunts und Vasodilatation gelangen die venös injizierten Mikropartikel in den großen Kreis-lauf und können im Hirn nachgewiesen werden (s. Abb. 2). Eine Aufnahme von mehr als 6% der Gesamtaktivität im Hirn gilt dabei als pathologisch. Ein positives Testergeb-nis ist spezifisch für das Vorliegen eines HPS und kann auch bei Zirrhosepatienten mit intrinsischer Lungenerkankung eingesetzt werden [18]. Darüber hinaus ist mit diesem Verfahren eine Quantifizierung des Shuntvolumens möglich.

P In der Kontrastmittel-unter stützten Echokardiografie findet sich ein früher KM-Übertritt (nach 3–6 Herzzyklen).

P Szintigrafisch findet sich eine zerebrale Mehranreicherung beim HPS und es kann eine Abschätzung des Shuntvolumens erfolgen.

Abb. 2

Szintigrafie mit Technetium-markiertem makroaggregiertem Albumin. Es zeigt sich eine schnelle Anreicherung in Lunge, Gehirn, Schilddrüse und Darm. Das Shuntvolumen wurde in diesem Fall auf 34% geschätzt.

19

Eine Pulmonalisangiografie als invasive Maßnahme mit nur geringer Sensitivität kann zwei verschiedene Muster nachweisen. Der Befund kann wie ein feines, diffuses spinnennetzartiges Muster erscheinen oder aber diskrete lokalisierte arteriovenöse Verbindungen nachweisen [19]. Im letzteren Fall kann dann bei entsprechender Lage des Befunds eine therapeutische Embolisation erwogen werden.Weniger invasiv ist die hochauflösende Computertomografie der Lunge (hr-CT). In einer kleinen Studie konnte hier die Dilatation peripherer pulmonaler Arterien bei Patienten mit HPS nachgewiesen werden [20].

Eine Einschätzung des Schweregrads eines HPS erfolgt anhand der Ausprägung der Gasaustauschstörung (s. Tab. 2). Notwendig ist hierfür die Bestimmung der AaDO2 (Norm: 4–8 mmHg) und des PaO2 (Norm: 80–100 mmHg) [13]. Auch mittels Pulsoxymetrie lässt sich der Schweregrad abschätzen und im weiteren Verlauf dokumentieren [14].

Therapie und Prognose

Aktuelle Studien belegen eine schlechte Prognose bei Patienten mit Leberzirrhose und HPS mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 23% [21]. Bei den meisten Patienten zeigt das HPS im Verlauf eine Verschlechterung, allerdings versterben die Patienten kaum an pulmonalen Komplikationen, sondern hauptsächlich an hepatischem Ver-sagen oder anderen Folgen der Leberzirrhose [22]. Derzeit besteht keine ausreichend gesicherte Evidenz für eine Prognoseverbesserung durch eine medikamentöse Thera-pie. Symptomatisch kann eine höhergradige Hypoxämie durch Sauerstoffgabe gemil-dert werden. Eine eindrucksvolle Besserung des HPS bei Budd-Chiari-Syndrom kann durch eine venöse Dekompression (Ballon-Cavoplastie) erreicht werden [23]. Ob eine TIPS-Anlage bei HPS sinnvoll ist, wird kontrovers diskutiert. Als Brückenmaßnahme zur Verbesserung der Oxygenierung vor geplanter Lebertransplantation kann der Eingriff sinnvoll sein. Im Falle nachgewiesener lokalisierbarer Shunts kann eine Coil-Emboli-sation hilfreich sein.

P Schweregradeinteilung des HPS anhand der AaDO2 und des PaO2

Tab. 2Schweregrade des hepatopulmonalen Syndroms

Schweregrad Kriterien

Leicht AaDO2 ≥ 15 mmHg, PaO2 ≥ 80 mmHg

Mäßig AaDO2 ≥ 15 mmHg, PaO2 ≥ 60 bis < 80 mmHg

Schwer AaDO2 ≥ 15 mmHg, PaO2 ≥ 50 bis < 60 mmHg

Sehr schwer AaDO2 ≥ 15 mmHg, PaO2 < 50 mmHg

Bei Patienten > 65 Jahren werden häufig ein AaDO2-Wert ≥ 20 mmHg und ein PaO2-Wert ≥ 70 als erster Grenzwert übernommen.

AaDO2 = alveolo-arterielle Sauerstoffdruckdifferenz; PaO2 = arterieller Sauerstoffpartialdruck

20

Da ein HPS einen unabhängigen Prognose-bestimmenden Faktor darstellt, sollten die Patienten in einem Zentrum zur Klärung der Transplantationsindikation vorgestellt werden (s. Abb. 3). Die Überlebensrate nach Lebertransplantation (OLTx) ist bei Vorlie-gen eines HPS allenfalls geringfügig schlechter, das Überleben wird jedoch durch eine Transplantation entscheidend verbessert [24, 25].

Portopulmonale Hypertonie

Definition und Epidemiologie

Als weitere wesentliche pulmonale Veränderung bei Leberzirrhose ist die porto-pulmonale Hypertonie (POPH) zu nennen. Eine portale Hypertonie ist dabei eher der Hauptgrund für die Druckerhöhung im kleinen Kreislauf als die zugrunde liegende Lebererkrankung. Prospektive hämodynamische Studien wiesen nach, dass 2–6% der Patienten mit einer portalen Hypertonie auch eine pulmonale Hypertonie aufweisen [26, 27]. Ein Rechtsherzkatheter ist zur Diagnosestellung unerlässlich, da mehrere Fak-toren den pulmonal-arteriellen Druck (PAP) bei zugrunde liegender Lebererkrankung erhöhen können (z. B. hoher Fluss bei hohem Herzminutenvolumen im Rahmen der Hyperzirkulation und erhöhter pulmonal-kapillärer Verschlussdruck durch Flüssig-keitsüberladung und/oder diastolische Dysfunktion). Eine Übersicht über die aktuali-sierte Klassifikation der pulmonalen Hypertonie gibt Tabelle 3.

