Etiologia de lcancer

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Health & Medicine

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<ul><li> 1. ETIOLOGIA DEL CNCER ALVAREZ AGUIAL JUAN MANUEL CASANOVA LOPEZ MARISOL SANCHEZ MARTINEZ ELISA VIDALES DEL RIO PRIMAVERA</li></ul><p> 2. Virus de RNA </p> <ul><li>Seestima quelas infecciones vricas son la causa de 1 de cada 7 cnceres humanos en todo el mundo. </li></ul><ul><li>En el 80% de estos casos el cncer es la secuela de la infeccin por dos virus de DNA, el virus de la Hep B y el virus del papilomja humano.</li></ul><p> 3. </p> <ul><li>Cinco de cada seis familias de virus de DNA contienen miembres con capacidad de transformacin.</li></ul><ul><li>Por el contrario solo una de las trece familias de virus de RNA, la familia RETROVIRIDAE exhibe carinogenicidad demostrada. </li></ul><p> 4. </p> <ul><li>Aunque los retrovirus son etiologas naturales poco frecuentes de las neoplasias humanas puede afirmarse que la retrovirologa ha sido el pilar del descubrimiento moderno de los mecanismos que regulan la divisin y diferenciacin de las clulas eucariotas. </li></ul><p> 5. </p> <ul><li>Los Retroviridae se clasifican tradicionalmente en tres subfamilias: </li></ul><ul><li>Oncovirinae: virus tumorales </li></ul><ul><li>Lentivirinae: agentes lentos, geneticamente complejos </li></ul><ul><li>Spumavirinae: virus esponjosos </li></ul><p> 6. </p> <ul><li>Estas convenciones reflejan principalmente las funciones patgenicas del virus. </li></ul><ul><li>Los espumavirus infectan a los mamferos y posiblemente tambin al ser humano, e inducen a vacuolizacin esponjosa de las clulas en cultivo pero no causa niguna enfermedad conocida.</li></ul><p> 7. </p> <ul><li>Hasta la fecha los lentivirus solo se han relacionado indirectamente con la carcinognesis. </li></ul><ul><li>Entonces nos enfocaremos principalmente a los Oncovirus , entre los que se encuentran los virus de la leucemia de cel T humana HTLV-1 y HTVL-II. </li></ul><p> 8. </p> <ul><li>Finalmente debemos recordar la existencia de otros virus de RNA el Flavivirus de la hepatitis C que se asocia a cirrosis humana y carcinoma hepatocelular. </li></ul><p> 9. Gentica de los Retrovirus: acceso selectivo alos genes que controlan el crecimiento celular </p> <ul><li>Los retrovirus se diferencian de todos los dems virus poruqe tiene un genoma de RNA que se replica a traves de un intermediario de DNA. La transcriptasa inversa codificada por el virus convierte el genoma de RNA monocatenario en una copia bicatenaria de DNA. </li></ul><p> 10. </p> <ul><li>Despus de este mecanismo mediante una reaccin posterior catalizada por la integrasa retrovrica, esta molecula de DNA se integra de forma covalente e irreversible en un cromosoma del husped donde reside como PROVIRUS. </li></ul><p> 11. </p> <ul><li>La reproduccin de los retrovirus presenta una serie de peculiaridades, entre ellas el cambio de fase de lectura de los ribosomas para la traduccin depol, la regulacin entranspor las protenas Tat y rev del HIV y la transcripcin inversa. </li></ul><p> 12. Mecanismo de Oncognesis </p> <ul><li>En trminos temporales, existen dos tipos generales de retrovirus transformadores. En el caso de los retrovirus que causan transformacin aguda , como el virus del sarcoma de Rous (RSV) , casi todas las cllas infectadas sufren una rpida transformacin mientras que con otros retrovirus la transformacin es poco habitual. </li></ul><p> 13. </p> <ul><li>Generalmente si se transforma es por acumulacin de otras alteraciones en el DNA de la clula. </li></ul><ul><li>Al contrario del HIV la mayoria de los retrovirus trransformadores no son citopticos; la integracin provrica provoxa una fusin genetica fsica y funcional duradera con el material genetico del husped. </li></ul><p> 14. </p> <ul><li>Este mecanismo se conserva por medio de la mitosis y que vincula la transcripcin del provirus a la de la clula. </li></ul><p> 15. </p> <ul><li>La insercion genomica estable fevorece, por tanto, los tres principales mecanismos que utilizan los retrovirus para participar en el proceso de transformacion maligna son. </li></ul><p> 16. </p> <ul><li>Los retrovirus con capacidad de