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Leonardo Valente de Camargo

Estudo clnico, histolgico, imunoistoqumico e da funo

lisossomal na miosite por corpos de incluso

Tese apresentada Faculdade de Medicina da

Universidade de So Paulo para obteno do ttulo

de Doutor em Cincias

Programa de Neurologia

Orientador: Prof. Dr. Edmar Zanoteli

So Paulo

2016

Leonardo Valente de Camargo

Estudo clnico, histolgico, imunoistoqumico e da funo

lisossomal na miosite por corpos de incluso

Tese apresentada Faculdade de Medicina da

Universidade de So Paulo para obteno do ttulo

de Doutor em Cincias

Programa de Neurologia

Orientador: Prof. Dr. Edmar Zanoteli

So Paulo

2016

Dados Internacionais de Catalogao na Publicao (CIP)

Preparada pela Biblioteca da

Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo

reproduo autorizada pelo autor

Camargo, Leonardo Valente de

Estudo clnico, histolgico, imunoistoqumico e da funo lisossomal na miosite

por corpos de incluso / Leonardo Valente de Camargo. -- So Paulo, 2016.

Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.

Programa de Neurologia.

Orientador: Edmar Zanoteli.

Descritores: 1.Miosite de corpos de incluso 2.Miosite 3.Atrofia muscular

4.Inflamao 5.Agregados proteicos 6.Lisossomos 7.Imuno-histoqumica

8.Autofagia 9.Mitocndrias musculares

USP/FM/DBD-085/16

Dedicatria

Esta tese dedicada minha famlia.

minha esposa pelo companheirismo e compreenso que no sou um ser perfeito, aos meus

pais e irmo por todo o amor e direcionamento no caminho da vida, e meus filhos pela fora

que do em tudo que fao.

Agradecimentos

Aos pacientes e seus familiares, que permitiram o estudo de suas histrias e por compartilhar

comigo o seu sofrimento, depositando a incondicional esperana de que outros desconhecidos

tambm sejam beneficiados com o aumento do conhecimento na rea mdica.

Ao Prof. Dr. Edmar Zanoteli, meu orientador, pela oportunidade de realizar este projeto,

pelos conhecimentos transmitidos e por sempre acreditar na realizao deste trabalho.

Ao Prof. Dr. Acary Souza Bulle de Oliveira, colaborador direto deste estudo, pelos

conhecimentos transmitidos, pela abertura das portas na UNIFESP e pelas sugestes que

ajudaram a enriquecer este estudo.

Dra.Mary Souza de Carvalho, pelo companheirismo, pela transmisso de conhecimento

sem filtros, pela dedicao de toda uma vida no atendimento dos pacientes no Ambulatrio

de Miopatias do HC-FMUSP, amenizando de forma particular o sofrimento deles.

companheira e sempre amiga, Thas Freire Torres, biomdica, tcnica do Lim 15 e auxiliar

nas bipsias musculares, pela forte amizade construda ao longo de todos esses anos, pela

alegria nas manhs das segundas-feiras e sem a qual esse trabalho nunca teria sado do

papel.

Aos colegas do Ambulatrio de Miopatias HC-FMUSP, Osrio Abath Neto, Cristiane de

Arajo Martins, Marco Antonio Veloso de Albuquerque, Eduardo de Paula Estephan pela

amizade e companheirismo nas manhs das teras-feiras.

s voluntrias do do Ambulatrio de Miopatias HC-FMUSP, Dona Nair, Dona Alice e Dona

Cida por todo o apoio e amizade durante todos esses anos.

Ao Prof. Dr. Samuel Katsuyuki Shinjo, pela contribuio neste trabalho e por encaminhar

parte dos pacientes deste estudo para anlise.

Ao Prof. Dr. Ricardo Nitrini pelo auxlio em um momento to crtico antecedendo a

qualificao.

Ao Prof. Paulo Eurpedes Marchiori e Prof. Dra. Suely Kazue Nagahashi Marie, por

permitir minha admisso no HC-FMUSP, fato sem o qual tornaria esta tarefa impossvel.