P Nach Lebertransplantation kann sich ein HPS deutlich zurückbilden bzw. ganz verschwinden.

Abb. 3OLTx-Kandidaten

Lebererkrankung mit Atemnot

PaO2 < 80 mmHg (und/oder)

AaDO2 ≥ 15 mmHg

Negatives Kontrastecho

PaO2 ≥ 60 bis < 80 mmHg (und/oder)

AaDO2 ≥ 15 mmHgPaO2 ≥ 50 bis < 60 mmHg PaO2 < 50 mmHg

OLTxUnter

Berücksichtigung kardiopulmonaler Komorbiditäten

Arterielle Blutgasanalyse

Kontrastecho

Überwachen OLTx

Positives Kontrastecho Normale Lungenfunktion

P Voraussetzung für die Diagnose einer portopulmonalen Hypertonie ist eine zugrunde liegende portale Hypertonie.

21

In den meisten Fällen geht die Diagnose der portalen Hypertonie der der pulmonalen voraus. Zwischen der Ätiologie der Lebererkrankung, dem Grad der portalen Hyperto-nie, den systemischen Kreislaufparametern und der pulmonalen Druckerhöhung konnte nur ein schwacher Zusammenhang nachgewiesen werden [27]. In einer Fall-kontrollstudie ließen sich zwei Risikofaktoren zur Entwicklung einer POPH identifizie-ren: weibliches Geschlecht sowie eine autoimmune Hepatitis [28]. Interessanterweise geht eine Hepatitis-C-Infektion mit einem erniedrigten Risiko einher.

Tab. 3Klassifizierung der pulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2008) (nach [45])

1. Pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH)

1.1. Idiopathische PAH (iPAH)

1.2. Hereditäre PAH (hPAH)1.2.1. BMPR21.2.2. ALK1, Endoglin (mit oder ohne hereditäre hämorrhagische Teleangiektasien)1.2.3. Unbekannt

1.3. Assoziiert mit Medikamenten und Giftstoffen

1.4. Assoziiert mit1.4.1. Bindegewebserkrankungen1.4.2. HIV-Infektion1.4.3. Portaler Hypertonie1.4.4. Kongenitalen Herzerkrankungen1.4.5. Schistosomiasis1.4.6. Chronischer hämolytischer Anämie

1.5. Persistierende pulmonale Hypertonie beim Neugeborenen

1’ Pulmonale veno-okklusive Erkrankung (PVOD) und/oder pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH)

2. Pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens

2.1. Systolische Dysfunktion

2.2. Diastolische Dysfunktion

2.3. Klappenerkrankungen

3. Pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie

3.1. Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

3.2. Interstitielle Lungenerkrankung

3.3. Andere Lungenerkrankungen mit gemischter restriktiver und obstruktiver Komponente

3.4. Schlafapnoesyndrom

3.5. Alveoläre Hypoventilation

3.6. Chronische Höhenkrankheit

3.7. Anlagebedingte Fehlbildungen

4. Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)

5. Pulmonale Hypertonie unklarer multifaktorieller Mechanismen

5.1. Hämatologische Erkrankungen: myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie

5.2. Systemische Erkrankungen: Sarkoidose, pulmonale Langerhans-Zellhistio-zytose, Lymphangioleiomyomatose, Neurofibromatose, Vaskulitis

5.3. Metabolische Erkrankungen: Glykogenspeicherkrankheiten, Gaucher-Erkrankung, Schilddrüsenerkrankungen

5.4. Andere (Tumor, Mediastinitis, dialysepflichtige chronische Nieren insuffizienz)

ALK1 = activin receptor-like kinase type 1; BMPR2 = bone morphogenetic protein receptor type; HIV = human immunodeficiency virus

22

Pathophysiologie

Als Grundlage der Entstehung der POPH wird in Analogie zur idiopathischen pulmo-nalen Hypertonie ein vasoproliferativer Prozess angenommen, der zu einer arteriellen Widerstandserhöhung im Pulmonalkreislauf führt [29]. Mehrere Faktoren werden hier-für angeschuldigt. Die portale Hypertonie führt zu einer systemischen Inflammation und erhöhtem „shear stress“ der Pulmonalgefäße, wodurch eine Kaskade intrazellulä-rer Signale in Gang kommt. Die Ansteuerung verschiedener Gene in Endothelzellen oder glatten Muskelzellen der Pulmonalgefäße führt zu einem Remodelling und/oder einer Vaskulogenese bei genetisch empfänglichen Personen. Pathologische Spiegel von Vasokonstriktoren (z. B. Endothelin, Noradrenalin, Renin-Angiotensin-Aldosteron, Vasopressin) oder Vasodilatatoren (z. B. NO, Prostacyclin, Glucagon, vasoaktives Peptid, Substanz P) wurden im Rahmen einer portalen Hypertonie beschrieben und könnten für Veränderungen im kleinen Kreislauf mit verantwortlich sein. Die Imbalance vaso-aktiver Substanzen im Pulmonalkreislauf kann durch portosystemische Shunts oder einen gestörten hepatischen Metabolismus mit bedingt sein. Der histopathologische Befund bei POPH ist nicht von dem anderer Formen der pulmonal-arteriellen Hyper-tonie zu unterscheiden (vgl. Tab. 3). Es findet sich eine Intimaproliferation und/oder Verdickung, eine Hypertrophie der glatten Muskelzellen der Media sowie eine Fibrosie-rung der kleinen Pulmonalarterien. Darüber hinaus können auch rekanalisierte Throm-ben nachgewiesen werden, wobei diese nicht embolischer Genese sind, sondern Ausdruck einer gestörten lokalen endothelialen thrombolytischen Aktivität oder eines hyperkoagulabilen Zustands, ggf. kombiniert mit einer Thrombozytenaktivierung.

