Factores ambientales – epigenéticos y trastornos

neurodesarrollo

Prof. Gabriel González / Prof. Agdo. Mario Moraes/ Prof. Agdo. Claudio Sosa, Prof. Adj.E. Umpierrez

Fga Dima Rodriguez

Ps. Patricia Miraballes

DECLARACION: Conflictos de interés

ALCOHOL/PBC (MECONIO) NEURODESARROLLO

FSS 2009-2011

ALCOHOL/DROGAS (PELO) NEURODESARROLLO

FSS 2016-2018

INFANCIA 2020

INTERVENCION COMUNITARIA

DISMINUIR CONSUMO ALCOHOL

PBC EN EMBARAZO (2010-2012)

COMPARACIÓN NEURODESARROLLO EN GRUPOS C/S VULNERABILIDAD SOCIAL

DEPRESION MATERNA Y NEURODESARROLLO

CANNABIS – NEURODESARROLLO

CAFEINA (MATE) – P. NACER / NEURODESARROLLO

Comité de ética FM/UDELAR

Etapas del desarrollo SNC Proliferan 250.000 neuronas/minuto entre 10 y 18 semana IU

Mielinización (Glía) final embarazo y etapa postnatal

Nacimiento 100.000 millones neuronas sin conexión ni función

El cerebro produce más neuronas y conexiones de las necesarias y conserva

aquellas que usa. (Apoptosis)

Se organizan en redes con billones de sinapsis:

Experiencia expectantes / Dependientes

Falta estímulos oportunos en períodos críticos determina apoptosis siendo

posteriormente imposible su recuperación

Epigenética

Neurodesarrollo

17 a 47 % Genéticas TDI Moeschler 06

40 % Genéticas en TEA Halmayer 11

18 a 44 % Exógenas TDI Moeschler 06

60 % Ambientales en TEA Halmayer 11

Genética Ambiente

Nutrición Tabaco Estrés

Depresión Drogas Infecciones

Rico

Capital genético materno

Pobre

Factores ambientales post natales

Rico

Rico

Pobre

Pobre

APEGO

FACTORES RIESGO FACTORES PROTECTORES

"No hay factores genéticos independientes del ambiente ni ambiente

independientemente del genoma “

En ningún momento de la vida el funcionamiento del genoma es independiente

del contexto.

Siempre son “GENES EN CONTEXTO” Catalizadores dependientes del contexto

”Controladores del neurodesarrollo, susceptibles de revertir su expresión por

experiencias individuales”

Michael Money and Mashoodh

¿Relación causa efecto?

Neurodesarrollo

Corto / Largo

Plazo

Resultados

PerinatalesDesarrollo embrio-fetal

Patologías (Médicas/Psiquiátricas)

MedicacionesInfecciones

Exposiciones ambientales / hábitos

Exposiciones:

1. Raras o poco frecuentes

2. Extensas / masivas

Factores ambientales

Contexto

“La verdad absoluta no existe y esto es absolutamente cierto”

Rabinovich – Les Luthiers 06

Información

genética

0,5 %1-2 %

10 %

1-8 %

1-3 %

Genética Ambiente

Oportunidades

200 millones de niños anualmente no logran potencial cognitivo suficiente (OMS)

TDI (DSM 5): Teratógenos ambientales 13%; 12% multifactorial y 50% desconocidos (Cidagusa 13)

¿ Biológica O Social ?

Discapacidad Intelectual: Etiología

GENETICA 40 %

50 % graves

15 % leves-moderados

TERATOGENO AMBIENTAL 5- 13 %

PREMATURIDAD 2-10 %

METABOLICA 1-5 %

MULTIFACTORIAL 3- 12 %

DESCONOCIDA 50 %

30 % Graves

70 % Leves

Cigudosa y Lapunzina: Instituto Roche 2012

• n = 3799 • RGD n = 214 (5,6%) • Seleccionaron y siguieron n = 195• Excluyeron 7 años 44 (CI + 70)• TDI n = 151 (4%) con TEA (15%)

Etiologías TDI:

• Ambientales 44,4%• Genéticas 20,5% • Secuelares 13,2%• Idiopáticas 12,6%• 2ª. otras enfermedades 9,2%

• n = 194 pares gemelos mono y di cigotos

• Factores de riesgo compartidos genéticos y ambientales

• Monocigotos varones/niñas: 77 / 50 % TEA

• Dicigotos varones/niñas: 31 / 36 % TEA

• Solo 38 % causas genéticas y 58% causas ambientales

• Marcadores de hipoxia en varones (OR 2,29) e hiperbilirrubinemia en niñas (OR

2,94) aumento significativa el riesgo de TEA

• ¿Mayor influencia de factores ambientales que genéticos?

