evaluación económica de capecitabina + cisplatino frente a 5-fu + cisplatino en el tratamiento en...

PharmacoEconomics - Spanish Research Articles 8 (2): 51-58, 2011

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ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN ORIGINAL

Evaluación económica de capecitabina + cisplatino frente a 5-FU + cisplatino en el tratamiento en primera línea de cáncer gástrico avanzado en EspañaJoaquim Bellmunt1, Auxiliadora Gómez2, María José Safont3, Mercedes Salgado4, Josep Darbà5, Victoria Martín-Escudero6, Elena Sánchez-Viñes6, Concha Vila Borrajo7, Javier Sastre7 1 Hospital del Mar, Barcelona2 Hospital Reina Sofía, Córdoba 3 Hospital General de Valencia, Valencia4 Complejo Hospitalario de Orense, Orense5 Universitat de Barcelona, Barcelona6 Roche Farma, Madrid7 Hospital Clínico San Carlos, Madrid

Resumen Objetivo: En base al estudio ML17032 de capecitabina + cisplatino (XP) frente a 5-FU+cisplatino (FP) en el tratamiento en primera línea de cáncer gástrico avanzado (CGA), en el que se cumplió el objetivo primario de no-inferioridad en términos de supervivencia libre de progresión, se desarrolló una evaluación eco-nómica adaptada a España desde las perspectivas del Sistema Nacional de Salud (SNS) y de la sociedad, con el objetivo de comparar el coste de ambas terapias. Métodos: Acorde con los resultados del ensayo clínico, se asumió que ambos tratamientos tienen perfiles de eficacia similares, y se elaboró un modelo de minimización de costes. Se incluyeron costes farmacológicos, de administra-ción, de manejo de efectos adversos (EA) e indirectos. Los costes se expresaron en € de 2007 y un panel de expertos clínicos determinó el uso de recursos y validó el modelo.Resultados: El coste farmacológico anual por paciente con XP fue 1.333 € mayor que con FP. Sin embargo, los costes de administración y los asociados al manejo de EA fueron menores con XP (2.731 € y 27 € de diferencia, respectiva-mente), al igual que ocurrió con los costes indirectos (56 € menos con XP). Los costes totales estimados fueron 2.688 € con XP y 4.169 € con FP. Considerando los costes directos, podrían tratarse a 1,65 pacientes con XP por cada paciente tratado con FP.Conclusiones: En España, el tratamiento de CGA con XP supone un beneficio frente a FP, debido principalmente a que los recursos y tiempo necesarios para la administración farmacológica son menores, pudiendo producir ahorros signifi-cativos tanto desde la perspectiva del SNS como desde la de la sociedad.

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Introducción

La incidencia de cáncer está aumentando en España. Entre las principales razones se encuentran el envejecimiento de la población y un diagnóstico más precoz. Aunque el aumento de la tasa de mortali-dad se ha frenado, el cáncer es actualmente responsa-ble de alrededor de 94.000 muertes anuales, que representan el 29% de todas las causas de muerte[1].

El cáncer gástrico es la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo, y presenta variaciones geo-gráficas significativas en su incidencia[2,3]. En 2002 se produjeron 900.000 nuevos casos en el mundo, de ellos 8.200 en España, y alrededor de 700.000 muer-tes (6.400 en España)[4]. Debido a que es una enfer-

medad asintomática en sus fases iniciales, el diagnós-tico se realiza generalmente en etapas localmente avanzadas o en fase metastásica, por lo que los datos relativos al pronóstico, disponibles para 1995-2002, muestran una supervivencia a cinco años del 23,8%[4].

Para la determinación de la actitud terapéutica ante un cáncer gástrico, se debe analizar la extensión, la resecabilidad y el estado general del paciente[5].

Se ha demostrado que la quimioterapia sistémica mejora la supervivencia y la calidad de vida en com-paración con la mejor terapia de soporte en cáncer gástrico avanzado (CGA). Los esquemas de combi-nación ofrecen mejores resultados que la monotera-pia y se han llevado a cabo numerosos ensayos clíni-cos aleatorizados de gran tamaño en las últimas

Palabras clave: evaluación económica, capecitabina, 5-FU, cáncer gástrico avanzado.