Symptome

Patienten mit einer Dyspnoe bei Belastung oder in Ruhe sollten bezüglich einer POPH evaluiert werden. Symptome einer fortgeschrittenen POPH sind Synkopen oder pekt-anginöse Beschwerden, wie auch Müdigkeit und Palpitationen. Bei der körperlichen Untersuchung findet sich oftmals ein erhöhter Jugularvenendruck, ein akzentuierter Pulmonalklappenton, eventuell ein rechtsseitiger vierter Herzton, ein trikuspidales Strömungsgeräusch, ein hebender Herzspitzenstoß oder Beinödeme bzw. Aszites mit weiteren Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz. Bei fortgeschrittener Erkrankung kann im Röntgen-Thorax ein vergrößertes Pulmonalissegment oder eine Kardiomegalie bei fehlenden anderen pulmonalen Auffälligkeiten nachweisbar sein. Im Gegensatz zur idiopathischen pulmonalen Hypertonie, bei der periphere Ödeme und Aszites auf eine schwergradige pulmonale Druckerhöhung hindeuten, sind diese Befunde für den Schweregrad der Druckerhöhung bei POPH weniger suggestiv.Bei der Lungenfunktionsuntersuchung kann die Diffusionskapazität für CO einge-schränkt sein. Die arterielle Blutgasanalyse kann eine leicht- bis mittelgradige Hypox-ämie, eine erhöhte AaDO2 sowie einen verminderten PaCO2 aufweisen. Im Elektro-kardiogramm können Zeichen der rechtsatrialen Vergrößerung, der rechtsventrikulären Hypertrophie oder der Achsenverlagerung nach rechts nachweisbar sein. Die Lungen-szintigrafie kann den Befund einer „mosaikartigen“ Perfusion aufweisen, segmentale Perfusionsdefekte sind verdächtig und sollten eine Abklärung pulmonaler Embolien nach sich ziehen. Spezifische CT-Befunde für eine POPH existieren nicht. Das B-Typ natriuretische Peptid (BNP) kann ein sinnvoller Serummarker der rechtsventrikulären Belastung sein.

P Als pathogenetisches Prinzip wird ein gestörtes Gleichgewicht vasoaktiver Substanzen gesehen, wobei NO und Endotheline eine wichtige Rolle spielen. Neben der Vasokonstriktion kommt es zu morphologischen Veränderungen in der pulmonalen Strombahn.

P Dyspnoe, Synkopen, aber auch pektanginöse Beschwerden können initiale Symptome der POPH sein. Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz sind späte Symptome.

23

Diagnose

Wie auch beim hepatopulmonalen Syndrom ist zur Diagnose der portopulmonalen Hypertonie ein klinischer Verdacht erforderlich. Die Diagnose basiert auf dem Nach-weis eines erhöhten Drucks im pulmonalen Stromgebiet und einer Erhöhung des pulmonal-vaskulären Widerstands (PVR) bei zugrunde liegender Lebererkrankung und dem Ausschluss anderer Ursachen der pulmonalen Druckerhöhung. Entspre-chend des pulmonalen Drucks erfolgt die Graduierung in leicht, mäßig und schwer (Tab. 4).

Als nicht-invasives Screening eignet sich die transthorakale Echokardiografie. Hier kann die rechtsventrikuläre Hypertrophie und Vergrößerung des rechten Vorhofs nach-gewiesen sowie über die trikuspidale Regurgitation der Druck im kleinen Kreislauf abgeschätz werden. Ein geschätzter PAP > 50 mmHg in der Echokardiografie erfordert die weitere Diagnostik mittels Rechtsherzkatheter. Hierdurch kann die komplette Hämodynamik im kleinen Kreislauf bestimmt werden. Die endgültige Diagnose-stellung einer POPH ist erst nach Durchführung dieser Untersuchung möglich und bedingt die Erfüllung folgender Kriterien:– Erhöhter mittlerer pulmonal-arterieller Druck (PAPm ≥ 25 mmHg)– Erhöhter pulmonal-vaskulärer Widerstand (PVR > 240 dyn ∙ s ∙ cm–5)– Normaler pulmonal-kapillärer Verschlussdruck (PCWP ≤ 15 mmHg) und/oder– Erhöhter transpulmonaler Gradient (PAPm – PCPW > 12 mmHg)

Der erforderliche Nachweis eines erhöhten pulmonal-vaskulären Widerstands schließt eine portopulmonale Hypertonie aufgrund einer hyperdynamen Kreislaufsituation oder Volumenüberfüllung aus. Die Einteilung des Schweregrads geschieht wie er-wähnt aufgrund des PAPm (s. Tab. 4). Während bei idiopathischer PAH der mittlere rechtsatriale Druck und das kardiale Auswurfvolumen prognostische Relevanz haben, korreliert die Prognose der POPH hauptsächlich mit dem PAPm [30].

