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Étude UPLIFT

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Page 1: Étude UPLIFT. Hypothèse sous-jacente de létude Le tiotropium modifie lévolution naturelle de la BPCO Plus spécifiquement, il : améliore la fonction pulmonaire

Étude UPLIFT

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Hypothèse sous-jacente de l’étude

Le tiotropium modifie l’évolution naturelle de la BPCO

Plus spécifiquement, il :• améliore la fonction pulmonaire et réduit sa

vitesse de détérioration• améliore l’état de santé et réduit sa vitesse de

détérioration• réduit les exacerbations et les hospitalisations• réduit la mortalité

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Plan de l’étude

Étude multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles

Comparaison prospective de 2 groupes sur une période de traitement de 4 ans

• Premier patient randomisé - janvier 2003• Dernier patient ayant terminé l’étude - février 2008

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Mécanismes d’action du tiotropium

Le tiotropium : un bronchodilatateur anticholinergique adapté pour le traitement

de la BPCO

Le tiotropium est :• Un antagoniste spécifique des récepteurs

muscariniques essentiellement de type M1 et M3.

• Qui a démontré chez le patient BPCO une amélioration de la dyspnée, une augmentation du VEMS, une diminution des exacerbations et une amélioration de la qualité de vie.

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Critère d’évaluation principal

Vitesse annuelle du déclin du VEMS pré-bronchodilatateur à partir du 30e jour (état d’équilibre) jusqu’à la fin du traitement en double aveugle

Vitesse annuelle du déclin du VEMS post-bronchodilatateur à partir du 30e jour (état d’équilibre) jusqu’à la fin du traitement en double aveugle

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Critères d’évaluation secondaires

Paramètres d’évaluation secondaires clés• Intervalle: délai avant la 1re exacerbation• Intervalle avant la 1re hospitalisation

Autres paramètres secondaires d’évaluation • Valeurs spirométriques autres que les valeurs primaires• Exacerbations dues à la BPCO et hospitalisations s’y

rapportant• Qualité de vie (Questionnaire respiratoire St-Georges

SGRQ)• Mortalité (toutes causes, voies aériennes inférieures)

• Sous traitement• Sous traitement + suivi du statut vital en intention de traiter

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Traitements

Patients recevant au hasard• Tiotropium (18 mcg) ou un placebo une fois par

jour avec l’inhalateur HandiHaler®

• Médicaments permis : TOUS les médicaments respiratoires étaient permis durant l’étude, à l’exception des anticholinergiques en inhalation

Les patients recevaient de l’ipratropium en ouvert pendant la période de suivi de 30 jours.

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VEMS pré et post-bronchodilatateur

Valeurs moyennes à chaque point dans le temps

1,00

1,10

1,20

1,30

1,40

1,50

VE

MS

(L)

Tiotropium Témoin* *

**

* **

**

* * ** *

* * **

VEMS pré-bronch. = 87 – 103 mL

(n=2516)

(n=2374)

(n=2363)

*p<0,0001 vs témoin. L’analyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Moyennes ajustées en fonction des mesures initiales. VEMS en fin de dose initial (moyenne observée) = 1,116 (en fin

de dose), 1,347 (effet de pointe). Les patients avec ≥3 TFP acceptables après le jour 30 ont été inclus dans l’analyse.

(n=2494)

VEMS post-bronch. = 47 – 65 mL

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06 12 18 24 30 36 42 480

Mois

**

**

**

**

Am

éliora

tion

Effet sur la qualité de vie : Score total au « Questionnaire respiratoire de St-George SGRQ»

Valeurs moyennes à chaque point dans le temps

*p < 0,0001 vs témoin. L’analyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Moyennes ajustées en fonction des mesures initiales. Score total au QRSG initial (moyenne observée) = 45,035.

Les patients avec ≥2 scores totals au QRSG acceptables après le 6e mois ont été inclus dans l’analyse.

Score total au SGRQ = 2,3 – 3,3 unités

*

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SGRQ∆ des scores du début de l’étude jusqu’au mois 48

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

Total Activité Impact Symptôme

= 2.3* = 3.1* = 2.0* = 1.7*

Am

éliora

tion

Dété

riora

tio

n

Témoin Tiotropium

Score :*p < 0,001

Tiotropium n = 2478, témoin n = 2337 pour le score total, activité et impact du QRSG. Tiotropium n = 2510, témoin n = 2363 pour le score symptôme au QRSG. Scores ajustés initiaux : QRSG total = 45,0; QRSG activité = 60,4; QRSG

Impact = 34,8; QRSG symptôme = 49,4. L’analyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Les patients avec ≥2 scores totals au QRSG acceptables après le 6e mois ont été inclus dans l’analyse.