Los trastornos del neurodesarrollo como discapacidad intelectual no

sindrómica, TEA, TDAH, dificultades aprendizaje, parecen ser

independientes de factores genéticos, proponiendo la hipótesis de

“continuum de causalidad reproductiva, que consiste en daño cerebral

durante el embrazo o nacimiento que lleva a un gradiente lesional

cerebral que va desde la muerte fetal o trastornos del neuro conductuales”

“Parece razonable modificar el concepto dicotómico por un continuo de

causalidad de alteraciones del neurodesarrollo genética y ambientalmente

inducidos, explicando el alto grado de solapamiento etiológico y

sintomáticos entre los grupos diagnósticos”

Morgan 2012

• Examen dismorfológico 39 - 81 %

• Examen neurológico 42%

• RNM cráneo 30 %

• CGH – arrays: 19%

• Cariotipo 9,5%

• X frágil 5,4 %

• Anomalías subteloméricas 4,4 %

• Enfermedades neurometabólicas 1-4 %

• Exoma ¿16%?

¿ Pesquisa de factores ambientales de riesgo ?

Van Karnebeeck 05; Miller 10; Keren 11; Cigudosa y Lapunzina 12, de Ligty 12

TDI Rendimiento etiológico

• Alta exposición embarazadas a contaminantes orgánicos persistentes. (AAC 15)

• CI-Pobreza-PBI

• Sin cambios físicos difícil atribuir alteraciones neuroconductuales a una

exposición prenatal transitoria a un tóxico.

• Insulto individual vs. Insulto poblacional

• Un punto (-) CI U$S 18.000 menos ganancia en su vida; estima U$S 50 y € 10 mil

millones los costos anuales por Pb en la infancia (EEUU) y por Hg (UE)

Bondy y Campbell 05; Grandjean y Landrigan 2014

4 Años

70 Evaluaciones Desarrollo por M. Palmer

ESTUDIO OBSERVACIONAL ANALITICO DE COHORTE PROSPECTIVA

350 encuestas

300 muestras pelo

Hábitos del embarazo

2016-2019

2009-2012

Objetivo: Evaluar el impacto sobre el desarrollo infantil

de los factores ambientales presentes en población vulnerable

RESULTADOS: 2011-14-16

ALCOHOL: 49% COCAINA: 9,25%

Sensibilidad 37,9%

Especificidad 66,7%

Sensibilidad 14,3%

Especificidad 97,6%

RESULTADOS

CAFEINA > 300 mg: 32%DEPRESION: 21%

MARIHUANA : 13-30 %

TABACO: 65 – 36 %

2011 Publico 2015 Publico 2015 Privado

Alcohol en embarazo

23,75% 23,82% 25,2%

Embriaguez 2% 2,12% No declara

No planifico embarazo

62% 58% 34%

2016 Público

35%

3, 8%

61%

35,8 %Tabaco 45% 36 % 15 %

REPERCUSION DESARROLLO TEST BRUNET LEZINE

Variable

C. Desarrollo

(Brunet Lezine)

Población

Hospitalaria

n = 129

Población Jardín

Privado

n = 32

p

Desarrollo Global 76,57 (DE 8,36) 101,13 (DE 8,31) 0.00

Lenguaje 73,6 (DE 10,96) 97,34 (DE 10,18) 0.00

Social 75,91 (DE 9,64) 104,22 (DE 10,61) 0.00

Coordinación 79,94 (DE 9,82) 102,94 (DE 11,88) 0.00

Psicomotriz 85,12 (DE 16,51) 103,97 (DE 11,16) 0.00

POBLACION HOSPITALARIA VS JARDIN PREESCOLAR PRIVADO

Test Brunet – Lezine Rev.