Abstract Objective: Based on data from ML17032 study of capecitabine + cisplatin (XP) vs 5-FU+ cisplatin (FP) in first line treatment for advanced gastric cancer (AGC), whose primary end point of non-inferiority in terms of progression-free survival was met, an economic evaluation adapted to Spain was developed from the National Health System (NHS) perspective and from the society perspective in order to compare the costs of both therapies. Methods: Based on the results of ML17032 study, it was assumed that both treatments have similar efficacy profiles; therefore, a cost minimization model was developed. Drug costs, administration costs, cost associated to the manage-ment of adverse events (AE) and indirect costs were included. Costs were expressed in € 2007 and an expert panel assessed the use of resources and vali-dated the model.Results: The drug cost per year and patient was € 1,333 higher with XP than with FP; nevertheless, administration costs and costs associated with the mana-gement of AE were lower with XP (€ 2,731 and € 27 difference, respectively), indirect costs were also lower with XP (€ 56 lower). Estimated total costs were € 2,688 with XP and € 4,169 with FP. Based on direct costs, 1.65 patients could be treated with XP for each patient treated with FP.Conclusions: In Spain, the treatment of AGC with XP results in an added bene-fit over XP, mainly due to a lower use of resources and less time needed for drug administration, which could lead to significant savings both from the NHS and society perspectives.

Key words: economic evaluation, capecitabine, 5-FU, advanced gastric cancer.

Capecitabina + cisplatino frente a 5-FU + cisplatino en CGA 53


décadas con el objetivo de definir el tratamiento ópti-mo en primera línea para el CGA[6,7,8,9].

Capecitabina es un carbamato de fluoropirimidi-na no citotóxico que, administrado por vía oral, actúa como precursor del citotóxico 5-fluorouracilo (5-FU) y que está indicado en el tratamiento en primera línea del CGA en combinación con un régimen que incluya platino[10]. Capecitabina tiene la ventaja de reducir la severidad de algunas de las complicaciones asocia-das a la administración intravenosa de 5-FU y de ser un régimen más cómodo para el paciente, permitien-do, además, un ahorro de tiempo de administración en hospital de día oncológico[9].

Con el objetivo de comparar la eficacia y seguri-dad de capecitabina + cisplatino (XP) y 5-FU + cis-platino (FP) en el tratamiento en primera línea del CGA, se llevó a cabo un ensayo clínico fase III mul-ticéntrico, controlado (ML17032). El objetivo prima-rio de este estudio fue confirmar la no-inferioridad de XP frente a FP en términos de supervivencia libre de progresión (SLP)[9].

En este ensayo, se aleatorizaron 160 pacientes al tratamiento XP y 156 pacientes al tratamiento FP. En el análisis por protocolo, la mediana de SLP para XP (n=139) en comparación con FP (n=137) fue de 5,6 frente a 5,0 meses. Se alcanzó el objetivo primario con una razón de riesgos (HR, hazard ratio) no ajus-tada de 0,81 (IC del 95%: 0,63-1,04). También se demostró la no-inferioridad en términos de supervi-vencia global (SG), siendo la mediana de SG de 10,5 frente a 9,3 meses para XP y FP, respectivamente (HR no ajustada=0,85, IC del 95%: 0,64-1,13). Se observó, además, una tendencia hacia la superioridad de XP en términos de SLP (p=0,0801).

La evidencia disponible sugiere que capecitabina puede reemplazar a la infusión de 5-FU en el trata-miento de CGA y que XP puede ser considerado como el nuevo tratamiento para esta patología[9].

En España, el cáncer es un problema sanitario frecuente e importante, no sólo en términos de morta-lidad y morbilidad, sino también por sus costes direc-tos e indirectos asociados, y representan más del 17% de la carga de la enfermedad en hombres y el 14% en mujeres, porcentajes estos que sólo son superados por la discapacidad debida a problemas neuropsi-quiátricos y que se sitúan por encima de los de las

enfermedades cardiovasculares. La proporción del gasto sanitario asignada a las enfermedades oncoló-gicas (5-7%) es significativamente menor que la pro-porción de la carga de la enfermedad. Los estudios disponibles muestran que los costes indirectos repre-sentan entre el 20% y el 70% de los costes totales de cáncer[1].