transformacion aguda incorporan y posteriormente transfieren o transducen dentro de la celula, material genetico (captura de protogenes). </li></ul><p> 17. </p> <ul><li>Mutagenesis por inserccion: alteracion en cis de la expresion de genes celulares </li></ul><ul><li>Como en el caso del HTLV-I, los productos proteicos viricos median la actividad transformadora en trans por su accion sobre genes celulares distantes. </li></ul><p> 18. RETROVIRUS TRANSDUCTORES (CON CAPACIDAD DE TRANSFORMACION AGUDA) </p> <ul><li>Los retrovirus con capacidad de transformacion aguda proporcionaron las primeras evidencias de la oncogenesis virica mucho antes de la era de la clonacion molecular, incluso antes de que se conociera la existencia de los virus como tales. </li></ul><p> 19. </p> <ul><li>Unos veterinarios Daneses observaron en 1908 que los pollos desarrollaban eritroleucemia despues de la inoculacion de extractos filtrados de celulas malignas de pollo. </li></ul><p> 20. </p> <ul><li>Tres aos despues, Peyton Rous aislo el RSV, el primer virus del sarcoma aviar, apartir </li></ul><p> 21. RETROVIRUS TRANSDUCTORES (CON CAPACIDAD DE TRANSFORMACIN AGUDA) </p> <ul><li>Los retrovirus con capacidad de transformacin aguda </li></ul><ul><li>proporcionaron las primeras evidencias de la oncognesis </li></ul><ul><li>v rica mucho antes de la era de la clonacin molecular, e</li></ul><ul><li>incluso antes de que se conociera la existencia de los virus</li></ul><ul><li>como tales. </li></ul><ul><li>Unos veterinarios daneses observaron en 1908 que los pollos desarrollaban eritroleucemia despus de la inoculacin de extractos filtrados de clulas malignas de pollo. Tres aos despus, Peyton Rous aisl el RSV.</li></ul><p> 22. </p> <ul><li>El primer virus del sarcoma aviar, a partir de sarcomas espontneos en pollos, y demostr que los animales receptores desarrollaban tambin sarcomas unas semanas despus de ser infectados con lisados tumorales que haban atravesado un filtro de porcelana.</li></ul><ul><li>El virus del sarcoma de rous, el prototipo de retrovirus con capacidad de transformacin aguda (transduccin). </li></ul><ul><li>Es el nico retrovirus con capacidad de replicacin autnoma y portador de oncogenes competentes.</li></ul><p> 23. </p> <ul><li>Debido a esta propiedad, el RSV tuvo posteriormente una gran importancia en el descubrimiento de Varmus. Bishop y sus colaboradores de que los oncogenes de retrovirus no son de origen realmente vrico, sino versiones capturadas y modificadas de genes celulares normales (protooncogenes) que regulan el crecimiento y el desarrollo de las clulas .</li></ul><p> 24. </p> <ul><li>El oncogn del RSV (v-src) fue el primer gen de este tipo que se caracteriz.</li></ul><ul><li>Diez aos ms tarde, Ludwik Gross cre un sistema experimental reproducible para el estudio de los retrovirus oncognicos despus de aislar un virus de la leucemia murina en ratones neonatales. </li></ul><p> 25. </p> <ul><li>La investigacin de la naturaleza fsica de estos genes tuvo que esperar al desarrollo de los cultivos celulares, el desciframiento del cdigo gentico y la formulacin del dogma bsico de que el flujo de informacin gentica se produce en sentido unidireccional desde el DNA, que se transcribe a R1Ay luego se traduce en protenas.</li></ul><p> 26. </p> <ul><li>El trminoretrovirusno fue realmente acuado hasta que Temin y Mitzutani y Baltimore derivaron este -dogma con el descubrimiento de transcriptasa inversa en 1970.</li></ul><p> 27. </p> <ul><li>Los retrovirus endgenos se heredan a travs de la linea germinal y recientemente se ha convertido en un problemapara la practica clnica en el contexto de los xenotrasplantes de rganos</li></ul><p> 28. </p> <ul><li>Muchos retrovirus endgenos son agentes xenotrpicos que no pueden replicarse en sus especies nativas, pero que lo hacen con gran facilidad en huspedes heterologos. </li></ul><ul><li>Los xenotrasplantes pueden transferir estos virus que estan ampliamente distribuidos en los mamiferos y cuya patogenicidad para el hombre se desconoce.</li></ul><p> 29. Capturadegenes por retrovirus transductores</p> <ul><li>La investigacin de las clulas cancerosas es parecida a la arqueologa: tenemos que deducir el pasado por sus vestigios en el presente; unos vestigios que, con frecuencia, son crpticos.