ETIOLOGIA Y CLINICA DE LAS INMUNODEFICIENCIAS

Margarita PazUMG 2012

Deficiencia Inmune La inmunodeficiencia es un estado patológico

en el que el sistema inmune no cumple con el papel de protección que le corresponde dejando al organismo vulnerable a la infección.

La aparición de infecciones repetidas o inusuales en un individuo pueden reflejar deficiencia en sus mecanismos de defensa.

Infecciones oportunistas.

10 signos sugestivos de inmunodeficiencia

Ocho o más infecciones óticas en un año. Dos o más infecciones de los senos en un año. Los antibióticos orales tienen poco efecto. Dos o más episodios de neumonía en 1 año. Retraso en el crecimiento con o sin diarrea Abscesos recurrentes de piel profunda u órganos. Candidiasis oral o cutánea. Episodios de meningitis, osteomielitis, celulitis o sepsis. Historia de enfermedad autoinmune, linfadenopatía o

esplenomegalia Historia familiar de inmunodeficiencia.

Características de infecciones asociadas con inmunodeficiencias

Frecuencia aumentadaSeveridad aumentadaDuración prolongadaComplicaciones inesperadas y manifestaciones inusualesInfección significativa con agentes con baja infectividad y/o patogenicidad

CUADROS CLINICOS ASOCIADOS CON INMUNODEFICIENCIA

Características frecuentes, alta sospecha Infecciones crónicas y recurrentesAgentes infecciosos poco comunesRespuesta incompleta al tratamiento Características frecuentes, sospecha moderadaExantemas (eczema, candidiasis, etc.)Diarrea crónicaRetardo en el crecimientoHepatoesplenomegaliaAbscesos recurrentes/osteomielitis recurrente

CUADROS CLINICOS ASOCIADOS CON INMUNODEFICIENCIA

Asociados con inmunodeficiencias específicasAtaxia (falta de coordinación muscular)Telangiectasia (venas en “araña”)Enanismo de extremidades cortasHipoplasia cartílago-peloEndocrinopatía idiopáticaAlbinismo parcial (Chediak Higashi)Trombocitopenia (Wiskott Aldrich)Tetania (Di George)Periodontitis

Clasificación

Primarias Resultado de anormalidades genéticas o del

desarrollo que no permiten la madurez inmune. Más de 70 tipos: Linfocitos B (Acs), Linfocitos T,

fagocitos y proteínas de complemento. 1:10,000 personas

Secundarias Causadas por enfermedades que interfieren en la

expresión de un sistema inmune maduro.

Inmunodeficiencias primarias

Células T Células B Células T y B Células fagocíticas Mediadores inflamatorios: complemento Expresión clínica: leve → severa (mortal) Manifestaciones: a temprana edad (algunas)

Incidencia de la inmunodeficiencias primarias

Defecto inmune Frecuencia estimadaDeficiencia selectiva de IgA 1:400-1:1,000Deficiencia de C2 1:10,000-1:28,000Anomalía de Di George 1:66,000Inmunodeficiencia común variable 1:83,000Candidiasis mucocutánea 1:103,000Enfermedad granulomatosa crónica 1:181,000Agammaglobulinemia ligada a X 1:103,000

EJEMPLOS DE INMUNODEFICIENCIASTrastornos de inmunodeficiencia de Ac (B)

Hipogammaglobulinemia ligada a X (congénita, Bruton)

Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia Inmunodeficiencia común variable (adquirida) Inmunodeficiencia con hiper IgM Deficiencias selectivas (IgA, IgM) Deficiencias selectivas de subclase de IgG Enfermedad linfoproliferativa ligada a X

Inmunodeficiencias Primarias

David Vetter (1971-1983)

• Infecciones frecuentes : > 8 otitis / año > 2 sinusitis / año > 2 neumonías / año Abscesos recurrentes

• > 2 meses con uso AB• Necesidad AB intravenosos• Detención de peso y talla• Ulceras orales recurrentes• Onfalorrexis > 1 mes

EJEMPLOS DE INMUNODEFICIENCIASTrastornos de inmunodeficiencia celular T

Aplasia atímica congénita (Síndrome de DiGeorge) Presenta una deleción cromosómica en 22q11

Candidiasis mucocutánea crónica Deficiencia de purina nucléosido fosforilasa Ausencia de glucoproteína de membrana Ausencia de Antígeno MHC clase I o II

(linfocito desnudo)

Inmunodeficiencias Asociadas

S. de DiGeorge

Hipoplasia o aplasia de timo

• Deficiencia de linfocitos T

Ausencia paratiroides (PTH)

• Hipocalcemia neonatal

• Crisis convulsivas de difícil control

Cardiopatía congénita leve o grave

Bolsas y Arcos faríngeos

Cara

Paratiroides

Timo

Aorta

A. pulmonar

Ventrículos

S. De DiGeorge

Tetralogía de Fallot

Comunicación intraventricular (orificio entre los ventrículos derecho e izquierdo)

Estrechamiento de la arteria pulmonar Cabalgamiento o dextraposición de la aorta que

se traslada sobre el ventrículo derecho y la comunicación interventricular, en lugar de salir únicamente del ventrículo izquierdo

Engrosamiento de la pared muscular del ventrículo derecho (hipertrofia ventricular derecha

Tetralogía de Fallot

S. de DiGeorge

Candidiasis mucocutánea crónica

Candidiasis persistente de la piel, uñas y mucosas que se presenta en pacientes con desórdenes de inmunidad celular.