El objetivo del presente estudio fue desarrollar una evaluación económica en España de las terapias XP y FP en primera línea del CGA, desde la perspec-tiva del Sistema Nacional de Salud (SNS) y desde la perspectiva social, con el objetivo de comparar el coste anual (48 semanas) por paciente de ambas tera-pias en base a los resultados del estudio ML17032.

Métodos

Se elaboró un modelo de minimización de costes, ya que según las indicaciones de las guías de evalua-ción económica[11,12,13,14], cuando diferentes trata-mientos tienen las mismas consecuencias clínicas, ésta es la metodología más adecuada. De esta forma, se compararon los costes globales del tratamiento de pacientes con CGA al utilizar XP o FP.

En el escenario base se consideró que todos los pacientes tratados con FP recibieron 5-FU a través de un reservorio venoso. Debido a que en España la administración de 5-FU no siempre se realiza de esta forma, se planteó un escenario alternativo conside-rando que todos los pacientes tratados con FP reci-bieron 5-FU a través de una vía periférica.

El análisis se realizó tanto desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS) (costes direc-tos), como desde la perspectiva social (costes directos e indirectos).

Los costes directos incluyeron coste farmacoló-gico, coste de administración y coste del manejo de efectos adversos (EA). Los costes indirectos incluye-ron los costes derivados del tiempo y desplazamien-tos del paciente.

Se consideró el consumo de recursos y los costes unitarios (año 2007). Todos los parámetros incluidos en el modelo fueron validados por un panel de exper-tos clínicos en oncología de diferentes áreas geográ-ficas, con amplia experiencia en el manejo de pacien-

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tes con cáncer gástrico. Dicho panel incluyó cinco oncólogos y una enfermera.

Los costes unitarios de los recursos se obtuvie-ron de la Base de Datos del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos[15], de una base de datos de costes sanitarios españoles[16] y del panel de expertos.

Costes directos

Coste farmacológico. La diferencia entre ambos grupos de tratamiento radicó principalmente en el uso de 5-FU y capecitabina: en el ciclo de FP, se administraron 800 mg/m2/día de 5-FU en infusión continua durante los días 1 a 5; en el ciclo de XP se administraron 1.000 mg/m2 de capecitabina oral dos veces al día durante los días 1 a 14. En ambos casos, los ciclos se repitieron cada tres semanas y se admi-nistraron 80 mg/m2 de cisplatino al principio de cada ciclo. La dosis media y el número medio de ciclos empleados para el cálculo del coste farmacológico se obtuvo del estudio ML17032; se consideraron los PVL+IVA de los medicamentos (Tabla 1).

Coste de administración. Se incluyeron los cos-tes asociados a las visitas ambulatorias, hospitaliza-ciones y tiempo de enfermería. En el caso de admi-nistración de 5-FU a través de reservorio venoso (escenario base), se incluyó el coste hospitalario. Se asumió que la implantación del reservorio requiere una hora de intervención ambulatoria del cirujano en quirófano y que al 50% de los pacientes se les extrajo

la bomba de infusión en el hospital mientras que al otro 50% se les extrajo en el centro de atención pri-maria. En la administración de 5-FU por vía periféri-ca (escenario alternativo) se incluyó el coste del tiempo de enfermería y de la estancia hospitalaria. En la administración de cisplatino se tuvo en cuenta el coste del tiempo de enfermería. Se asumió una visita al especialista por ciclo, tanto para FP como para XP, y se incluyeron también los costes de las bombas de infusión, reservorio, sistemas de goteo y otros mate-riales y dispositivos empleados. Todos estos recursos fueron consensuados por el panel de expertos. En las Tablas 2 y 3 se resumen el consumo de recursos y los costes de administración.