Adaptación española 1997

Variable

C. Desarrollo

(Merill-Palmer)

Población Hospitalaria

n = 50

Población Jardín Privado

n = 48

p

Desarrollo Global 164,28 (DE 27,91)

IC 95%: 156-172

205,44 (DE 18,82)

IC 95%: 198-212

0.00

Cognición 75,2 (DE 11,1)

IC 95% 72.07-78.45

93,3 (DE 10,3)

IC 95% 89.43-97.32

0.00

Lenguaje Total 82,4 (DE 14,9)

IC 95%: 78-86

101 (DE 11,7)

IC 95%: 96-105

0.00

Coeficiente de Memoria

Velocidad Procesamiento

Socioemocional

Coordinación/Adaptativa

13,6 (DE 4,4)

IC 95%: 12-14

12,1 (DE 2,2)

IC 95% 11-12

103,8 (DE 19,7)

IC 95 %: 98-109

105,02 (DE 18,3)

IC 95%: 99-110

19,7 (DE 3,9)

IC 95%: 17-20

17,1(DE 5,5)

IC 95% 15-19

102,1 (DE 12,5)

IC 95%: 97-106

105,17 (DE 10,4)

IC 95%: 101-109

0.00

0,00

0,66

0,48

POBLACION HOSPITALARIA VS JARDIN PREESCOLAR PRIVADO

Escala Illinois (EEUU) 04

0 a 6 años

Adaptación española

(TEA- Sánchez)

• n = 823 RNM de 389 niños diversos de 4-22 años

• 20% Pobres

• Desarrollo cerebral estructural puede mediar entre

pobreza infantil y menor rendimiento

• Diferencias significativas psicométricas (4-8 p.) y

desarrollo lóbulos frontales y temporales medidos por

RM cerebral en niños bajos ingresos.

• Los TND están vinculados al contexto de la pobreza en

etapas tempranas.

Pollack 15 Jama

N = 145 6-12 a D. seguimiento longitudinal

La pobreza se asocia a menor desarrollo

cerebral de sustancia gris y blanca a nivel

cortical, hipocampal y amigdalino medidos por

RNM.

Las condiciones estresantes y falta de

estimulación en períodos críticos podría explicar

estos hallazgos.

< atención materna Genes + metilados< receptores GC hipocampo

Meaney Szyf

• Mejor apego menor respuesta hormonal al estrés y mejor salud psicosocial.

• "La salud mental de las madres es un factor fundamental del futuro

neurodesarrollo infantil, en ratas, monos o seres humanos “

> expresión receptores

GC hipocampo

APEGO - NEURODESARROLLO A 2 AÑOS

Apego

(Massie-

Campbell)

N Desarrollo:

Lenguaje 18 m

Valores 1-2

(Evitante)

10 71

Valores 3-4

(Seguro)

67 76

77 p =0,09

Apego

(Massie-

Campbell)

N Desarrollo:

Social 18 m

Valores 1-2

(Inseguro)

10 71

Valores 3-4

(Seguro)

67 79

77 p =0,01

Apego Evitante Puntajes 1-2

Apego Seguro Puntajes 3-4

Apego

Ambivalente

Puntajes 5

Pobreza (Vulnerabilidad SE) y Neurodesarrollo Johnson,S: Pediatrics; 2016

Corteza prefrontal (FE) > cortisol < FE

Hipocampo (Memoria, aprendizaje)

Amigdala (Procesamiento emocional)

Perisilviana I-Occipitotemporal (Lenguaje)

Sheridan y McLaughlin, postulan ambientes pobres moldean el neurodesarrollo

privando al cerebro de estímulos clave y aumentando su exposición a factores (-)

Regiones sensibles

Respuesta stress

1) Positiva (Efecto protector del entorno que retoma línea basal)

- Ejemplo frustración, inmunización, 1er. día jardín-escuela

2) Tolerable (Puede dañar salud, aprendizaje en función respuesta)

- Fallecimiento, enfermedad grave, desastre natural, terrorismo

3) Tóxico (Activación frecuente y prolongada del stress)

- Depresion materna, negligencia o abuso infantil, drogadicción padres.

- Cambios neurobiológicos en 1as. Etapas del desarrollo SNC

Escala o a 10

Bases de Neurodesarrollo saludable:

1) Entorno estable y sensible proporciona a niños pequeños

respuestas al estrés bien reguladas; mejorando su aprendizaje y adaptación.