Sra. Edna de Paulo, secretria do centro cirrgico de pequenas cirurgias, assim como a

todas as tcnicas de enfermagem e enfermeiras, pela amizade e alegrias nos momentos

compartilhados.

Sra. Eliene Dutra Campos, tcnica de laboratrio do Lim 15, pelos ensinamentos e

detalhes tcnicos transmitidos na histologia e imunoistoqumica.

s Prof. Dra. Renata Elaine Paraizo Leite e Dr

a.Camila Fernandes Nascimento, pela

contribuio no fornecimento das alquotas de anti-TDP43, sem a qual este trabalho no

teria o impacto desejado.

Aos colegas e colaboradores do Lim 45, Sarah de Souza Gomes, Jessica Ruivo Maximino,

Alan Fappi e Juliana de Carvalho Neves pelo companheirismo.

Ao Prof. Dr. Gerson Chadi pela cooperao.

Aos LIMs 15 e 45 pela disponibilizao do espao e uso dos equipamentos.

Aos membros da banca de qualificao, Prof. Dra. Umbertina Conti Reed , Prof. Dr

a.

Anamarli Nucci e Prof. Dra.Helga Almeida da Silva, pelas sugestes para a melhora do

trabalho.

Sra. Thais Figueira, secretria da ps-graduao da neurologia, por toda a compreenso e

auxlio em todas as fases deste projeto.

minha famlia e amigos por toda compreenso da distncia necessria durante esse

trabalho e por mostrar-me que a amizade supera qualquer distncia.

Epgrafe

I perdenti, come gli autodidatti, hanno sempre conoscenze pi

vaste dei vincenti, se vuoi vincere devi sapere una cosa sola e

non perdere tempo a saperle tutte, il piacere dellerudizione

riservato ai perdenti. Pi cose uno sa, pi le cose non gli sono

andate per il verso giusto.

Numero Zero

Umberto Eco (1932-2016)

Esta tese est de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento desta

publicao:

Referncias: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors

(Vancouver).

Universidade de So Paulo. Faculdade de Medicina. Diviso de Biblioteca e

Documentao. Guia de apresentao de dissertaes, teses e monografias. Elaborado

por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana,

Marinalva de Souza Arago, Suely Campos Cardoso, Valria Vilhena. 3a ed. So

Paulo: Diviso de Biblioteca e Documentao; 2011.

Abreviaturas dos ttulos dos peridicos de acordo com List of Journals Indexed in

Index Medicus.

Sumrio

LISTA DE ABREVIATURAS

LISTA DE FIGURAS, TABELAS, QUADROS E ANEXOS RESUMO

ABSTRACT

1 Introduo .................................................................................................................. 18

2 Reviso bibliogrfica ................................................................................................. 19 2.1 Miopatias inflamatrias ................................................................................................................................ 19 2.2 Miosite por corpos de incluso (IBM) ..................................................................................................... 21

2.2.1 Aspectos epidemiolgicos, clnicos, laboratoriais e teraputicos ................................................. 21 2.2.2 Etiopatogenia ....................................................................................................................................................... 26

2.2.2.1 Acmulo de protenas .................................................................................................................................... 29

2.2.2.2 Alteraes lisossomais ................................................................................................................................... 31

2.2.2.3 Estresse oxidativo, HSP e alteraes mitocondriais ......................................................................... 33 2.2.3 Bipsia muscular ................................................................................................................................................. 34 2.2.4 Critrios diagnsticos ........................................................................................................................................ 36 2.2.5 Diagnsticos diferenciais ................................................................................................................................. 38

3 Justificativa ................................................................................................................ 39

4 Objetivos .................................................................................................................... 40 4.1 Objetivo geral .................................................................................................................................................... 40 4.2 Objetivos especficos ...................................................................................................................................... 40

5 Casustica e metodologia ........................................................................................... 41 5.1 Casustica ............................................................................................................................................................. 41 5.2 Avaliao clnica .............................................................................................................................................. 41 5.3 Exames subsidirios gerais ......................................................................................................................... 42 5.4 Bipsia muscular ............................................................................................................................................. 42

5.4.1 Reaes his

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