Coste asociado al manejo de EA. El perfil de EA se obtuvo del estudio ML17032, y se incluyeron en el análisis los EA de grado 3/4 más frecuentes y de mayor coste. De esta forma, los EA incluidos en el estudio y su frecuencia en los tratamientos XP y FP fueron respectivamente: neutropenia febril (0%, 1%), neutropenia (16%, 19%), trombocitopenia (2%, 1%), anemia (5%, 3%), y estomatitis (2%, 6%). Los costes asociados al manejo de los EA incluyeron costes ambulatorios y de hospitalización, coste de las visitas al especialista, coste farmacológico y costes de prue-bas diagnósticas, siendo consensuado el uso de recur-sos por el panel de expertos. En la Tabla 4 se resumen los costes de los EA.

En la Tabla 5 se resumen los costes directos por paciente (48 semanas).

Costes indirectos

Se incluyeron los costes derivados del tiempo que el paciente emplea en la administración de fár-macos y el tiempo de espera, y se incluyó también el tiempo y coste de los traslados. En la Tabla 6 se resu-men los costes indirectos.

Resultados

Escenario base

En el escenario base (administración de 5-FU a través de reservorio venoso), el coste farmacológico estimado fue superior con el régimen XP en compa-

Tabla 1. Dosis totales medias y coste farmacológico total por paciente (48 semanas)

Dosis media* Coste/mg €**

XP Capecitabina 224.030,6 mg 0,006 Cisplatino 638,98 mg 0,448Coste farmacológico total 1.628,65 €FP 5-FU 28.347,82 mg 0,002 Cisplatino 552,27 mg 0,448Coste farmacológico total 295,30 €

* Fuente: Estudio ML17032** Fuente: Base de datos del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos



Tabla 2. Recursos y costes de administración (48 semanas)

Uso de recursos Coste unitario € Unidades Coste por ciclo €

5-FU a través de reservorio venosoImplantación reservorio (horas) 89,84 1 19,71Hospital (colocación del infusor) 222,00 1 222,00Visita atención primaria50% pacientes (extracción del infusor) 31,55 1 15,78Hospital 50% pacientes (extracción de infusor) 222,00 1 111,00Reservorio (porth a cath) 561,00 1 123,11Bomba de infusión Baxter® 275 ml 51,43 1 51,43Rx de tórax, set de limpieza, anestesia local, guantes, 71,20 paños, apósitos y agujasCoste/ciclo administración 5-FU a través de reservorio venoso 614,24

5-FU por vía periféricaHospitalización 321,00 6 1.926,00Enfermera (minutos) 0,19 420 79,94Catéter de seguridad, sistema de goteo, equipo bomba infusor, agujas, jeringas, guantes y apósitos 26,47Coste/ciclo administración 5-FU por vía periférica 2.032,41

CisplatinoEnfermera (minutos) 0,19 180 34,20Gripper, sistemas de goteo Cytoset y Citoline, catéter 34,37 de seguridad, agujas, jeringas, guantes y apósitosCoste/ciclo administración cisplatino 68,57

Otros costes de administración (XP y FP)Visita especialista 34,00 1 34,00

Tabla 3. Coste total de administración (48 semanas)

XP FP (reservorio venoso) FP (vía periférica)

Coste administración cisplatino (por ciclo) 68,57 € 68,57 € 68,57 €Coste administración 5-FU (por ciclo) — 614,24 € 2.032,41 €Coste administración capecitabina (por ciclo) 0,00 € — —Coste visita médica 34,00 € 34,00 € 34,00 €Número de ciclos 5,22 4,56 4,56Coste de administración total 535,61 € 3.266,48 € 9.729,11 €

Tabla 4. Coste estimado de los EA (coste medio por episodio) - €

Efecto adverso Coste Coste Coste Coste Coste Coste ambulatorio hospitalización especialista farmacológico pruebas diagnósticas total

Neutropenia febril 0,00 2.247,00 34,00 377,47 33,47 2.691,94Neutropenia 44,40 0,00 6,80 0,00 12,99 64,19Trombocitopenia 96,30 0,00 7,93 7,17 19,73 131,13Anemia 10,70 18,50 14,17 198,26 25,76 267,39Estomatitis 86,31 11,10 26,78 6,36 0,00 130,55

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ración con el de FP (1.629 € y 295 € por paciente, respectivamente), mientras que los costes de admi-nistración fueron menores con XP (536 € y 3.266 €, respectivamente); esta diferencia se debió principal-mente a que la capecitabina se administra por vía oral, siendo los recursos empleados y costes asocia-dos a la administración de XP significativamente menores. El coste medio anual por paciente, asociado al manejo de los EA, también fue inferior con el tra-tamiento XP (29 € frente a 56 €). Por tanto, el coste total por paciente desde la perspectiva del SNS fue 1.425 € menor con XP en comparación con FP (Tabla 5). De esta forma, considerando sólo los cos-tes directos, se podrían tratar con XP 1,65 pacientes por cada paciente tratado con FP.