Therapie und Prognose

Bei den meisten Therapiestudien zur pulmonalen Hypertonie waren Patienten mit portopulmonaler Hypertonie ausgeschlossen, sodass Untersuchungen an größeren Kollektiven fehlen. Es wird dennoch empfohlen, die Patienten analog zu denen mit PAH zu behandeln, wobei Besonderheiten zu berücksichtigen sind [31] (s. Tab. 5). Auf den Einsatz von Antikoagulanzien sollte bei Nachweis relevanter Ösophagusvarizen verzichtet werden. Beta-Blocker werden bei portopulmonaler Hypertonie als kontra-indiziert angesehen [32]. Kalziumantagonisten, die bei manchen Patienten mit PAH

Tab. 4Schweregrade der portopulmonalen Hypertonie

Schweregrad Normal Leicht Mäßig Schwer

WHO-FC – I, II II, III III, IV

PAPm (mmHg) < 20 20–34 35–44 > 45

HI (l/min · m²) 2,5–4,0 > 2,5 > 2,5 2

PVR (dyn · s · cm–5) < 240 240–500 500–800 > 800

RAP (mmHg) 0–5 0–5 5–8 > 8

Bei Patienten > 65 Jahren werden häufig ein AaDO2-Wert ≥ 20 mmHg und ein PaO2-Wert ≥ 70 als erster Grenzwert übernommen.

AaDO2 = alveolo-arterielle Sauerstoffdruckdifferenz; PaO2 = arterieller Sauerstoffpartialdruck; RAP = mean right atrial pressure

P Die Echokardiografie eignet sich als Screeninguntersuchung. Eine definitive Diagnosesicherung ist nur mittels Rechtsherzkatheter möglich. Als laborchemischer Verlaufsparameter kann BNP dienen.

P Eine Erhöhung des pulmonal-arteriel-len Drucks und pulmonal-vaskulären Widerstands sowie der Ausschluss einer Linksherz-bedingten Druckerhöhung (unauffälliger pulmonal-kapillärer Verschlussdruck und/oder erhöhter transpulmonaler Druckgradient) sind für die Diagnosestellung verpflichtend.

P Beta-Blocker und Kalzium-antagonisten sollen bei POPH nicht eingesetzt werden.

24

einen Effekt zeigen, werden bei portopulmonaler Verlaufsform ebenfalls nicht emp-fohlen, da sie die systemische Vasodilatation verstärken und eine Erniedrigung des Herzminutenvolumens verursachen können. Auch der Einsatz von Nitraten ist derzeit noch nicht geklärt, bei gleichzeitigem Einsatz von PDE5-Inhibitoren sind sie kontrain-diziert.

Eine der ersten Substanzen zur Therapie der pulmonalen Hypertonie war das Prosta-noid Epoprostenol. Durch die kontinuierliche intravenöse Applikation ließ sich eine signifikante Verbesserung des PAPm, der PVR und des cardiac output erreichen [33]. Das Prostacyclin-Analogon Iloprost wurde sowohl intravenös als auch inhalativ mit ähnlichem Erfolg appliziert.

Vergleichende Untersuchungen mit dem Endothelin-Rezeptorantagonisten Bo-sentan zeigten jedoch, dass Prostanoide diesem unterlegen sind. Endothelin ist ein sehr starker Vasokonstriktor, der zusätzliche proinflammatorische und proliferative Wirkungen hat und dadurch eine Hypertrophie von Kardiomyozyten sowie glatten Gefäßmuskelzellen induziert. Neben Bosentan stehen zwei weitere Endothelin-Re-zeptorantagonisten, Sitaxentan und Ambrisentan, zur Verfügung. Für alle drei Subs-tanzen wurde die Wirksamkeit in randomisierten, plazebokontrollierten multizen-trischen Studien dokumentiert. Aufgrund der Lebertoxizität, die bei den neueren Substanzen im Vergleich zu Bosentan geringer ausfällt, ist derzeit eine monatliche Transaminasenkontrolle Pflicht. Bei Anstieg der Leberwerte auf das 3-Fache der Norm ist die Medikation zu reduzieren, beim 5-Fachen des Grenzwerts ist zu pausieren. Wei-tere relevante Nebenwirkungen sind periphere Ödeme, Anämie oder Zytopenien.

Sildenafil als erster zugelassener Wirkstoff der PDE5-Inhibitoren bewirkt eine signifi-kante Verbesserung der Leistungsfähigkeit, der pulmonalen Hämodynamik sowie der funktionellen NYHA-Klasse [34, 35]. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass sich unter Gabe eines PDE-5-Inhibitors auch die Leberperfusion bessert [36–38]. Mittlerweile ist auch Tadalafil zur Therapie der pulmonalen Hypertonie zugelassen, welches den Vor-teil der täglichen Einmalgabe aufweist. Nach derzeitigem Kenntnisstand ist bei nicht ausreichendem Ansprechen auf eine Monotherapie eine Kombinationstherapie anzu-streben. Diese wird aufgrund der sehr hohen Therapiekosten jedoch aktuell sequen-ziell bei ungenügender Wirkung einer bestehenden Monotherapie in Anlehnung an entsprechende Therapieziele (s. Tab. 5) durchgeführt [39].

Neue therapeutische Strategien wie der Einsatz von Imatinib (PDGF-Rezeptoranta-gonist) mit nachfolgender Rückbildung der plexiformen Arteriopathie [40] oder auch der tierexperimentelle Einsatz des Rho-Kinase-Inhibitors Fasudil [41] lassen weitere therapeutische Alternativen erhoffen.

