evaluare si monitorizare in artrita reumatoida de medicina... · evaluare si monitorizare in...

EVALUARE SI MONITORIZARE IN ARTRITA REUMATOIDA

Codrina AncutaMD, PhD, CCDSef lucrari

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

http://www.pdffactory.com

EVALUARE versus MONITORIZARE

Evaluarecaracterizeaza boala laun moment dat- activa/ inactivaà

remisiune; - severa/ potential

severa- refractara la

tratament

Monitorizareevalueaza schimbarile- activitatea AR- severitatea ARintr-o perioada de timp:- ameliorare- remisiune- agravare



Evaluare initiala

§ Diagnostic cert– crt clasificare ACR 1987– crt “early referral”– crt AR precoce

§ Aprecierea activitatii AR§ Manifestari extra-articulare§ Factori prognostic negativ

– generali– Pt damage structural

• Factori risc cardio-vasculari• Bilant pt initiere tratament

– hepatic, renal, pulmonar, etc

Evaluare in dinamica(monitorizare)

• Eficacitate tratament– Clinico-biologica– Radiologica (progresie)– Functionala

• Tolerabilitate/ toxicitatetratament

raspuns la tratamentactivitate boala

DOMENII EVALUAREclinicfunctional (dizabilitate)damage (imagistic)



EVALUAREA ACTIVITATII AR



PARAMETRI OBLIGATORII ACR

• Numar Articulatii Tumefiate (NAT) 9.1• evaluare functionala 9.0• evaluarea durerii 8.6• Numar Articulatii Dureroase (NAD) 8.2 • evaluare radiologica 8.1 • evaluarea globala activitate AR de pacient 8.0• reactanti faza acuta 7.3• evaluare globala activitate AR de medic 4.3

OMERACT (Outcome Measures in RA Clinical Trials), 1992



INDICI EVALUARE

Indici simpli- Articulari (numar articulatii

dureroase si tumefiate) - durere- evaluare globala activitate AR

medic- evaluare globala activitate AR

pacient- HAQ-DI – evaluare functionala- SF-36 – evaluare functionala- FACIT – pt fatigabilitate

Indici compusi

• ACR• DAS/ DAS28• CDAI• SDAI• RADAI

PRO = PATIENT REPORTED OUTCOME



INDICI ARTICULARI: NUMAR ARTICULATII DUREROASE SI TUMEFIATE

Index articular Ritchie53 articulatii:

– IFP, MCF, TM, acromioclaviculare, sterno-costoclaviculare= grupuri

– sensibilitatea: 0-3• 0 = fara durere• 1 = durere la palpare• 2 = durere + grimasa• 3 = durere + retragere

Simpla, reproductibilaNu se foloseste de rutina

Indexul de tumefierearticulara 44

- elimina 9 artic- tumefierea 0-1:

- 0 = fara tumefiere- 1 = tumefiere

Indexul articular 28- ignora TT, picior- durereà NAD- tumefactieà NAT- scala 0-1- Si studii clinice!



Articulatii 66/68 artic

Ritchie Index

44 artic 36 artic 28 artic 42 artic

Temporomandibulare + +Sternoclaviculare + + +Acromioclaviculare + + +scapuloumerala + + + + +Cot + + + + + +

Pumn + + + + + +MCF + + + + (-1) + +IFP mana + + + + + +IFD mana +Coxo-femurala + + +Genunchi + + + + + +Tibio-tarsiana + + + + +Talocalcaneal +Tars + +MTF + + + + +IFD picior +



DURERE versus SINOVITA• Durere la presiune, in

repaus (MCF, carp)• Durere la mobilizarea

articulara (SH)• Durere la chestionarea

pacient (CF)

Presiunea realizata de police si index =

“albirea patului unghealal examinatorului”

• NU deformarea artic sauedemul

• Amplitudine redusa de mobilizare articulara



ARTICULATII IFP (interfalangiene proximale)



ARTICULATII MTF(metacarpofalangiene)



CARP



COT



ARTICULATII SCAPULO-HUMERALE



GENUNCHI



ARTIC TIBIO-TARSIENE



ARTIC MTF(metatarsofalangiene)