Los costes indirectos también fueron inferiores con el tratamiento de XP en comparación con el trata-miento de FP (495 € y 551 €, respectivamente) (Tabla 6). Por tanto, desde la perspectiva de la socie-dad (costes directos e indirectos), el coste del trata-miento con XP fue 1.481 € menor que el del trata-miento con FP (Figura 1).

Escenario alternativo

En el escenario alternativo se consideró que la administración de 5-FU se realiza a través de una vía periférica. En este escenario, el coste farmacológico y de manejo de EA fue igual que en el escenario base, pero los recursos empleados para la administración farmacológica fueron mayores, siendo la diferencia de coste de administración entre los tratamientos XP y FP de 9.194 €. El coste total por paciente desde la pers-pectiva del SNS en este escenario fue 7.888 € menor con XP que con FP (Tabla 5). De esta forma, conside-rando sólo los costes directos, se podrían tratar 4,60 pacientes con XP por cada paciente tratado con FP.

La diferencia de los costes indirectos entre ambos tratamientos fue muy superior en el escenario alter-nativo, ya que el paciente debe estar hospitalizado para la administración de 5-FU, siendo el total de los costes indirectos de FP en este escenario 7.288 € (Tabla 6). Incluyendo los costes indirectos (perspec-tiva de la sociedad), el coste del tratamiento con XP fue 14.681 € menor que con FP (Figura 1).

Tabla 5. Costes directos por paciente (48 semanas)

XP FP (reservorio venoso) FP (vía periférica)

Coste farmacológico 1.628,65 € 295,30 € 295,30 €Coste de administración 535,61 € 3.266,48 € 9.729,11 €Coste EA 28,87 € 56,28 € 56,28 €Coste total 2.193,13 € 3.618,06 € 10.080,69 €

Tabla 6. Coste estimado del tiempo y desplazamiento derivados de la administración farmacológica (48 semanas)

XP FP (Reservorio venoso) FP (Vía periférica)

Coste del tiempo del pacienteNúmero de ciclos 5,22 4,56 4,56Tiempo de desplazamiento por visita (h) 1,00 1,00 1,00Espera (h) 0,50 0,50 0,50Tiempo de administración de capecitabina (h) 0,00 — —Tiempo de administración de cisplatino (con hiperhidratación) (h) 5,00 — —Tiempo de administración de 5-FU (con cisplatino) (h) — 5,50 144,00Tiempo total empleado 33,94 35,32 666,46Coste total del tiempo* 359,12 € 373,65 € 7.051,16 €

Coste de los desplazamientosNúmero de desplazamientos 5,22 6,84 9,11Coste total desplazamientos** 135,77 € 177,72 € 236,96 €

* Valor del tiempo: 10,58 €/hora (fuente: Instituto Nacional de Estadística).** El coste estimado por km fue de 0,52 €, la distancia del traslado medio de ida y vuelta estimada fue de 50 km.



Discusión

La evaluación económica es un análisis compa-rativo de las alternativas en términos de costes y con-secuencias. Así, en cualquier evaluación económica se deben identificar, cuantificar, valorar y comparar costes y consecuencias de las alternativas considera-das. Cuando los resultados clínicos de los tratamien-tos comparados son equivalentes, como es el caso de nuestro estudio, la técnica más adecuada es el análi-sis de minimización de costes[17].

Éste es el primer estudio llevado a cabo en España en el cual se comparan los costes de los trata-mientos FP y XP en el tratamiento en primera línea del CGA, aunque se han realizado estudios similares en otros países[18,19,20].