Tab. 5Therapieziele (modifiziert nach [39]):

•NYHA-KlasseIoderII

•6-Minuten-Gehstrecke>380m

•VO2max (Spiroergometrie) > 10,4 ml/kg KG/min

•SystolischerBlutdruck>120mmHgaufmaximalerErgometerstufe

•NormalisierungderkardialenFunktionsparameter(HI,rechtsatrialerDruck)

•BNP-Wert<180pg/ml

NYHA = New York Heart Association; BNP = B-Typ natriuretisches Peptid

P Als wirksame Substanzen kommen Endothelin-Rezeptorantagonisten, PDE5-Inhibitoren und Prostanoide zum Einsatz. Bei ungenügendem Ansprechen wird eine Kombinationstherapie eingeleitet. In Fallberichten wurde auch für Imatinib eine Wirksamkeit gezeigt.

25

Patienten mit einer mäßigen bis schweren POPH weisen eine post-OLTx-Mortalität von 36% auf, zumeist aufgrund kardiopulmonaler Komplikationen [42]. Bei einem PAPm > 50 mmHg überlebte keiner von 6 Patienten. Die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit POPH, die eine Lebertransplantation erhalten, liegt zwischen 25–67%. Eine moderate bis schwere POPH, die erst im Operationssaal diagnostiziert wird, weist eine besonders hohe Mortalitätsrate auf. Daher sollten die Patienten im Rahmen der Vorbereitung auf eine Lebertransplantation eine Doppler-Echokardiografie und eine Rechtsherzkatheteruntersuchung erhalten (s. Abb. 4). Bei mäßig erhöhtem PAPm (35–50 mmHg) vermag eine spezifische perioperative Therapie der POPH die OLTx zu erleichtern und wird daher empfohlen [42]. Ein TIPS als überbrückende Maßnahme erscheint nicht sinnvoll, da hierdurch das Herzzeitvolumen erhöht wird und die Rechtsherzbelastung weiter zunimmt. Grundsätzlich ist die OLTx bei der moderaten oder schweren POPH keine generell empfohlene Indikation [43].

Zusammenfassung

Zwei pulmonale Komplikationen sind im Rahmen einer chronischen Lebererkrankung besonders hervorzuheben: das hepatopulmonale Syndrom (HPS) und die portopul-monale Hypertonie (POPH). Während beim HPS eine Hypoxämie und Dilatation der Pulmonalstrombahn besteht, liegt bei der POPH ein erhöhter Druck im Lungenkreis-lauf mit erhöhtem Widerstand vor. Beide Erkrankungen verschlechtern die Prognose und verlaufen progredient. Während beim HPS die Lebertransplantation den Prozess aufhalten und evtl. sogar beseitigen kann, ist der Transplantationserfolg bei POPH kritisch zu sehen, da die Patienten in Abhängigkeit vom Schweregrad der pulmonalen Druckerhöhung eine deutlich erhöhte Mortalität aufweisen. Ein Screening bezüglich beider Erkrankungen im Rahmen der Transplantationsvorbereitung ist erforderlich.

P Bei moderater POPH ist die periope-rative Mortalität bei Lebertransplanta-tion erhöht, sodass die Indikation zur OLTx streng zu stellen ist. Bei schwerer POPH ist die Mortalitätserhöhung gravierend, sodass dies eine Kontra-indikation darstellt.

Abb. 4Verdacht auf POPH

RVsys > 50 mmHg oder abnormaler RV

PAPm < 35 mmHg– Gute kardiale Funktion– Keine Therapie der

POPH

PAPm 35–45 mmHg– Gute kardiale Funktion– Medikamentöse

Therapie der POPH erwägen vor

PAPm ≥ 45 mmHg– Zu hohes Risiko für

OLTx– Medikamentöse

Therapie

OLTx-Entscheidung bei klinisch deutlicher

Besserung überdenken

Transthorakale Echokardiografie

Rechtsherzkatheter zur Sicherung der POPH– PAPm ≥ 25 mmHg– PVR > 240 dyn ∙ s ∙ cm–5

– PCWP ≤ 15 mmHg oder transpulmonaler Gradient > 12 mmHg

OLTx OLTx (Risiko erhöht)

– Indikation zur OLTx – Therapieoptionen?

26

Zu empfehlende Literatur

1 Yeshua H, Blendis LM, Oren R. Pulmonary manifestations of liver diseases. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2009; 13: 60–69.

2 Fujita J, Ohtsuki Y, Yoshinouchi T, Yamadori I, Bandoh S, Tokuda M, Miyawaki H, Kishimoto N, Ishida T. Idiopathic non-specific interstitial pneumonia: as an “autoimmune interstitial pneumonia”. Respir Med 2005; 99: 234–240.

3 Rodríquez-Roisin R, Krowka MJ, Hervé P, Fallon MB; ERS (European Respiratory Society) Task Force-PHD Scientific Committee. Highlights of the ERS Task Force on pulmonary-hepatic vascular disorders (PHD). J Hepatol 2005; 42: 924–927.

4 Teuber G, Teupe C, Dietrich CF, Caspary WF, Buhl R, Zeuzem S. Pulmonary dysfunction in non-cirrhotic patients with chronic viral hepatitis. Eur J Intern Med 2002; 13: 311–318.

5 Schraufnagel DE, Kay JM. Structural and pathologic changes in the lung vasculature in chronic liver disease. Clin Chest Med 1996; 17: 1–15.

6 Brussino L, Bucca C, Morello M, Scappaticci E, Mauro M, Rolla G. Effect on dyspnoea and hypoxaemia of inhaled N(G)-nitro-L-arginine methyl ester in hepatopulmonary syndrome. Lancet 2003; 362: 43–44.

7 Schenk P, Madl C, Rezaie-Majd S, Lehr S, Müller C. Methylene blue improves the hepatopulmonary syndrome. Ann Intern Med 2000; 133: 701–706.