DUREREA SI ACTIVITATEA GLOBALA A BOLII

§ Scala analoga vizuala – SAV 0-100 mm/ 0-10 cm Huskisson: § 0=absenta durerii/ 100= durere f intensa§ ultimele 48 h§ Scala gradata numeric§ Scala gradata verbala§ Scala semi-cantitativa Likert 0-5§ Absenta durere§ Durere minima, usoara§ Durere medie§ Intensa§ Dureref. intensa

PRO = PATIENT REPORTED OUTCOME



INDICI COMPOZITI (COMPUSI)

• ACR•DAS (44, 28)

•CDAI, SDAI, RADAI



ACTIVITATE versus RASPUNS LA TRATAMENT

Activitate boala(status)

• remisiune• activitate joasa• actvitate moderata• activitate inalta

DAS/DAS28, CDAI, SDAI Minimal Disease Activity

State (MDAS)Patient Acceptable Symptom

State (PASS)

Raspuns la tratament§ EULAR

– raspuns bun = responder– raspuns moderat,

suboptimal– fara raspuns = non-

responder§ ACR

– ACR20, 50, 70, 90– ACR hibrid

Evolutia bolii

Modificare scor variabila continua Valori limita pentru nivele de

raspunsUn anumit nivel de activitate

masurabil



ARTRITA ACTIVA (FDA)

Minim 3 din 4 criterii• NAD > 6• NAT > 6• RM > 45 min• VSH > 28 m



INDICI ACTIVITATE: DAS 44 SI DAS 28DAS44

• RAI = Ritchie articular index– 53 artic; durere la

presiune; scor max= 78• NAT44

– fara alta cuantificare; scor max=44

• lnVSH– Log natural VSH (mm/h)

• GH = general health– SAV 0-100mm

DAS28

= DAS modificat

• NAD (0-28)• NAT (0-28)• lnVSH

– Log natural VSH (mm/h)• GH = general health

– SAV 0-100mm

Disease Activity Score (cu 3 sau 4 variabile)nr articulatii tumefiate si dureroase + evaluare globala pac + VSH

D. Van der Heijde



Formula de transformare: DAS28= 1.072 (DAS) + 0.938



INDICI DE ACTIVITATE: SDAI (Simplified Disease Activity Index)§ NAD(0-28)§ NAT (0-28)§ Evaluare Globala Pacient si Medic (EGP, EGM)

SAV 0-10 cm§ CRP (mg/dl)

NAD+NAT + EGP + EGM + CRP

§ evaluarea activitate si raspuns la tratament (validat, sensibilitate crescuta)§ Util in practica clinica



INDICI DE ACTIVITATE: SDAI (Simplified Disease Activity Index)



INDICI DE ACTIVITATE: CDAI (Clinical Disease Activity Index)

SDAI modificat• NAD, NAT (0-28);• EGP (SAV, 0-10cm)• EGM (SAV, 0-10cm)

NAD+NAT+ EGP + EGM

• Exclude reactanti faza ac• Validat• Calculare imediata, simpla



ACTIVITATEA BOLII



Intrebari Scala Activitatea artritei in ultimele 6L ? 0-10

Cat de activa este artrita (durere + tumefactie) azi ? 0-10

Cum este durerea articulara azi? 0-10

Ati avut redoare azi? Cat a durat 0-6*Cat de intensa a fost durerea astazi in fiecare arie: SH, cot, degete, sold, gen, TT, haluce**

0-48

*-<30 min =1; 30 min-1h=2; 1-2h=3; 2-4h=4; >4h=5; toata ziua=6**- dr/stg; fara, usoara, moderataRaspunsul la intrebarile 4 si 5 se transforma pe scala 0-10 àscorurile se aduna si se impart la nr intrebari

RADAI – Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index

de catre pacientusor, valid, sensibilpt studii observationale termen lung



EVALUARE DAMAGE

RADIOLOGICULTRASONOGRAFIC

IRM



SCOPUL EXPLORARII RG IN AR• cea mai accesibila si utilizata metoda imagistica –

clasic gold standard– diagnostic AR– monitorizarea progresiei AR – evaluarea eficacitatii terapiei patogeniceAVANTAJE

§ cost redus§ usurinta in realizare § disponibilitate mare § rezultate rapide§ inregistrare permanenta (trialuri

clinice!)§ metoda reproductibila§ evalueaza severitatea si progresia§ evidentiaza “single point damage”§ evidentiaza “vindecarea”