Incluye defectos de la función de leucocitos o desórdenes endócrinos (enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo, diabetes, disfunción tiroidea).

Afecta principalmente a niños, que presentan severas lesiones hiperkeratóticas granulomatosas a Candida.

Deficiencia: Factor de transferencia de los LT

Ejemplos de INMUNODEFICIENCIAScombinadas B y T

Inmunodeficiencia combinada grave (autosómica) Síntesis anormal de Ig (Síndrome de Nezeloff) Inmunodeficiencia con eccema y trombocitopenia Inmunodeficiencia con timoma Inmunodeficiencia con enanismo de miembros cortos Deficiencia de carboxilasa dependiente de biotina Enfermedad trasplante vrs huésped (GVH)

Deficiencia selectiva de IgA

Son individuos con deficiencia selectiva de IgA, pero generalmente tienen niveles normales de las otras inmunoglobulinas.

Es la mas común de las inmunodeficiencias primarias.

Los pacientes presentan síntomas muy variables. En algunos casos puede ser muy leve, pero en otros puede presentarse una amplia variedad de problemas clínicos.

CLASIFICACION INMUNODEFICIENCIASDisfunción fagocitaria

Enfermedad granulomatosa crónica de la infancia Deficiencia de 6-fosfato deshidrogenasa Deficiencia de mieloperoxidasa Síndrome de Chediak-Higashi Síndrome de Job Síndrome del leucocito perezoso IgE elevada, quimiotaxis defectuosa

Inmunodeficiencias Fagocitarias

Deficiencia de adhesinas

Defecto en CD18

Cadena beta 2 de integrinas

Leucocitosis persistente

Onfalorrexis tardía (> 1 mes)

Onfalitis (onfalorrexis tardía)

Bacterias

¿Leucocitos?

Inmunodeficiencias fagocitarias

Estudios iniciales :

Cuenta de neutrófilos ( seriada )

Morfología de neutrófilos

Reducción NBT (nitroazul de tetrazolio)

Reducción de NBT negativa

Reducción positiva (Formazán)

Inmunodeficiencias fagocitarias

Estudios avanzados :

CD18 (deficiencia de adhesinas)

Fagocitosis de levaduras

Quimiotaxis in vitro

Quimioluminiscencia, citometría de flujo

(Aniones de bomba oxidativa, DHR)

Enfermedad granulomatosa crónica (EGC)

Enfermedad recesiva ligada a X. Deficiencia en la cit b 558

Defecto en enzimas de la bomba oxidativa

Granulomas y abscesos recurrentes

Hepatoesplenomegalia

El diagnóstico se basa en la observación de un patrón de infecciones recurrentes. Los recuentos de linfocitos y la producción de Ac son normales. Las pruebas de fagocitosis muestran ingestión normal pero disminuida habilidad bactericida.

Abscesos recurrentes

Granulomas

Ataxia Telangiectasia

Inmunodeficiencia autosómica recesiva (combinada T y B)

Anomalías cerebelares con incoordinación del movimiento: ataxia progresiva irreversible

Telangiectasias: dilataciones de los capilares (venas en “araña”) principalmente oculares y cutáneas.

Manifestaciones tempranas. Infecciones respiratorias

recurrentes Radiosensibilidad: aumento de

cáncer

Telangiectasias oculares

CLASIFICACION INMUNODEFICIENCIASDeficiencia del complemento

Deficiencia hereditaria de componentes de C C1, C4, C2, C3 C5, C6, C7, C8, C9 Una de las deficiencias de complemento más

frecuentes: deficiencia del inhibidor de C1q Presenta comúnmente el ANGIOEDEMA

HEREDITARIO

Inmunodeficiencias secundarias: Causas

1. Procesos patológicos naturales2. Agentes inmunosupresores

Efectos sobre un sistema inmune desarrollado

Deficiencias Iatrogénicas

Agentes inmunosupresores: actúan sobre la respuesta primaria afectan la expresión de la inmunidad humoral afecta la expresión de inmunidad celular

Depresión de médula ósea Pérdida de células en sangre periférica Descubrimiento del epitelio superficie del tgi

Principales causas de inmunodeficiencia secundariaMalnutriciónHIV-SIDAMalignidadPérdida de proteína,

especialmente si presenta baja IgG pero IgA e IgM normales: Síndrome nefrótico, quemaduras severas y pérdida de proteína por enteropatía.

