evolution de la resistencia a antibióticos

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Mg. Débora Alvarado Iparraguirre Lab. Microbiología Molecular y Biotecnología Facultad de Ciencias Biológicas - UNMSM

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Page 1: Evolution de la resistencia a antibióticos

Mg. Débora Alvarado IparraguirreLab. Microbiología Molecular y BiotecnologíaFacultad de Ciencias Biológicas - UNMSM

Page 2: Evolution de la resistencia a antibióticos

Los antibióticos son probablemente una de las más exitosas formas de quimioterapia en la historia de la medicina.

Como resultado de su uso la tasa de muerte por infecciones en humanos declinó rápidamente.

Para fines de los 1960’s la comunidad médica consideraba que las enfermedades infecciosas habían sido conquistadas.

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Page 3: Evolution de la resistencia a antibióticos

Fig 13.2

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Para 1997 la tasa de muerte por TBC fue de < 0.4 por 100,000.

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La primera bacteria resistente a la penicilina apareció varios años después. Su gen mutante codifica para la

penicilinasa.

Alexander fleming reconoció el potencial peligro de la resistencia a antibiótico.

En 1945, advirtió que el mal uso de la penicilina podía conducir a la selección y propagación de formas mutantes de bacterias resistentes a la droga…

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Page 5: Evolution de la resistencia a antibióticos

Atlas and Bartha,1998

El desarrollo de la resistencia a penicilina fue increiblemente rápido en poblaciones

de gonococos de 1980 hasta1990.

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Page 7: Evolution de la resistencia a antibióticos

Hay evidencia clara de que el uso de antibióticos selecciona la resistencia en la bacteria.

Se ha encontrado que la incidencia de bacterias resistentes a antibióticos es mayor en pacientes que han sido tratados previamente con ese antibiótico. Ej. la incidencia de bacterias resistentes a isoniazida es

21% en casos de recaída para TBC, pero solamente 8% en nuevos casos.

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Page 9: Evolution de la resistencia a antibióticos

Acinetobacter isolates resistant to carbapenems Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection [MYSTIC], 2004).

Perez. 2007.

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Page 11: Evolution de la resistencia a antibióticos

Nueva Bacteria Resistente

Mutaciones

XX

Bacteria Susceptible

Bacteria Resistente

Transferencia Génica de Resistencia

Page 12: Evolution de la resistencia a antibióticos

Son tres mecanismos:1. Adquisición de genes de resistencia completos o

genes complejos vía plásmidos y otros elementos transposables.

2. Recombinación de DNA de otra bacteria en el genoma por transformation.

3. Eventos mutacionales espontáneos en el cromosoma y/o el DNA accesorio.

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Overview of plasmids and conjugative transfer in the

horizontal spread of genes

Thomas & Nielsen, 2005.

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Page 15: Evolution de la resistencia a antibióticos

S. aureus

Penicillin

[1950s]

Penicillin-resistant

S. aureus

Methicillin

[1970s]

Methicillin-resistant S. aureus (MRSA)

Vancomycin-resistant

enterococci (VRE)

Vancomycin

[1990s]

[1997]

Vancomycin

intermediate-resistantS. aureus (VISA)

[ 2002 ]Vancomycin

-resistant

S. aureus

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Linda Weigel and Fred Tenover of CDC, Science 2002

Page 17: Evolution de la resistencia a antibióticos

Transformación natural de bacterias

receptoras.

Thomas & Nielsen, 2005.

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Page 20: Evolution de la resistencia a antibióticos

Los eventos mutacionales se asumen que son estocásticos, de manera que la tasa de mutación beneficiosa no ocurre a una mayor frecuencia que la que es neutra o desventajosa, y que las mutaciones no son dirigidas.

Para las células bacterianas, hay una probabilidad finita de que una mutación confiera un fenotipo de resistencia, y a menos que se produzca una mutación revertiente, todos los descendientes de esa célula serán también resistentes.

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High frequency Low frequency

Homologous recombination

Plasmidtransfer

TranspositionPoint

mutation

*10-1 10-2 10-3 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8

* As frequency per cell per generation

Integron action

Page 22: Evolution de la resistencia a antibióticos

La evolución a través de la selección natural puede ocurrir remarcadamente rápido cuando las presiones selectivas son muy fuertes y las tasas reproductivas son muy rápidas. Algunas generaciones de bacterias sólo duran

entre 15-20 minutos!.

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Ambientes ecológicos en la resistencia a antibióticos.

Martinez, 2009.

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Naturaleza

Hospital

Ambientes no clínicos

Page 24: Evolution de la resistencia a antibióticos

Atlas, 1997

Unidades de cuidado intensivo

parecen tener particularmente

altas incidencias de microorganismos

resistentes.

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Page 25: Evolution de la resistencia a antibióticos

Cantidades tremendas de antibióticos son producidas y liberadas al ambiente.

Son utilizados 90 – 180 millones kg/año de antibióticos (suficiente para 25 BILLONES de tratamientos completos (~ 4 por humano/año!)

Cerca de 10 veces más antibióticos son utilizados en agricultura que en el tratamiento humano. Levy (1997), estimó que era 30 veces más en animales que en personas).