DEZAVANTAJE§ limitarea tehnica (pozitionare,

tehnica), § leziuni caracteristice detectate

tardiv (floor limiting effect) § progresie Rg dupa raportarea

scor maxim (ceiling limiting effect )



INTERVALE DE MONITORIZARE RG

BILANT RG BASELINEBILANT RG BASELINE§ confirma diagnosticul/

permite diagnosticarea cind informatia clinico-biologica este echivoca§ realizeaza stadializarea

AR § documenteaza si § cuantifica extensia,

activitate, severitatea

BILANT ULTERIORBILANT ULTERIOR(Rg seriate)

§ monitorizeaza progresia § evalueaza raspunsul

terapeutic

La 6 luni – in primii 2 aniUlterior anual



ARTICULATII EVALUATE IN AROBLIGATORIU

• artic mici maini + carp• artic mici picior

In functie de caz:• alte artic afectate • regiunea cervico-occipitala, in flexie

pentru subluxatia atlanto-axoidiana instabila

Radiografii comparative proiectie antero-

posterioara§ calitatea Rg§ pozitionare§ expunere§ rezolutie film

Articulatii eligibile§ afectate in majoritatea cazurilor

(MCF, IFP, carp, MTF, IF)§ tehnic facil (tars NU)

§ corelatii leziuni cu alte artic§ leziuni caracteristice std din initiale

(stiloida cubitala, MTF V)§ inregistreaza progresie§evidentiaza “healing”



ANOMALII RG§ tumefactie parti moi§ edem, ↑ cantitatea lichid sinovial,

sinovita

§ demineralizare/ osteoporoza peri-articulara si/sau regionala § activare OC

§ chisturi/geode intraosoase

§ eroziuni marginale§ sist RANK-RANKL-OPG, TNF, IL-1;

OC

§ pensare uniforma spatiu articularà anchiloza§ afectarea cartilaj articular (MMP,

inhibarea sintezei Pg, IL-1)

§ subluxatii/ luxatii



METODE DE EVALUARE RADIOLOGICA

§ scoruri globale – pentru toate articulatiile§ Steinbroker, Kellgren

§ scoruri totale – acorda un punctaj/articulatie: toate anomaliile radiologice § Larsen & variante, SES (Simplified Erosion Score)

§ scoruri individuale – scoruri separate pentru minim 2 variabile pt fiecare articulatie cuantificata (eroziuni, pensarespatiu articular) § Sharp, van der Heijde/ Sharp, SENS



SCORUL STEINBROKERStadiul IEarly

1.Fara modificari distructive Rg2. Eventual osteoporoza in banda, fara leziuni distrutive

Stadiul IIModerat

1.osteoporoza, cu/fara minima distructie os si cartilaj2.Fara deformari artic, cu limitarea mobilitatii3.Atrofie musculara adiacenta4.Manifestari extraarticulare: noduli, tenosinovita

Stadiul IIISever

1.Semne distructie cartilaj si os subchondral, osteoporoza2.Deformare articulara (subluxatie, deviatie cubitala)3.Atrofie musculara extensiva4.Manifestari extraarticulare: noduli, tenosinovita

Stadiul IVTerminal

1.Fibroza/ anchiloza osoasa2.Criteriile std III



LARSEN MODIFICAT

LARSEN

§ Scor global ce evalueaza nivelul de osteopenie, eroziune si ingustare a spatiuluiarticular§ Un scor intre 0–5 se atribuie fiecareiarticulatii evaluate§ Scor maxim = 160§ toate artic§ rapid de efectuat, dar apreciaza global



SHARP- Carp, MCF, IFP- NU subluxatii & luxatii

GENANT



SCORUL SHARP VAN DER HEIJDE

Pensare spatiu articular (PSA)0 = normal,

1 = PSA focal, 2 = <50%, 3 = > 50%

4 = anchiloza0-168

E PSAEroziuni (E)

1 – discreta/punctiforma <20%2 – mai mare in acelasi cadran, 20-40%

3 - >1/2 cadran, 40-60%4 – E punctiforme in toate cadranele,

60-80% 5 - colaps complet, >80%

0-380Mana & picior; subluxatii si luxatii artic



IRM IN AR• gold standard in imagistica AR (Ostergaard, 2003)