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Probabilité d’exacerbations

Mois

Tiotropium Témoin

Rapport de risque = 0,86 (IC 95 %, 0,81 - 0,91)

p < 0,001 (test Mantel-Haenzel)

- 14%

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Probabilité d’exacerbations entraînant l’hospitalisation

Mois

Tiotropium Témoin

Rapport de risque = 0,86 (IC 95 %, 0,78-0,95)

p = 0,002 (test Mantel-Haenzel)

- 14%

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Mortalité

Tiotropium Témoin

∆Taux

Rapport de risque Tiotropium vs témoin Diminution

du risquen (%) n (%)

RR IC 95 %Valeur

p

Sous traitement 381 (12,8)411

(13,7)0,9 % 0,84 0,73-0,97 0,016 -16%

Statut vital (jour 1440)

430 (14,4)491

(16,3)1,9 % 0,87 0,76-0,99 0,034 -13%

Statut vital (jour 1470)

446 (14,9)495

(16,5)1,6 % 0,89 0,79-1,02 0,086 -11%

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Taux d’incidence (par 100 patients-années) rapporté par >1 % dans tout groupe de traitement**

Tiotropiumn=2986

Témoinn=3006

Rapport de risque

(Tio/tém.) IC 95 %

SOC+ cardiaque 3,56 4,21 0,84 0,73-0,98*

Angor 0,51 0,36 1,44 0,91-2,26

Fibrillation auriculaire 0,74 0,77 0,95 0,68-1,33

Insuffisance cardiaque 0,61 0,48 1,25 0,84-1,87

Insuf. cardiaque congestive 0,29 0,48 0,59 0,37-0,96*

Coronaropathie 0,21 0,37 0,58 0,33-1,01

Infarctus du myocarde 0,69 0,97 0,71 0,52-0,99*

*p<0,05; + System Organ Class ** excluant le cancer du poumon (multiples termes différents)

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Pas d’augmentation du risque d’AVC

Tiotropium(n = 2986)

Témoin (n = 3006)

Rapport de tauxTio/Tém IC 95 %

n avec évén.

Inc. /100 pt-ans

n avec évén.

Inc. /100 pt-ans

Effet indésirable 82 0,88 80 0,93 0,95 0,70-1,29

Effet indésirable grave 66 0,70 63 0,73 0,97 0,70-1,37

Fatal (sous traitement)

12 0,13 12 0,14 0,92 0,41-2,05

Fatal (sous traitement, adjudiqué)

12 0,13 13 0,15 0,85 0,39-1,87

Fatal (statut vital, jour 1470)

14 0,13 17 0,15 0,82 0,40-1,66

Incidence par 100 personnes-années de période à risque par rapport au tiotropium ou au témoin

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Points clés - Efficacité

Critère d’évaluation primaire• Pas d’effet sur le taux du déclin du VEMS pré-/post-

bronchodilatateur• Différence dans le groupe ne recevant pas de LABA* ni de CSI** et

chez les patients GOLD II

Critères d’évaluation secondaires• Amélioration du VEMS, de la CVF et de la CVL maintenue

pendant toute la durée de l’étude• Aucun effet sur le taux de déclin de la CVF et la CVL.

• Amélioration de QDV : score total SGRQ maintenu pendant toute la durée de l’étude• Groupe tiotropium semblable à la valeur initiale après 4 ans de

traitement• Réduction du risque d’exacerbations (-14%) et

d’hospitalisations (-14%)

*bêta2-agonistes longue action** Corticostéroïde inhalé

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Points clés - Tolérance

Réduction de la mortalité

Preuves de réduction de la morbidité cardiovasculaire (-16%), y compris l’infarctus du myocarde• Pas de risque augmenté d’AVC

Preuves de réduction de la morbidité respiratoire (-16%) (voies inférieures)• Réduction du risque d’insuffisance respiratoire

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Conclusions générales

Malgré l’absence de variation de vitesse de déclin de la fonction pulmonaire avec le tiotropium en présence de médicaments respiratoires concomitants durant la période de 4 ans de l’étude UPLIFT, l’étude a révélé d’importants bénéfices du tiotropium :

• amélioration soutenue de la fonction pulmonaire et de la qualité de vie pendant 4 ans

• diminution du risque d’exacerbations et d’hospitalisations dues aux exacerbations

• diminution de la morbidité respiratoire et de la morbidité cardiaque et amélioration du taux global de survie