Una de las limitaciones de nuestro estudio es que se han utilizado fuentes de datos secundarias (ensayo clínico publicado y bases de datos de costes), mien-tras que lo ideal hubiera sido emplear métodos basa-dos en la recopilación directa, por ejemplo mediante un estudio observacional. Con objeto de paliar esta limitación, se contó con un panel de expertos clíni-cos, asegurando así que los recursos incluidos en el modelo se adaptan a la práctica clínica habitual en España.

A la hora de evaluar una terapia, el coste es un aspecto importante, y el coste farmacológico es tan sólo un factor dentro del coste total de la terapia. De esta forma, el análisis del coste de una terapia requie-re tener en cuenta múltiples elementos que se extien-

den más allá del farmacológico, como son los costes de administración, los costes asociados al manejo de EA y los costes indirectos. En los costes indirectos es importante incluir aquellos asociados a la pérdida de productividad, así como los asociados al tiempo invertido por el enfermo en acudir al médico y a la terapia[21].

En nuestro análisis se observó que, en el trata-miento en primera línea del CGA, aunque el coste far-macológico de XP es mayor que el de FP, el coste total anual por paciente es menor con la terapia que incluye capecitabina, pudiendo generar ahorros significativos tanto desde la perspectiva del SNS, en términos de costes directos, como desde la de la sociedad, cuando se incluyen además los costes indirectos.

Esto está en línea con lo observado en los estu-dios de otros países[18,19,20], y se debe en gran medida al menor coste de administración del régimen XP al ser la capecitabina un fármaco oral, con un coste aso-ciado a la administración un 84% menor en el grupo de XP que en el de FP. Los costes indirectos también fueron menores con el régimen XP (10%), ya que requiere menos tiempo y menos desplazamientos por parte del paciente para la administración.

La diferencia del coste total entre ambos trata-mientos fue aún mayor en el escenario alternativo, ya que para la administración de 5-FU por vía periférica es necesaria la hospitalización del paciente, de forma que el coste asociado a la administración fue un 94% inferior al existente con FP y el coste indirecto fue un 93% menor.

20.00018.00016.00014.00012.00010.000

8.0006.0004.0002.000

0XP FP

Reservorio (Escenario base)

FP V. periférica

(Escenario alternativo)

€

Figura 1. Costes totales directos e indirectos por paciente (48 semanas).

Coste indirecto total

Coste directo total

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Conclusiones

Aunque no existe una terapia estándar para el tratamiento del CGA, las combinaciones quimioterá-picas basadas en 5-FU son ampliamente emplea-das[6,7]. Para la administración de 5-FU es necesario un acceso venoso que requiere o bien hospitalizacio-nes frecuentes o bien el uso de un reservorio[7]. Sin embargo, capecitabina, al ser un tratamiento oral, no requiere acceso venoso para su administración, evi-tando por tanto el riesgo asociado de infecciones y tromboembolismo venoso[22]. Además, capecitabina es más conveniente para el paciente, tanto porque su administración es más sencilla como por el menor tiempo que el paciente tiene que emplear en la admi-nistración[6], lo que se traduce además en menores pérdidas de productividad. Esto, unido a los menores costes (tanto directos como indirectos) estimados del tratamiento con XP observados en nuestro estudio y a la tendencia hacia una mayor eficacia de este régi-men, muestra que capecitabina es una alternativa efi-ciente en comparación con 5-FU en regímenes basa-dos en cisplatino en el tratamiento del CGA.

Financiación y conflicto de interés

Victoria Martín-Escudero y Elena Sánchez-Viñes son empleados de Roche Farma, S.A. El resto de autores decla-ran haber recibido una beca de investigación no condicio-nada por parte de Roche Farma para el desarrollo de este proyecto. J. Sastre ha recibido durante el periodo del estu-dio fondos de investigación de Roche y ha participado en un advisory board. J. Bellmunt ha recibido honorarios de Roche por participación en conferencias y advisory board.

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Correspondencia: Victoria Martín-Escudero. Farmacoeconomía Roche Farma S.A. Calle Eucalipto, 33. 28016 Madrid. Tfno: 91 3248348. Fax: 913248342. e-mail: [email protected]

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