– diagnostic precoce– monitorizarea progresivitatii AR – evaluarea eficacitatii terapiei– intelegerea mecanismelor patogenice

• Dezavantaje: cost crescut, disponibilitate limitata, tehnica de achizitie; scoruri validate

• 2002 RAMRIS; 2005 reference image atlas; 2007RAMRIS-RV (Restricted field of View)



RECOMANDARI OMERACT IRM

§ Tehnica/ secvente IRM (nativ, substanta contrast – Ga )

§ Leziuni IRM:§ Sinovita/panus = arie in compartimentul sinovial cu cresterea semnal

post-Ga, cu grosimea > sinovialei N (T1)

§ Eroziune osoasa = leziuni osoase bine delimitate, juxta-articular, vizibile in 2 planuri, cu intreruperea corticalei in minim 1 plan, cu semnal caracteristi (T1- pierderea hiposemnal os cortical si hipersemnal os trabecular; ↑ rapida postGa à panus activ!)

– Edem osos = leziune in osul trabecular, prost delimitata, semnal ce denota cresterea continut apa (hipersemnal T2, STIR, hiposemnal T1)

– Lichid i-a, tenosinovita, la nivel col cervicala – subluxatie C1-C2, compresiune medulara



RECOMANDARI OMERACT IRM

• scor de activitate (OMERACT 2002 RAMRIS), rheumatoid arthritis magnetic resonance imagining score system: evaluarea cantitativa si calititativa leziuni inflamatorii si distructive de la nivelul mainii si pumnului– sinovita – 3 regiuni carp, fiecare MCF (exceptie MCF1 si carpo-

MFC!); scor 0 – 3 (normal, minim, moderat, sever)

– eroziuni – fiecare os separat (carp, baza si cap MC, baza falange); scala 0-10 = % os erodat omparativ cu vol osos cuantificat (0: normal; 1 =1-10% os erodat, 2: à20%, etc)

– edem osos – fiecare os separat; scala 0-3 (0 – fara edem, 1 =1-33%; 2 = 34-66%; 3 = 67-100%)



MS-US (ecografia musculo-scheletala)Scopuri: § Diagnostic precoce§ Monitorizare activitatii si raspunsului terapeutic§ Evaluarea progresiei si prognosticului bolii

§ Tehnici: standard, Doppler, power Doppler; sonda 7.5-10MHz

§ Elemente vizualizate – sensibilitate superioara sau echivalenta examenului clinic in evaluarea si cuantificarea inflamatiei articulare si structuri abarticulare artic mici:§ sinovita si tenosinovita§ lichidul intra-articular§ pannus§ eroziuni marginale

§ Factor prognostic, predictivi explorare moderna!



EVALUARE FUNCTIONALA SI A CALITATII VIETII



Seve

ritat

e

0Durata AR (ani)

5 10 15 20 25 30

InflamatieInflamatieDizabilitateDizabilitateLezareLezare RgRg

© ACR

INFLAMATIE DIZABILITATE DAMAGE



CALITATATEA VIETII

Reducerea Calitatii

vietii&

Sperantei de

viata

Distructia articularaDistructia articulara

Incapacitatea de muncaIncapacitatea de munca

Afectarea psihoAfectarea psiho--socialasociala

Afectare functionalaAfectare functionala

Efecte adverse Efecte adverse terapieterapie

ComorbiditatiComorbiditati



INDICI DE EVALUARE FUNCTIONALA

§ afectarea functionala precoce (2-3 ani)§ 15% AR nu pot realiza activitatile

zilnice§ incapacitatea de munca: à 50% dupa

10 anià 90% § damage ireversibil - un an de la debut§ 90% pacienti au eroziuni in primii 2 ani§ 50% pacienti au scoruri HAQ ce

definesc dizabilitatea:§ 1 in primii 2 ani

(pierdere moderata a functiei)§ 2 in primii 6 ani

(pierdere severa a functiei)§ 2.5 in primii 10 ani

(pierdere ireversibila a functiei)

§ HAQ (Stanford Health Assessment Questionnaire )§ HAQ–DI (HAQ-Disability Index) +

HAQ-durere + evaluare globalapacient (SAV)§ HAQ 100 § M-HAQ (Modified - HAQ) § MD-HAQ (Multidimensional HAQ)