8 Rolla G, Brussino L, Colagrande P, Dutto L, Polizzi S, Scappaticci E, Bergerone S, Morello M, Marzano A, Martinasso G, Salizzoni M, Bucca C. Exhaled nitric oxide and oxygenation abnormalities in hepatic cirrhosis. Hepatology 1997; 26: 842–847.

9 Rolla G, Brussino L, Colagrande P, Scappaticci E, Morello M, Bergerone S, Ottobrelli A, Cerutti E, Polizzi S, Bucca C. Exhaled nitric oxide and impaired oxygenation in cirrhotic patients before and after liver transplantation. Ann Intern Med. 1998; 129: 375–378.

10 Zhang M, Luo B, Chen SJ, Abrams GA, Fallon MB. Endothelin-1 stimulation of endothelial nitric oxide synthase in the pathogenesis of hepatopulmonary syndrome. Am J Physiol 1999; 277: G944–G952.

11 Luo B, Abrams GA, Fallon MB. Endothelin-1 in the rat bile duct ligation model of hepatopulmonary syndrome: correlation with pulmonary dysfunction. J Hepatol 1998; 29: 571–578.

12 Thenappan T, Goel A, Marsboom G, Fang YH, Toth PT, Zhang HJ, Kajimoto H, Hong Z, Paul J, Wietholt C, Pogoriler J, Piao L, Rehman J, Archer SL. A Central Role for CD68(+) Macrophages in Hepatopulmonary Syndrome: Reversal by Macrophage Depletion. Am J Respir Crit Care Med Dec 2010; doi: 10.1164/rccm.201008–13030C.

Literatur

27

13 Rodríguez-Roisin R, Krowka MJ, Hervé P, Fallon MB; ERS Task Force Pulmonary-Hepatic Vascular Disorders (PHD) Scientific Committee. Pulmonary-Hepatic vascular Disorders (PHD). Eur Respir J 2004; 24: 861–880.

14 Deibert P, Allgaier HP, Loesch S, Müller C, Olschewski M, Hamm H, Maier KP, Blum HE. Hepatopulmonary syndrome in patients with chronic liver disease: role of pulse oximetry. BMC Gastroenterol 2006; 6: 15.

15 Martinez G, Barberà JA, Navasa M, Roca J, Visa J, Rodriguez-Roisin R. Hepatopulmonary syndrome associated with cardiorespiratory disease. J Hepatol 1999; 30: 882–889.

16 Abrams GA, Sanders MK, Fallon MB. Utility of pulse oximetry in the detection of arterial hypoxemia in liver transplant candidates. Liver Transpl 2002; 8: 391–396.

17 Abrams GA, Jaffe CC, Hoffer PB, Binder HJ, Fallon MB. Diagnostic utility of contrast echocardiography and lung perfusion scan in patients with hepatopulmonary syndrome. Gastroenterology 1995; 109: 1283–1288.

18 Abrams GA, Nanda NC, Dubovsky EV, Krowka MJ, Fallon MB. Use of macroaggregated albumin lung perfusion scan to diagnose hepatopulmonary syndrome: a new approach. Gastroenterology 1998; 114: 305–310.

19 Krowka MJ. Hepatopulmonary syndromes. Gut 2000; 46: 1–4.

20 Lee KN, Lee HJ, Shin WW, Webb WR. Hypoxemia and liver cirrhosis (hepatopulmonary syndrome) in eight patients: comparison of the central and peripheral pulmonary vasculature. Radiology 1999; 211: 549–553.

21 Swanson KL, Wiesner RH, Krowka MJ. Natural history of hepatopulmonary syndrome: Impact of liver transplantation. Hepatology 2005; 41: 1122–1129.

22 Schenk P, Schöniger-Hekele M, Fuhrmann V, Madl C, Silberhumer G, Müller C. Prognostic significance of the hepatopulmonary syndrome in patients with cirrhosis. Gastroenterology 2003; 125: 1042–1052.

23 De BK, Sen S, Biswas PK, Mandal SK, Das D, Das U, Guru S, Bandyopadhyay K. Occurrence of hepatopulmonary syndrome in Budd-Chiari syndrome and the role of venous decompression. Gastroenterology 2002; 122: 897–903.

24 Deberaldini M, Arcanjo AB, Melo E, da Silva RF, Felício HC, Arroyo PC Jr, Duca WJ, Cordeiro JA, da Silva RC. Hepatopulmonary syndrome: morbidity and survival after liver transplantation. Transplant Proc 2008; 40: 3512–3516.

Literatur

28

25 Gupta S, Castel H, Rao RV, Picard M, Lilly L, Faughnan ME, Pomier-Layrargues G. Improved survival after liver transplantation in patients with hepatopulmonary syndrome. Am J Transplant 2010; 10: 354–363.

26 Krowka MJ, Swanson KL, Frantz RP, McGoon MD, Wiesner RH. Portopulmonary hypertension: Results from a 10-year screening algorithm. Hepatology 2006; 44: 1502–1510.

27 Hadengue A, Benhayoun MK, Lebrec D, Benhamou JP. Pulmonary hypertension complicating portal hypertension: prevalence and relation to splanchnic hemodynamics. Gastroenterology 1991; 100: 520–528.

28 Kawut SM, Krowka MJ, Trotter JF, Roberts KE, Benza RL, Badesch DB, Taichman DB, Horn EM, Zacks S, Kaplowitz N, Brown RS Jr, Fallon MB; Pulmonary Vascular Complications of Liver Disease Study Group. Clinical risk factors for portopulmonary hypertension. Hepatology 2008; 48: 196–203.

29 Tuder RM, Cool CD, Geraci MW, Wang J, Abman SH, Wright L, Badesch D, Voelkel NF. Prostacyclin synthase expression is decreased in lungs from patients with severe pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1925–1932.

