evolution de la resistencia a antibióticos
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Mg. Débora Alvarado IparraguirreLab. Microbiología Molecular y BiotecnologíaFacultad de Ciencias Biológicas - UNMSM
Los antibióticos son probablemente una de las más exitosas formas de quimioterapia en la historia de la medicina.
Como resultado de su uso la tasa de muerte por infecciones en humanos declinó rápidamente.
Para fines de los 1960’s la comunidad médica consideraba que las enfermedades infecciosas habían sido conquistadas.
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Fig 13.2
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Para 1997 la tasa de muerte por TBC fue de < 0.4 por 100,000.
La primera bacteria resistente a la penicilina apareció varios años después. Su gen mutante codifica para la
penicilinasa.
Alexander fleming reconoció el potencial peligro de la resistencia a antibiótico.
En 1945, advirtió que el mal uso de la penicilina podía conducir a la selección y propagación de formas mutantes de bacterias resistentes a la droga…
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Atlas and Bartha,1998
El desarrollo de la resistencia a penicilina fue increiblemente rápido en poblaciones
de gonococos de 1980 hasta1990.
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Hay evidencia clara de que el uso de antibióticos selecciona la resistencia en la bacteria.
Se ha encontrado que la incidencia de bacterias resistentes a antibióticos es mayor en pacientes que han sido tratados previamente con ese antibiótico. Ej. la incidencia de bacterias resistentes a isoniazida es
21% en casos de recaída para TBC, pero solamente 8% en nuevos casos.
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Acinetobacter isolates resistant to carbapenems Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection [MYSTIC], 2004).
Perez. 2007.
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Nueva Bacteria Resistente
Mutaciones
XX
Bacteria Susceptible
Bacteria Resistente
Transferencia Génica de Resistencia
Son tres mecanismos:1. Adquisición de genes de resistencia completos o
genes complejos vía plásmidos y otros elementos transposables.
2. Recombinación de DNA de otra bacteria en el genoma por transformation.
3. Eventos mutacionales espontáneos en el cromosoma y/o el DNA accesorio.
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Overview of plasmids and conjugative transfer in the
horizontal spread of genes
Thomas & Nielsen, 2005.
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S. aureus
Penicillin
[1950s]
Penicillin-resistant
S. aureus
Methicillin
[1970s]
Methicillin-resistant S. aureus (MRSA)
Vancomycin-resistant
enterococci (VRE)
Vancomycin
[1990s]
[1997]
Vancomycin
intermediate-resistantS. aureus (VISA)
[ 2002 ]Vancomycin
-resistant
S. aureus
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Linda Weigel and Fred Tenover of CDC, Science 2002
Transformación natural de bacterias
receptoras.
Thomas & Nielsen, 2005.
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Los eventos mutacionales se asumen que son estocásticos, de manera que la tasa de mutación beneficiosa no ocurre a una mayor frecuencia que la que es neutra o desventajosa, y que las mutaciones no son dirigidas.
Para las células bacterianas, hay una probabilidad finita de que una mutación confiera un fenotipo de resistencia, y a menos que se produzca una mutación revertiente, todos los descendientes de esa célula serán también resistentes.
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High frequency Low frequency
Homologous recombination
Plasmidtransfer
TranspositionPoint
mutation
*10-1 10-2 10-3 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8
* As frequency per cell per generation
Integron action
La evolución a través de la selección natural puede ocurrir remarcadamente rápido cuando las presiones selectivas son muy fuertes y las tasas reproductivas son muy rápidas. Algunas generaciones de bacterias sólo duran
entre 15-20 minutos!.
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Ambientes ecológicos en la resistencia a antibióticos.
Martinez, 2009.
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Naturaleza
Hospital
Ambientes no clínicos
Atlas, 1997
Unidades de cuidado intensivo
parecen tener particularmente
altas incidencias de microorganismos
resistentes.
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Cantidades tremendas de antibióticos son producidas y liberadas al ambiente.
Son utilizados 90 – 180 millones kg/año de antibióticos (suficiente para 25 BILLONES de tratamientos completos (~ 4 por humano/año!)
Cerca de 10 veces más antibióticos son utilizados en agricultura que en el tratamiento humano. Levy (1997), estimó que era 30 veces más en animales que en personas).
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Flujo de los genes de resistencia a antibióticos en E. coli en la biósfera.
Hawkey, 2009.
Mantenimiento de la resistencia a
antibióticos plataformas en
ausencia de presión selectiva
a antibiótico.