Enfermedades metabólicas: Diabetes, enfermedad hepática, uremia

Drogas inmunosupresoras Agentes

inmunomoduladores: Rituximab (afecta B cells) Infliximab, etanercept,

adalimumab, anakinra (afectan inmunidad celular)

Hipogammaglobulinemia inducida por drogas: como algunos antiepilépticos (eg, difenilhidantoina, carbamazepina, valproato)

SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

Características clínicasFiebre, diaforesis, mialgia, artralgia, malestar, letargoLinfadenopatía, esplenomegalia, faringitis, anorexia Infecciones oportunistas frecuentesPneumocystis, Toxoplasma, Mycobacterium, Herpes,

CMV, meningitis criptocóccica Diagnóstico diferencialMononucleosis infecciosa, CMV, rubéola, sífilis

secundaria, hepatitis B, toxoplasmosis, herpes tipo 6

Naturaleza e infección por el VIH

Virus compuesto por una cubierta externa de proteínas, lípidos y carbohidratos, que envuelve a un grupo de genes con información ARN y enzimas especiales.

En la cubierta tiene proteínas que son atraídas hacia el receptor de superficie CD4+ en la superficie exterior de la célula T4. Cuando el VIH se une al receptor de superficie CD4+, activa otras proteínas en la superficie celular que funcionan como co-receptores CXC-R4 y CC-R5.

Mecanismo de replicación de VIH

Unión VIH-CD4

Transcripción reversa

Integración

Transcripción

Traducción

Ensamble viral

SIDA Características inmunitarias

Infección retroviral de células CD4, incluyendo linfocitos T, monocitos-macrófagos, células dendríticas

Se presentan defectos globales progresivos de la inmunidad humoral y celular

Reducción de los linfocitos T CD4 (cooperadores) Activación policlonal de linfocitos B con

incremento de la producción de Ig Progresión de la enfermedad pese a respuestas

intensas humorales y celulares contra el virus.

Disfunciones inmunes en SIDA

Infección y destrucción de CD4 ayudador Interferencia con producción de CD ayudador Pérdida respuesta inmune celular a agentes

infecciosos Disminución en número y actividad de CD8 citotóxicas Bloqueo de receptores T por productos de VIH Activación inespecífica de B con hiperglobulinemia Disminución de la formación específica de Ac Disminución de monocitos y PMN Activación autoinmune de células

SIDATratamiento y prevención

Tratamiento anti-retroviralAnálogos de NITI: Zidovudina, didanosina, zalcitabinaNNITI: Nevirapina, delavirina, efavirezInhibidor de proteasa: Saquinavir, ritonavir, indinavir Vigilancia del paciente Recuento CD4, carga viral, genotipo de VIH RestauraciónIsoprinosina, trasplante de MO, IL-12, pentoxifilina PrevenciónDificultad para vacunas (diversidad genómica, modelo)

Indicaciones para evaluar la competencia inmunitaria

Diagnóstico, seguimiento o pronóstico de : Inmunodeficiencias congénitas y adquiridasReconstitución inmunitaria después de trasplante

de médula ósea u otro tejido linfoide Inmunosupresión inducida por fármacosComplemento de diagnóstico en trastornos

inmunitarios o seguimiento a la terapia Inmunización para ver efectividad terapéutica Investigación clínica o básica

TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIASCélulas B (deficiencia de Ac)

TRATAMIENTO COMENTARIOSReemplazo de g-globulina

(IM o IV)

g-globulina hiperinmune (varicela, CMV, VSR)

Ineficiente en deficiencia selectiva de IgA. Riesgo

de anafilaxiaPara exposición

específica en pacientes inmunodeficientes y

profiláctica en receptores de trasplantes (CMV)

TRATAMIENTO COMENTARIOS

Infusión de eritrocitos (sangre irradiada)

Trasplante de timo cultivado

Factores tímicos: timosina, timopoyetina

Ofrecer beneficios en deficiencias enzimáticas

Para síndrome de Di George (uso restringido)

Puede mejorar la función de linfocitos T

TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIAS Células T (deficiencia celular)

TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIAS Deficiencia combinada B y T

TRATAMIENTO COMENTARIOSIL-2 (se puede conjugar

con PEG)Interferón (IFNg)Trasplante de médula

ósea

Trasplante de células de cordón umbilical

Terapia génica

Pacientes con IDCG y defecto de síntesis de IL-2

Defecto de receptor IFNgTratamiento viable en

muchos padecimientosMejor alternativa cuando

no se dispone de donador HLA-idéntico

Poco estudiado

TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIASDeficiencia de células fagocíticas

TRATAMIENTO COMENTARIOS

Transfusión de granulocitos

INFg Factor estimulante de

colonias de granulocitos

Trasplante de células progenitoras (MO, CU)

Terapia génica

Pacientes con EGC Profiláctico para EGC Incrementar y mejorar

PMN en EGC y otros EGC, DAL y síndrome

de Chediak Higashi En desarrollo

terapéutico

TERAPIA DE REEMPLAZO POR DEFECTOS INMUNES

TRATAMIENTO COMENTARIOS CLINICOS

Deficiencia de IgDeficiencias del timoVariables combinadasFactor de transferenciaFactores tímicos Factores medularesTimo/hígado fetal

Igs pasivasTrasplante de timo

Wiskott-Aldrich, candidiasis MCTimosina, timopoyetina, FTSCélulas tronco, reacción GVHCompatibilidad HLA