2) Entorno físico, químico seguro libre de toxinas

3) Nutrición adecuada pre y postconcepcional

REPERCUSION DESARROLLO TEST BRUNET LEZINE 2 años

Odds Ratio Coeficiente global de

desarrollo

Desvío

EstándarIC:95% P

Depresión 3.14 1.71 1.07-9.17 0.03

Tabaco en embarazo 1.30 0.57 0.57-2.82 0.53

Cafeína >300 mg/día 1.31 0.57 0.53-2.54 0.53

Nivel educativo madres 1.00 0.34 0.94-1.07 0.84

Alcohol + meconio

(FAEES > 0.1 nmol/g)1.21 0.44 0.99-100 0.63

IMC 0.96 0.04 0.89-1.04 0.2

Ingreso Familiar 0.90 0.63 0.22-3.56 0.88

Disfunción familiar 0.96 0.69 0.16-2.35 0.23

Cocaína + en meconio 0.34 0.26 0.07-1.41 0.17

Área analizadaPoblación total n=128

Media (DE)

Beck =mayor de

20 pt. n=27

Media (DE)

Beck menor de

20 pt n=101

Media (DE)

P

Coeficiente Global76.53 (8.37) 73.55 (7.82) 77.33 (8.37) 0.01

Coeficiente

Psicomotriz85.24 (16.53) 84.33 (15.75) 85.48 (16.80) NS

Coeficiente

coordinación79.89 (9.84) 78.59 (10.58) 80.24 (9.66) NS

Coeficiente

Lenguaje73.45 (10.95) 68.66 (10.26) 74.73 (10.82) 0.005

Coeficiente Social75.89 (9.64) 72.81 (10.52) 76.71 (9.28) 0.03

Depresión materna vs Desarrollo 2 años

Depresión / Desarrollo a los 4 años (M.Palmer) Área del desarrollo Beck menor de 20 n = 55 Beck de 20 o + n = 15 S

media DE IC 95% media DE IC 95% P

Índice global 88.41 1.70 84.93- 91.90 88.37 4.47 77.78- 98.96 NS

Motricidad fina 90.22 1.42 87.31- 93.13 87.37 6.49 72.01 102.73 NS

Motricidad gruesa 93.22 2.79 87.51- 98.93 100.87 2.51 94.93- 106.81 NS

Memoria 88.74 2.03 84.57- 92.90 91.25 4.61 80.34- 102.15 NS

Velocidad de procesamiento

94.29 1.60 91.00- 97.57 98.50 4.16 88.65- 108.34 NS

Coordinación visuomotora 88.48 1.67 85.06- 91.89 83.25 5.85 69.41- 97.08 NS

Socio emocional 106.51 3.38 99.60- 113.43 95.75 7.35 78.35- 113.14 NS

Lenguaje expresivo 82.25 2.43 77.28- 87.22 69.75 10.26 45.47- 94.02 0.04

Lenguaje receptivo 85.58 2.48 80.51- 90.64 73.75 8.30 54.11- 93.38 0.03

Índice global de lenguaje 85.58 2.04 81.40- 89.76 74.87 8.13 55.63- 94.11 0.03

Conducta adaptativa y autocuidado

109.58 3.62 102.17- 116.98 95.00 4.20 85.05- 104.94 0.02

S. A. FETAL¿10-40% expuestos?

TRASTORNO DEL NEURODESARROLLO VINCULADOS ALCOHOL

¿40-100% expuestos?

2-5% (May 14) ¿2.000? ¿6.000? ¿25.000? /año UruguayDéficit cognitivo

Trastorno por déficit atencional e hiperactividad

Dificultad aprendizaje

T. Habilidades sociales

T. Conductuales

Defectos congénitos

Sospecha clínica sin confirmación

MUERTE FETAL

¿Todos los fetos expuestos a alcohol tendrán Trastornos?

10-40 % madres alcoholismo tienen hijos SAF

¿40 a 100 % T. ND. Vinculados Alcohol no logran potencial ?