Martinez, 2009.
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Los genes que codifican para la resistencia a antibióticos estuvieron en el pool génico humano antes de que éstos comenzaran a producir antibióticos.
El análisis filogenético de varios grupos de genes de resistencia a antibióticos sugiere que el material genético de resistencia ha tenido una larga historia de selección y diversificación, aún antes de la “era antibiótica”.
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Los β lactámicos son los antibióticos más ampliamente utilizados para un amplio rango de infecciones.
Las β-Lactamasas rompen la molécula dentro de un mecanismo de resistencia primaria.
Las β-Lactamasas son moléculas muy antiguas. Fevre et al. (2005), reportan que los genes de estas enzimas en
Klebsiella oxytoca han evolucionado por más de 100 millones de años en su hospedero.
Song et al. (2005), reportan una colección de genes antiguos en un estudio metagenómico del suelo congelado de Alaska.
Estos genes codificaban otras funciones celulares.
Algunas bacterias del suelo subsisten usando a los antibióticos como única fuente de carbono.
En ambientes oligotróficos los antibióticos participan en señalamientos y tienen roles regulatorios en comunidades microbianas.
Pseudomonas fluorescentes producen antibióticos en rizósfera para competir con otros microorganismos (fenazinas, lipopéptidos cíclicos, floroglucinoles, etc.).
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Que las tasas de resistencia caigan cuando el uso de la Penicilina baja, sugiere que la resistencia impone un costo a la bacteria.
Si el costo es alto, la bacteria no resistente tendría una ventaja en un ambiente libre de penicilina.
Los costos de la resistencia sugiere que la suspensión del uso de un antibiótico dirigiría la evolución de las poblaciones de nuevo a un estado de no-resistencia.
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A fines de los 80’s y principios de los 90’s los niveles de resistencia a la penicilina en S. pneumoniae en Islandia subió pronunciadamente. Cuando las autoridades de salud
hicieron campaña para reducir el uso del antibiótico, el uso de la Penicilina descendió 13% bajando al mismo tiempo las tasas de resistencia bacteriana.
Pero no se alcanzó la situación inicial…
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La bacteria resistente puede también evolucionar para reducir o eliminar los costos de la resistencia y de esta manera no quedar fuera de competencia con las cepas no resistentes.
Esto fue confirmado por Schrag et al. (1997)estudiando la sensibilidad-resistencia a la estreptomicina en E. coli.
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Los resultados de Schrag et al. (1997) sugieren que no hay garantía de que las poblaciones bacterianas puedan restaurar su vulnerabilidad con la restricción del uso de un antibiótico.
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Las compañías farmacéuticas tienen poco incentivo financiero para el desarrollo de nuevos antibióticos y en la gestión de la resistencia.
Los nuevos antibióticos están protegidos por patentes por lo que los costos que generan el descubrimiento y desarrollo de los antibióticos así como el requisito de ensayos clínicos a largo plazo, son mayores que los beneficios. Muchas compañías farmacéuticas han abandonado el
rubro de los antibióticos.
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1983-1987 1988-1992 1993-1997 1998-2002
To
tal #
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al
Ag
en
ts*R2 = 0.99
*p = 0.007 by linear regression
Tendencias en el desarrollo de nuevos antibacterianos
Edwards , 2003
Reducir la tasa de infección. Evitar por ej. huevos y carne crudos; lavado de las manos para
disminuir la diseminación de la enfermedad). Uso limitado de jabones antibacterianos y desinfectantes. Los médicos deberían evitar la prescripción de antibióticos
para infecciones virales. En lo posible utilizar drogas de espectro restringido.
El uso de antibióticos en la alimentación animal debería ser eliminado.
Técnicas de diagnóstico más precisos permitiría el uso de antibióticos con prudencia o limitar su uso.
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2000 A.C. – Toma, come esta raíz. 1000 D.C. –Esa raíz es idolatría. Toma, repite esta oración. 1850 D.C. – Esa oración es superstición. Toma, bebe esta poción. 1920 D.C. – Esa poción es aceite de serpiente. Toma, traga esta
píldora. 1945 D.C. – Esa píldora es inefectiva. Toma,aprovecha la penicilina. 1955 D.C. – Ups....los bichos mutaron. Ahora tienes la tetraciclina. 1960-1999 – 39 “ups“más ...Toma, aquí tienes antibióticos más
poderosos. 2000 D.C. – Los bichos ganaron! Toma, come esta raíz.
— Anónimo
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