§ SF-36 (Short Form 36)§ EuroQoL§ RAQoL (Rheumatoid Arthritis

Quality of Life )§ AIMS-1 si 2 (Arthritis Impact

Measurement Scale)



HAQ–DI (Stanford Health Assessment Questionnaire – Disability Index)

§ Chestionar de evaluare personala§ 20 intrebari legate de capacitatea de a desfasura

activitati zilnice in ultima sapt- Imbracare si autoingrijire - Mers- Ridicare - Igiena - Mancat - Ridicare - Apucare - Alte activitati

§ Evaluare 0-3– 0 = fara dificultate - 2 = cu multa dificultate– 1 = cu oarecare dificultate - 3 = imposibil de realizat

§ Fact de prognostic§ Interpretarea depinde de stadiul AR



M-HAQ vs MD-HAQM-HAQ (Modified

HAQ)§ 8 categorii § 8 intrebari § NU ajustare in functie de

utilizarea de instrumente ajutatoare § usor de aplicat , foarte

rapid§ neconcordant cu

activitatea AR, (forma evolutiva, avansata

MD - HAQ (Multidimensional-

HAQ)§ complex § mai multe activitati fizice § durerea + fatigabilitatea +

anxietatea + depresia !§ usor de aplicat



HAQFactor predictiv pt:§ progresia AR

– ↑ cu 1 unitate/an a HAQ-DI in primii 2 ani à dizabilitate cu 90% mai mare si costuri cu 87% mai mari in urmatorii 3 ani

– Scadere cu ≥0.22 fata de scorul initial — imbunatatire clinica semnificativa

§ statusul functional§ incapacitatea de munca§ costul terapiei § chirurgia protetica articulara§ mortalitate

- HAQ scazut à supravietuire 90% la 5 ani si 70% la 15 ani - HAQ crescut à > 50% supravietuiesc la 5 ani, NU la 15 ani



FACIT

• Initial a fost dezvoltat pentru a evalua obosealaindusa de anemie la pacientii cu cancer

• Masoara oboseala pe o scala bazata pe un chestionar cu 13 intrebari grupate in 4 categorii– Oboseala generala– Oboseala fizica– Oboseala mentala– Vigoarea / tonusul

• Reducerea cu ≥4 fata de scorul baseline —ameliorare semnificativa clinic



EVALUARE BIOLOGICASindrom inflamatorSindrom imunologic



§ VSH § activitate AR ultimele sapt§ fact predictiv inflamatie

§ CRP § activitate AR termen scurt§ predictor inflamatie§ predictor independent

progresie AR

§ FR§ rata crescuta valori fals+/

fals-§ titru >50U/ml = specificitate

ridicata, predictor AR eroziva(FR IgA)

§ Ac anti-CCP (peptid cicliccitrulinat)§ specificitate > FR§ predictor AR eroziva

DEZAVANTAJE§ 10 - 30% AR = seronegative§ 30 - 60% AR = a-CCP negative§ à 40% AR = VSH normal § Teste laborator negative NU exclud AR/ necesitatea

tratament agresivt



EVALUARE FACTORI DE PROGNOSTIC



FACTORI DE PROGNOSTIC NEGATIV§ sex feminin

§ vârsta avansată la debut

§ debut poliarticular (> 12 artic)

§ manifestari extraarticulare (noduli, vasculita, afectare visc)

§ afectare functionala (HAQ > 1 la un an de la debut)

§ prezenta eroziunilor osoase si cartilaginoase precoce(<2ani)

§ titru ↑ factor reumatoid si a CCP

§ titru ↑ CRP/ VSH§ teren genetic HLA DR1, DR4 (shared epitope DRB1*04)

§ nivelul educaţional status socio-economic scăzut



FACTORI PREDCTIVI AI PROGRESIEI RADIOLOGICE

§ forme seropozitive (FRIgA, aCCP)§ prezenta eroziuni§ afectarea functionala (HAQ)§Manifestari extra-articulare§Reactanti faza acuta§Sex feminin§Shared epitope§ fumat



FACT PROGNOSTIC NEGATIV IN AR PRECOCE

• Factori prognostic negativ structural– Sindrom inflamator intens, persistent– FR tip IgA– Ac aCCP– Eroziuni precoce