• Dosis

• Período embarazo

• Borrachera vs Ingesta crónica

• Variaciones genéticas maternas

• Otras variables ambientales

• Nutricionales

• Sinergia con otras drogas

• Depresión

• Vulnerabilidad social

Principal causa de DI (RM) no heredable, 100% evitable

EFECTOS TABACO / EMBARAZO

• Nicotina factor crítico en interrupción del desarrollo cerebral fetal en modelo

animal (IMAO) (Slotkin 08)

• Asociación con CI descendido:

• 16 cigarrillos/día 8 puntos menor CI vs. No Expuestos. (Fried 03, Weitzman 08)

• Incrementado PB (Cho 10)

•Mayor riesgo TDAH y dificultades aprendizaje (Cornelio 07, Langley 05)

• Mayor riesgo trastornos internalizantes y externalizantes (Robinson 08) (Braun 08)

REPERCUSION DESARROLLO TEST BRUNET LEZINE 2 años

• Trabajos dosificación cotinina evidencia asociación significativa cognición Eskenazi 96;Yolton 05,Hsieh 08

• Mayor asociación niveles plombemia elevados:¿Pb cigarrillo responsable? (Cho 10)

• Exposición a tabaco debe considerarse un riesgo modificable del neurodesarrollo (Chen 15)

Exposición prenatal a cocaína y neurodesarrollo

• ¿Daño irreparable del cerebro fetal en «Bebé Pasta Base»?

• No teratogénico

• Mayor riesgo de ACV prenatal

• Alteración del sistema GABA y dopaminérgico fetal.

• Alteraciones epigenéticas se modulan con el desarrollo

• Alteraciones neurológicas y conductuales mejoran con tiempo.

• Factores ambientales son claves en su repercusión.

• Alteraciones ejecutivas, atencionales, conductuales y cognitivas leves.

• Repercusión fetal y del neurodesarrollo no concluyente

• Variables confundentes: Tabaco, alcohol y cocaína

• Datos preclínicos sugieren efectos (-) por perturbación del sistema

endocannabinoide

• Sin comportamiento neonatal adverso : ¿Irritabilidad?

• Estudios prospectivos sugieren efectos sutiles en la atención, funciones

ejecutivas y comportamiento sin compromiso cognitivo

• Mayor perjuicio en consumo pesado y asociado a tabaco.

EFECTOS MARIHUANA - EMBARAZO

Efectos cafeína- embarazo

• Resultados no concluyentes

• Variables asociadas confusión: Tabaco y Nutrición

• Escasos efectos a dosis habituales (menor 180 MG)

• Mayor riesgo de aborto y rciu en altas dosis en animales y humanos

• No teratogEnico

• Efectos conductuales (-) en animales no establecidos en humanos

• Recomendación de evitar consumo excesivo superior a 300 mg/día

Variable Variación de peso al nacer gramos

Media OR DE IC95%

Cafeína cada 100 mg/día -38.31 30.41 -23 -100

Fumar por 1 cigarro/día

IMC por cada punto

Sexo femenino

Media de peso

al nacer

-55.36 18.03 -18 -92

+28.05 14.99 -2 +58

-178.70 146.37 -476 +119

2981.61 366.77 2234 3728

Odds Ratio Coeficiente

global de desarrollo

Desvío Estándar

IC:95% P

FAEES > 0.1

nmol/g 0.99 0.00 0.99-100 0.50

Depresión 2.90

1.43 1.07-7.85 0.03

FAEEs >0.1

nmol/g

+depresión

5.48 4.40 1.13-26.48 0.03

Odds Ratio Coeficiente

global de desarrollo

Desvío

Estándar IC:95% P

FAEES > 0.1

nmol/g 0.99 0.00 0.99-100 0.50

Cocaína + en

meconio 0.31

0.23 0.07-1.32 0.11

FAEEs > 0.1

nmol/g +

cocaína

1.46 2.26 0.07-30.16 0.25

Neurodesarrollo: Factores Ambientales

• Intervención temprana mejora la capacidad socio-emocional-cognitiva de niños

pobres.

• El CI no es esencialmente genético.

• La expresión gen está sujeta a la influencia del ambiente y puede ser hereditaria.

• Niños en contexto desfavorecidos reciben menos estímulos cognitivos y afectivos

ampliando la brecha entre pobres y ricos, generando desigualdad en actual y

futuras generaciones.

NOBEL ECONOMÍA PROGAMAS SOCIALES

“A mis alumnos les digo que soy el estudiante más viejo de la clínica porque, si es mi

placer enseñar lo que sé, lo es también aprender lo que no sé y no hay día en que

abandone el hospital sin aprender algo nuevo ”