</li></ul><ul><li>J. Michael Bishop' </li></ul><p> 30. </p> <ul><li>Sarcoma de Rous, en sus investigaciones inicials demostraron que podan aislarse mutantes del RSV con defectos; tanto condicionales (termosensibles) como no . Condicionles en l transformacion.</li></ul><p> 31. </p> <ul><li>Algunas observaciones importantes fueron que los mutantes de RSV eran, defectuosos slo para la transformacin; no para l replicacin, y que los mutantes no condicionales tenan genomas casi un 20% ms cortos que la cepa oncognica de RSV. </li></ul><p> 32. </p> <ul><li>Existen ms de 70 protoongenes que, actualmente, se encuentran en proceso de caracterizacin: Todos los oncogenes funcionan a travs de sus productos oncoproteicos actan como carcteres dominantes, con independencia de la presencia de alelos normales en la clula.</li></ul><p> 33. Mecanismodelatransduccin </p> <ul><li>De todos los virus animales, los retrovirus son los nicos que adquieren genes celulares y los convierten en formas que confieren a la clula un fenotipo maligno dominante.</li></ul><p> 34. </p> <ul><li>El primer modelo, propone dos mecanismos diferentes; sienduno de ellos una delecin inicial.pocofrecuente en el extremo 3'del DNA del provirus integrado.</li></ul><p> 35. </p> <ul><li>En el segundo modelo, no se necesita delecin del DNA cromosmico. La transduccin de secuencias situadas detrs del provirus tiene lugar despus de la transcripcin por el empaquetamiento de trnscritos de RNA generados cuando la RNA polimerasa II se detiene indebidamente en la seal retrovrica de poliadenilacin en la repeticin R. </li></ul><p> 36. </p> <ul><li>De acuerdo con estos datos, la mutacin de la seal de poliadenilacin vrica situada detrs influye poco en la eficiencia d la encapsulacin del genoma y la replicacin del virus.</li></ul><p> 37. Tasas de mutacin de los virus de RNA </p> <ul><li>El simple aumento de la expresin de algunos protooncogenes puede transformar a las clulas pero la mayora de ellas requieren una alteracin gentica para exhibir propiedades oncognicas.</li></ul><p> 38. </p> <ul><li>Los mecanismos de reparacin de DNA, con su elevada fidelidad, mantienen las tasas de mutacin puntual por debajo de 10'10 sustituciones por base y ciclo de replicacin.</li></ul><ul><li>Las tasas de mutacin puntual de los virus de RNA . </li></ul><p> 39. </p> <ul><li>Un idea equivocada, aunque muy generalizada, es que el HIV y otros retrovirus presentan unas tasas especialmente altas de errores por incorporacin incorrecta de bases.</li></ul><ul><li>De hecho, lo son en comparacin con los virus de DNA, pero esas elevadas tasas son una propiedad genrica de todos los virus de RNA.</li></ul><p> 40. </p> <ul><li>Los organismos eucariticos y, por extensin, los virus de DNA y el genoma del citomegalovirus humano han adquirido necesariamente una mayor fidelidad de copiado para evitar errores catastrficos.</li></ul><p> 41. </p> <ul><li>Es importante recordar que las mutaciones y variaciones de los virus de RNA son fenmenos relativamente independientes. </li></ul><ul><li>El resultado, en trminos de diversidad de especies de virus de RNA, depende de la capacidad de adaptacin asociada a cada interaccin especfica entre virus y husped.</li></ul><p> 42. RETROVIRUS HUMANOS ACTIVADORES DE TRANSAMINASA </p> <ul><li>El descubrimiento en 1975 por Morgan y sus colaboradores de la interlucina-2, un factor de crecimiento especifico de las celulas T maduras, permitio realizar experimentos prolongados con cultivos de celulas T humanas. Al mismo tiempo, el desarrollo de ensayos sensibles para la transcriptasa inversa contribuyo a la deteccion de las partculas vricas.</li></ul><p> 43. </p> <ul><li>En 1978, Gallo y sus colaboradores aislaron un retrovirus similar al tipo C, ahora llamado HTLV-1, de una lnea celular linfoblastoide T CD4+ obtenida de un paciente con un linfoma cutneo de clulas T, probablemente una leucemia de clulas T de adulto (ATL).</li></ul><p> 44. </p> <ul><li>La ATL, un cncer agresivo de clulas T que son portadoras del marcador CD4, ha sido caracterizada como una entidad clinico patolgica hace slo tres aos por investigadores japoneses. Entonces se crey que la enfermedad se restringa epidemiolgicamente a las islas meridionales de Japn .