• Prognostic functional– HAQ>0.5– DAS28>3.2– Eroziuni precoce Rg

• Prognostic vital: manifestari sistemice = rare la debut



FACTORI RISC MORTALITATE IN AR

• factori sociali– Status precar socioeconomic– Status precar educational– Stress psiho-social – HAQ mare

• Factori AR– Manif extra-articular– Titruri crescute CRP, VSH– Titruri crescute FR– Eroziuni– Durata bolii



MONITORIZARERASPUNS LA TRATAMENT



CRITERII AMELIORARE ACR

ameliorare20507090

§ NAD§ NATcel putin 3 din urmatoarele§VSH sau CRP§ evaluarea globala a bolii de catre medic§ evaluarea globala a bolii de catre pacient§ durerea (SAV)§afectarea functionala



CRITERIILE AMELIORARE PAULUS

Ameliorare minim 20% a cel putin 4 din 6 parametri• Durata redorii matinale• VSH• Durere articulara• NAT• Evaluarea globala pacient cel putin 2 pct pe

scala semicantitativa 0-5• Evaluarea globala medic cel putin 2 pct pe scala

semicantitativa 0-5



ACTIVITATEA BOLII



CRITERII REMISIUNE PINALS

Minim 5 din urmatoarele, minim 2 luni consecutiv:

• RM < 15 min• Absenta asteniei• Absenta durerii articulare• Absenta durerii articulare la mobilizare• Absenta tumefactiei articulare• VSH < 30 mm/h (F) si < 20 mm/h (B)



REMISIUNEADEFINITIA ACR

§ redoare matinala < 15 min § absenta durerii articulare § absenta tumefierii articulare § absenta fatigabilitatii§ VSH<30mm/1h

DEFINITIA EULAR§ DAS44 < 1.6 § DAS28 < 2.6

CRITERII ADITIONALE§ clinice şi biologice § NAD = 0§ NAT = 0§ CRP în titru normal§ DAS28< 2.6§ DAS 44<1.6

§ radiologice§ absenţa progresiei radiologice

§ funcţionale § absenţa dizabilităţii (HAQ < 0.5)



• 1/ 5 pacienti– Predictia raspunsului la tratament à in 3 luni de la initierea

tratament à evaluare raspuns la 3-6 luni + switching la cei ce nu obtin low disease activity

• remisiunea clinica: NU exclude progresia radiologica(studiile BeST, TICORA)

• remisiunea constanta FARA factori de risc àprogresie Rx absenta

• remisiunea constanta CU factori de risc (factor reumatoidpozitiv si/sau distructie articulara prezenta) à progresie Rx posibila

REMISIUNEA



CONCLUZII



Evaluarea in AR

l complexal NU exista un singur “gold standard” (TA,

colesterol) pt practica/ cercetare à indici compozitil Crt primare de evaluare = clinicel Patient reported outcome – functionale,

durerea, evaluarea globala



ACR & EULAR3 parametri evaluati de medic1. NAD 2. NAT 3. Evaluarea globala a medicului

3 parametri evaluati de medicPRO1. Evaluare functionala: HAQ + variante2. durerea 3. Evaluarea globala a pacientului

2 parametri laboratorReactanti de faza ac –VSH, CRP

+ damage: Rg



PRACTICA CLINICA versus medicina bazata pe dovezi

Cercetare clinica• Evaluare articulara

– 68/70 NAD, NAT

• Evaluare Rg– Larsen/ Sharp van der

Heijde

• Laborator– VSH, CRP, FR, aCCP

• PRO– Complete, complexe– durata

Clinica• articular

– NAD, NAT = 28

• Rg– Eroziuni– Pensare spatiu articular?

• Laborator– VSH, CRP, FR, aCCP

• PRO– Simple <10 min



Fisa de evaluare AR

• NAD, NAT• Durere (0-100 mm)• Redoare matinala• Aprecierea globala a bolii

de medic si pacient• VSH, CRP cantitativ• FR, aCCP• Scoruri Larsen/ Sharp (Rg)• Manifestari extraarticulare• Factori prognostic negativ

• DAS28 actual• CDAI• SDAI• HAQ• EULAR(DAS)

• Trat DMARDs• - eficacitate/ toxicitate• corticsteroizi(local/sistemic)



evaluare si monitorizare in artrita reumatoida de medicina... · evaluare si monitorizare in...

Documents