30 Krowka MJ, Plevak DJ, Findlay JY, Rosen CB, Wiesner RH, Krom RA. Pulmonary hemodynamics and perioperative cardiopulmonary-related mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver transplantation. Liver Transpl 2000; 6: 443–450.

31 Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, Beghetti M, Corris P, Gaine S, Gibbs JS, Gomez-Sanchez MA, Jondeau G, Klepetko W, Opitz C, Peacock A, Rubin L, Zellweger M, Simonneau G; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30: 2493–2537.

32 Provencher S, Herve P, Jais X, Lebrec D, Humbert M, Simonneau G, Sitbon O. Deleterious effects of beta-blockers on exercise capacity and hemodynamics in patients with portopulmonary hypertension. Gastroenterology 2006; 130: 120–126.

33 Krowka MJ, Frantz RP, McGoon MD, Severson C, Plevak DJ, Wiesner RH. Improvement in pulmonary hemodynamics during intravenous epoprostenol (prostacyclin): A study of 15 patients with moderate to severe portopulmonary hypertension. Hepatology 1999; 30: 641–648.

34 Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin LJ, Badesch D, Fleming T, Parpia T, Burgess G, Branzi A, Grimminger F, Kurzyna M, Simonneau G; Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2005; 353: 2148–2157.

Literatur

29

35 Reichenberger F, Voswinckel R, Steveling E, Enke B, Kreckel A, Olschewski H, Grimminger F, Seeger W, Ghofrani HA. Sildenafil treatment for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2006; 28: 563–567.

36 Wang YW, Lin HC, Yang YY, Hou MC, Lee SD. Sildenafil decreased pulmonary arterial pressure but may have exacerbated portal hypertension in a patient with cirrhosis and portopulmonary hypertension. J Gastroenterol 2006; 41: 593–597.

37 Deibert P, Schumacher YO, Ruecker G, Opitz OG, Blum HE, Rössle M, Kreisel W. Effect of vardenafil, an inhibitor of phosphodiesterase-5, on portal haemodynamics in normal and cirrhotic liver – results of a pilot study. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 121–128.

38 Deibert P, Bremer H, Roessle M, Kurz-Schmieg AK, Kreisel W. PDE-5 inhibitors lower portal and pulmonary pressure in portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2007; 29: 220–221.

39 Voswinckel R, Reichenberger F, Gall H, Seeger W, Grimminger F, Ghofrani HA. Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie. Internist 2009; 50: 1101–1102, 1104–1109.

40 Ghofrani HA, Seeger W, Grimminger F. Imatinib for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 1412–1413.

41 Mouchaers KT, Schalij I, de Boer MA, Postmus PE, van Hinsbergh VW, van Nieuw Amerongen GP, Vonk Noordegraaf A, van der Laarse WJ. Fasudil reduces monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension: comparison with bosentan and sildenafil. Eur Respir J 2010; 36: 800–807.

42 Krowka MJ, Mandell MS, Ramsay MA, Kawut SM, Fallon MB, Manzarbeitia C, Pardo M Jr, Marotta P, Uemoto S, Stoffel MP, Benson JT. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension: a report of the multicenter liver transplant database. Liver Transpl 2004; 10: 174–182.

43 Herzer K, Post F, Canbay A, Gerken G. Pulmonale Affektionen bei fortgeschrittener Lebererkrankung – hepatopulmonales Syndrom und portopulmonale Hypertonie. Med Klin 2010; 105: 916–923.

44 Hervé P, Lebrec D, Brenot F, Simonneau G, Humbert M, Sitbon O, Duroux P. Pulmonary vascular disorders in portal hypertension. Eur Respir J 1998; 11: 1153–1166.

45 Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton CP, Elliott CG, Gaine SP, Gladwin MT, Jing ZC, Krowka MJ, Langleben D, Nakanishi N, Souza R. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S43–S54.

Literatur

30

Bitte beachten Sie:Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich.

Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro­Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken!

Wichtig:Fragebeantwortung unter

www.falkfoundation.de

Falk Gastro-Kolleg

Falk Gastro-Kolleg

Leber und Gallenwege

Fragen zu pulmonalen Komplikationen bei Leberzirrhose

Frage 1:Welche Aussage ist richtig?

EE Die portopulmonale Hypertonie ist durch einen erhöhten Widerstand im Lungenkreislauf gekennzeichnet

EE Das hepatopulmonale Syndrom ist durch einen erhöhten Widerstand im Lungenkreislauf gekennzeichnet

EE Die Hypoxie beim hepatopulmonalen Syndrom nimmt im Liegen zuEE Die Prävalenz des hepatopulmonalen Syndroms liegt bei Patienten, die für eine

Lebertransplantation vorgesehen sind, bei ca. 1–3%EE Ein hepatopulmonales Syndrom und eine portopulmonale Hypertonie können

nicht gleichzeitig vorkommen

Frage 2:Welche Aussage ist falsch?

EE Beim hepatopulmonalen Syndrom können Hirnabszesse auftretenEE Beim hepatopulmonalen Syndrom treten vermehrt Trommelschlegelfinger und

Teleangiektasien (Spider naevi) aufEE Das hepatopulmonale Syndrom ist ein unabhängiger prognostischer RisikofaktorEE Das hepatopulmonale Syndrom tritt bei Frauen dreimal so häufig auf wie bei

MännernEE Das hepatopulmonale Syndrom tritt auch bei Kindern und Jugendlichen auf

Frage 3:Welche Aussage ist richtig?