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Page 27: Evolution de la resistencia a antibióticos

Flujo de los genes de resistencia a antibióticos en E. coli en la biósfera.

Hawkey, 2009.

Page 28: Evolution de la resistencia a antibióticos

Mantenimiento de la resistencia a

antibióticos plataformas en

ausencia de presión selectiva

a antibiótico.

Martinez, 2009.

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Page 29: Evolution de la resistencia a antibióticos

Los genes que codifican para la resistencia a antibióticos estuvieron en el pool génico humano antes de que éstos comenzaran a producir antibióticos.

El análisis filogenético de varios grupos de genes de resistencia a antibióticos sugiere que el material genético de resistencia ha tenido una larga historia de selección y diversificación, aún antes de la “era antibiótica”.

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Los β lactámicos son los antibióticos más ampliamente utilizados para un amplio rango de infecciones.

Las β-Lactamasas rompen la molécula dentro de un mecanismo de resistencia primaria.

Las β-Lactamasas son moléculas muy antiguas. Fevre et al. (2005), reportan que los genes de estas enzimas en

Klebsiella oxytoca han evolucionado por más de 100 millones de años en su hospedero.

Song et al. (2005), reportan una colección de genes antiguos en un estudio metagenómico del suelo congelado de Alaska.

Estos genes codificaban otras funciones celulares.

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Algunas bacterias del suelo subsisten usando a los antibióticos como única fuente de carbono.

En ambientes oligotróficos los antibióticos participan en señalamientos y tienen roles regulatorios en comunidades microbianas.

Pseudomonas fluorescentes producen antibióticos en rizósfera para competir con otros microorganismos (fenazinas, lipopéptidos cíclicos, floroglucinoles, etc.).

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Page 35: Evolution de la resistencia a antibióticos

Que las tasas de resistencia caigan cuando el uso de la Penicilina baja, sugiere que la resistencia impone un costo a la bacteria.

Si el costo es alto, la bacteria no resistente tendría una ventaja en un ambiente libre de penicilina.

Los costos de la resistencia sugiere que la suspensión del uso de un antibiótico dirigiría la evolución de las poblaciones de nuevo a un estado de no-resistencia.

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A fines de los 80’s y principios de los 90’s los niveles de resistencia a la penicilina en S. pneumoniae en Islandia subió pronunciadamente. Cuando las autoridades de salud

hicieron campaña para reducir el uso del antibiótico, el uso de la Penicilina descendió 13% bajando al mismo tiempo las tasas de resistencia bacteriana.

Pero no se alcanzó la situación inicial…

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La bacteria resistente puede también evolucionar para reducir o eliminar los costos de la resistencia y de esta manera no quedar fuera de competencia con las cepas no resistentes.

Esto fue confirmado por Schrag et al. (1997)estudiando la sensibilidad-resistencia a la estreptomicina en E. coli.

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Page 38: Evolution de la resistencia a antibióticos

Los resultados de Schrag et al. (1997) sugieren que no hay garantía de que las poblaciones bacterianas puedan restaurar su vulnerabilidad con la restricción del uso de un antibiótico.

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Page 40: Evolution de la resistencia a antibióticos

Las compañías farmacéuticas tienen poco incentivo financiero para el desarrollo de nuevos antibióticos y en la gestión de la resistencia.

Los nuevos antibióticos están protegidos por patentes por lo que los costos que generan el descubrimiento y desarrollo de los antibióticos así como el requisito de ensayos clínicos a largo plazo, son mayores que los beneficios. Muchas compañías farmacéuticas han abandonado el

rubro de los antibióticos.

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1983-1987 1988-1992 1993-1997 1998-2002

To

tal #

Ne

w A

nti

bac

teri

al

Ag

en

ts*R2 = 0.99

*p = 0.007 by linear regression

Tendencias en el desarrollo de nuevos antibacterianos

Edwards , 2003

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Reducir la tasa de infección. Evitar por ej. huevos y carne crudos; lavado de las manos para

disminuir la diseminación de la enfermedad). Uso limitado de jabones antibacterianos y desinfectantes. Los médicos deberían evitar la prescripción de antibióticos

para infecciones virales. En lo posible utilizar drogas de espectro restringido.

El uso de antibióticos en la alimentación animal debería ser eliminado.

Técnicas de diagnóstico más precisos permitiría el uso de antibióticos con prudencia o limitar su uso.

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2000 A.C. – Toma, come esta raíz. 1000 D.C. –Esa raíz es idolatría. Toma, repite esta oración. 1850 D.C. – Esa oración es superstición. Toma, bebe esta poción. 1920 D.C. – Esa poción es aceite de serpiente. Toma, traga esta

píldora. 1945 D.C. – Esa píldora es inefectiva. Toma,aprovecha la penicilina. 1955 D.C. – Ups....los bichos mutaron. Ahora tienes la tetraciclina. 1960-1999 – 39 “ups“más ...Toma, aquí tienes antibióticos más

poderosos. 2000 D.C. – Los bichos ganaron! Toma, come esta raíz.

— Anónimo

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