</li></ul><p> 45. </p> <ul><li>Poco tiempo despus se supo que el virus haba sido aislado en pacientes con ATL y desde entonces se han documentado otros brotes epidemiolgicos que se ajustan a la hiptesis etiolgica de la infeccin endmica por HTLV-I. </li></ul><p> 46. </p> <ul><li>La infeccin claramente precede a la transformacin, puesto que las clulas tumorales llevan inserciones monoclonales u oligoclonales de DNA del HTLVI y sufren una sola reordenacin en el gen del receptor ~ del antgeno de clulas T.</li></ul><p> 47. Ciclo de vida del HTLV-I y leucemognesis </p> <ul><li>En los cuatro retrovirus humanos pueden encontrarse caractersticas comunes en el ciclo de vida y en los sndromes que producen, con la salvedad de que el HTLV-II. cuya secuencia de aminocidos presenta un 70% de homologa con HTLV-I, sigue siendo un virus hurfano que no ha podido relacionarse etiolgicamente con ninguna enfermedad </li></ul><p> 48. </p> <ul><li>El HTLV-I no se asocia a una marcada inmunodeficiencia celular a no ser que se desarrolle una ATL y el virus utiliza un receptor no identificado y distintivo al CD4 para penetrar en las clulas.</li></ul><p> 49. </p> <ul><li>Las evidencias experimentales sugieren un modelo altamente dinmico de la replicacin del HIV-l: produccin diaria de una media de 1010 viriones al da</li></ul><ul><li>De estos estudios se deduce que todas las posibles mutaciones puntuales en el genoma del HIV-1 pueden ocurrir independientemente una o ms veces al da en una persona infectada</li></ul><p> 50. </p> <ul><li>Al contrario que la penetracin casi completa de enfermedad por infeccin de HIV-l (pocas personas sobreviven mucho tiempo a la infeccin), el resultado ms frecuente de la infeccin por HTLV-I es un estado de portador asintomtico.</li></ul><p> 51. Modelos de transformacin por el HTLV : </p> <ul><li>El HTLV-I comparte las caractersticas genticas bsicas de los virus tumores clsicos de tipo C, excepto que se generan tres especies deRNAs,en vez de dos, por el mecanismo de corte y empalme (los HIVs generan muchos ms) y, sobre todo, que la transcripcin no est regulada exclusivamente por protenas celulares. </li></ul><p> 52. </p> <ul><li>En su lugar, este virus contiene dos fases abiertas de lectura(open reading frames,ORF) adems degag, poi y enu,que codifican las protenas reguladoras entrans,Tax y Rex, expresndose ambas al inicio del ciclo de vida del virus. </li></ul><ul><li>Rex promueve la acumulacin citoplasmtica demRNAscon ninguna (genmico o una sola escisin(env)a expensas del mRNA tax y rex, que sufre dos escisiones.</li></ul><p> 53. </p> <ul><li>Tax es una protena nuclear que activa la transcripcin a partir del LTR del HTLV-I entrans. </li></ul><ul><li>Tax interacta con otra serie de factores celulares de la transcripcin para promover la transcripcin</li></ul><p> 54. </p> <ul><li>. </li></ul><ul><li>Adems, ahora se sabe que tax transactiva la expresin de un gran numero de genes implicados en la proliferacin celular. </li></ul><p> 55. Caractersticas clnicas, diagnstico y tratamiento de las leucemias de clulas T de adultos </p> <ul><li>En la ATL aguda, el tumor se infiltra agresivamente en numerosos rganos, afectando generalmente a ganglios linfticos, hgado bazo, piel y pulmones. </li></ul><p> 56. </p> <ul><li>La supervivencia media se mide en meses la edad media de los pacientes afectados es de 58 aos (rango de 24 a 85 aos), con proporcin entre hombres y mujeres. </li></ul><ul><li>Puede predominar un linfoma de las clulas T leucmico o no hodgkiniano. </li></ul><p> 57. </p> <ul><li>La ATL se ha clasificado en cuatro estadios: Agudo, crnico, ardiente y linfomatoso. </li></ul><ul><li>En los estadios agudo y linfomatoso suele observarse hipercalcemia; la muerte puede sobrevenir como resultado de esta o mascomnmente por infecciones oportunista. </li></ul><p> 58. </p> <ul><li>El diagnostico diferencial se basa en la presencia de micosis fungoide, que esta tambien relacionada con HTVL-I, en algunos casos sindrome de Sezary, enfermedad de Hodgkin y leucemia li...</li></ul>