EE Beim hepatopulmonalen Syndrom finden sich typische Veränderungen in der Spirometrie im Sinne einer verminderten Vitalkapazität

EE Beim hepatopulmonalen Syndrom findet sich oftmals eine erhöhte CO-Diffusions-kapazität

EE Beim hepatopulmonalen Syndrom ist eine Erniedrigung des PaO2 ein diagnose-spezifisches Kriterium

EE Eine Sauerstofftherapie ist beim hepatopulmonalen Syndrom nutzlos, da eine Steigerung der Oxygenierung hierdurch nicht erreicht werden kann

EE Die alveolo-arterielle Sauerstoffdruckdifferenz ist beim hepatopulmonalen Syndrom erniedrigt

Frage 4:Welche Antwort ist falsch?

EE Die Prognose eines Patienten mit Leberzirrhose wird durch das Vorliegen eines hepatopulmonalen Syndroms verschlechtert

EE Bei der Kontrastechokardiografie beim hepatopulmonalen Syndrom zeigt sich bereits 1–2 Herzschläge nach Injektion in die Cubitalvene ein Kontrastmittel-anfluten im rechten Herzen

EE Die Prognose eines Patienten mit Leberzirrhose wird durch das Vorliegen einer portopulmonalen Hypertonie verschlechtert

EE Bei hepatopulmonalem Syndrom zeigt sich in der Szintigrafie eine pathologische Markierung des Gehirns

EE Bei einem Patienten mit Leberzirrhose und einer Sauerstoffsättigung von 94% unter Raumluft sollte eine arterielle Blutgasanalyse durchgeführt werden

31

Falk Gastro-Kolleg

Leber und Gallenwege

Frage 5:Welche Antwort ist richtig? Der Schweregrad des hepatopulmonalen Syndroms

EE wird anhand des Kontrastmittelübertritts in der Echokardiografie ermitteltEE wird anhand der Änderung der Sauerstoffsättigung im Liegen und Stehen ermitteltEE wird anhand der Änderung des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks im Liegen und

Stehen ermitteltEE wird anhand der Bestimmung der alveolo-arteriellen Sauerstoffdruckdifferenz und

des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks definiertEE wird anhand des Befundes im Röntgen-Thorax bestimmt

Frage 6:Welche Antwort zur portopulmonalen Hypertonie ist richtig?

EE Eine portopulmonale Hypertonie kann auch ohne begleitende portale Druck-erhöhung auftreten

EE Männer erkranken an einer portopulmonalen Hypertonie dreimal häufiger als Frauen

EE Für die autoimmune Hepatitis besteht ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer portopulmonalen Hypertonie

EE Der vaskuläre Widerstand im Lungenstromgebiet ist aufgrund der Druckerhöhung erniedrigt

EE Der histopathologische Befund der Lunge ist für die portopulmonale Hypertonie spezifisch

Frage 7:Welche Antwort ist falsch?

EE Als Ursache des portopulmonalen Syndroms wird ein Missverhältnis von vasodilatierenden und vasokonstringierenden Substanzen im Lungenkreislauf angeschuldigt

EE Beim hepatopulmonalen Syndrom ist Stickstoffmonoxid (NO) ein wesentliches Vasodilatans

EE Endothelinantagonisten erhöhen bei portopulmonaler Hypertonie den Druck im kleinen Kreislauf

EE Prostacyclin führt sowohl intravenös als auch inhalativ zu einer Drucksenkung im Lungenkreislauf bei portopulmonaler Hypertonie

EE Sildenafil kann auch bei portopulmonaler Hypertonie den Druck im Lungen-kreislauf senken

Frage 8:Welche Antwort ist richtig?

EE Zur Diagnostik einer portopulmonalen Hypertonie ist eine Pulmonalisangiografie zwingend erforderlich

EE Zur Diagnostik und Einstufung des Schweregrades einer portopulmonalen Hypertonie ist eine Rechtsherzkatheterisierung zwingend erforderlich

EE Bei portopulmonaler Hypertonie besteht eine Erniedrigung der Sauerstoff-sättigung bereits im Frühstadium

EE Beinödeme sind Frühzeichen der portopulmonalen HypertonieEE Körperliche Aktivität ist Patienten mit portopulmonaler Hypertonie unein-

geschränkt zu empfehlen

32

Falk Gastro-Kolleg

Leber und Gallenwege

Frage 9:Welche Antwort ist falsch?

EE Echokardiografische Zeichen einer portopulmonalen Hypertonie können eine Vergrößerung des rechten Vorhofs und eine Trikuspidalinsuffizienz sein

EE Zur Diagnostik und Einstufung des Schweregrads einer portopulmonalen Hypertonie ist eine Rechtsherzkatheterisierung zwingend erforderlich

EE Die Einteilung des Schweregrads der portopulmonalen Hypertonie geschieht anhand des pulmonal-arteriellen Mitteldrucks

EE In der Echokardiografie kann über den transtrikuspidalen Rückstrom der pulmonal-arterielle Mitteldruck abgeschätzt werden

EE Körperliche Aktivität ist Patienten mit portopulmonaler Hypertonie unein-geschränkt zu empfehlen

Frage 10:Welche Antwort ist falsch?

EE Das Vorliegen einer portopulmonalen Hypertonie ist ein weiteres Kriterium zur Lebertransplantation

EE Bereits bei mittelgradiger portopulmonaler Hypertonie ist das Transplantations-risiko erhöht

EE Bei gutem Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie kann bei mittelschwerer portopulmonaler Hypertonie die Lebertransplantationsindikation erneut überprüft werden

EE Patienten mit einem hepatopulmonalen Syndrom versterben meist an pulmonalen Komplikationen

EE Eine TIPS-Implantation verbessert die Druckwerte im Lungenkreislauf nicht