estudios de cohorte clase

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Dra Yessica J. Martínez García R1MF

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Dra Yessica J. Martnez Garca R1MF

COHORTE Definicin: Del latn cohors, cohortis : squito, agrupacin. Entre los romanos, cuerpo de infantera que comnmente constaba de 500 hombres, y era la dcima parte de una legin. Por lo general, los veteranos ocupaban la primera y ltima fila de la cohorte. Puede provenir del verbo latino cohortari, arengar, toda vez que la fuerza de la cohorte se ajust generalmente nmero de hombres que podan escuchar juntos la voz del jefe que les diriga la palabra.

y Los sujetos de estudio se eligen de acuerdo con la

exposicin de intersy Se selecciona a un grupo expuesto y a un grupo no-

expuesto y ambos se siguen en el tiempo para comparar la ocurrencia de algn evento de inters.

Los estudios de cohorte prospectivos son semejantes

a los ensayos clnicos aleatorizados en el sentido de que los sujetos de estudio se siguen en el curso de la exposicin hasta la aparicin del evento que interesa, pero a diferencia del ensayo clnico aleatorizado, donde el investigador asigna la exposicin, en los estudios de cohorte el investigador observa a los sujetos despus de ocurrida la exposicin.

Que es? epidemiolgico, Es un estudioobservacional, analtico, longitudinal prospectivo o retrospectivo, en el que los individuos que componen los grupos de estudio se seleccionan en funcin de la presencia de una determinada caracterstica o exposicin.

y La categora observacional se refiere a la

imposibilidad que el investigador tiene de manipular la(s) variable(s) independiente(s), lo cual los distingue de los estudios experimentales

Estos individuos no tienen la

enfermedad de inters y son seguidos durante un cierto periodo de tiempo para observar la frecuencia con que la enfermedad aparece en cada uno de los grupos

Objetivo entre factores de riesgo y la y Medir causalidadenfermedad a estudiar

Clasificaciones

Prospectivos: El investigador documenta la ocurrencia del evento en tiempo venidero en la poblacin en estudio, por lo que la exposicin y resultado se valoran de manera concurrente, y la calidad de las mediciones puede ser controlada por los investigadores.

Retrospectivos (o histricos): Reconstruyen la experiencia de la cohorte en el tiempo, por esta razn dependen de la disponibilidad de registros para establecer exposicin y resultado. Una aplicacin frecuente de una cohorte histrica son los estudios de exposicin ocupacional, donde se reconstruye la exposicin y frecuencia de eventos en un grupo ocupacional o empresa durante un periodo determinado. La validez del estudio depender en gran medida de la calidad de los registros utilizados.

Estudio concurrentey Es un estudio de cohorte es que el investigador es

contemporneo con el inicio del seguimiento de los grupos, vale decir, asista a la agrupacin de los individuos sanos.

Estudio no concurrentey Si el i vesti a

r artici a e f r a r ea e la f r aci e las c rtes y sta c te se f r e el asa er es s sce ti le e ser . se i a e el tie

Fijas o Dinmicasy Con relacin al tipo de poblacin, las cohortes

construidas pueden ser:y Fijas o cerradas y no consideran la inclusin de poblacin en estudio mas all del periodo de reclutamiento fijado por los investigadores y Dinmicas y consideran la entrada y salida de nuevos sujetos de estudio durante la fase de seguimiento, por lo que el nmero de miembros puede variar a travs del tiempo

En un estudio de cohorte se recluta a un grupo de

individuos, ninguno de los cuales manifiesta en ese momento el evento de estudio, pero todos los integrantes estn en riesgo de padecer o presentar dicho evento. Para su inclusin en el estudio los individuos de la

cohorte son clasificados de acuerdo con las caractersticas (factores de riesgo) que podran guardar relacin con el resultado. Posteriormente, estos individuos son observados a lo

largo del tiempo para cuantificar cules de ellos manifiestan el resultado.

Los dos grupos de comparacin (expuestos y no-expuestos)

pueden ser seleccionados de poblaciones diferentes

La inferencia causal (la validez del estudio) depende del

supuesto de que ambos grupos son comparables respecto a otros factores asociados con la exposicin o evento de inters.

La principal ventaja metodolgica de un diseo de cohorte es

que los niveles del factor de estudio son observados a travs del periodo de seguimiento antes de que la enfermedad o evento de inters sea detectado.

Consecuentemente, el investigador puede razonablemente

postular la hiptesis de que la causa precede la ocurrencia de la enfermedad y que el estatus de enfermedad no influy diferencialmente en la seleccin de sujetos o en la determinacin de la exposicin.

Los estudios de cohorte

tienen ciertas ventajas y desventajas respecto a otro tipo de estudios epidemiolgicos, pero en general son menos susceptibles de sesgos de seleccin como se describe ms adelante.

y En un estudio de cohorte la informacin acerca del factor de

exposicin o de estudio es conocida para todos los sujetos al inicio del periodo de seguimiento. La poblacin en riesgo de desarrollar el evento es seguida por un periodo de tiempo determinado mediante nuevos exmenes o cuantificando su periodo de supervivencia, hasta que el evento de estudio o muerte sean identificadas.

y Antes de que pueda identificarse a las personas expuestas es necesario

definir explcitamente los niveles y duracin mnima de la exposicin. Adicionalmente, en el estudio pueden fijarse criterios de elegibilidad, pero lo ms importante es que los sujetos estn libres al menos momentneamente del evento de estudio.

y En estudios de cohorte se puede contar con ms de un grupo de

exposicin. La decisin de incluir o excluir a determinados sujetos de la poblacin de estudio depender de la exposicin y del resultado que interesa, as como de la medida en que se influye sobre la heterogeneidad al restringir la admisin a ciertos grupos.

y La exposicin y las covariables en estudio pueden ser dependientes del tiempo,

por lo que es necesario considerar los factores por los cuales el nivel de exposicin vara con el tiempo, as como variacin de tasas y la posibilidad de que los confusores y modificadores de efecto varen en el tiempo. En las exposiciones fijas los factores no cambian a travs del tiempo, tal es el caso del sexo y el lugar de nacimiento, entre otros.

y Existen otras mltiples aplicaciones en que pueden utilizarse los estudios de

cohorte, de acuerdo con su dimensin tiempo. Entre ellos la edad que es un determinante de incidencia; el tiempo calendario, donde los antecedentes y exposicin pueden variar con el tiempo; el seguimiento propiamente dicho que puede ser un ndice de exposicin. Asimismo, la duracin de la exposicin refleja un ndice de exposicin acumulada. El tiempo transcurrido desde la exposicin til al evento es tambin referido como latencia y, finalmente, el tiempo desde el final de la exposicin puede reflejar declinacin en el riesgo.

y Los sujetos no-expuestos han de ser similares a los expuestos en todos sus

aspectos excepto en que no han estado sometidos a la exposicin que se estudia. La captacin de los sujetos no-expuestos debe ser la misma que se aplic a los sujetos expuestos. Deben tener, adems, el mismo riesgo potencial de presentar el evento de estudio, y tener las mismas oportunidades que los expuestos de ser diagnosticados del evento resultado en estudio.

Las opciones utilizadas para la conformacin de las cohortes varan segn la

exposicin que es objeto de estudio. As, por ejemplo, el estudio de la dieta o estilos de vida se ha estudiado en cohortes conformadas con muestras de la poblacin general, mientras que exposiciones poco frecuentes se han estudiado en cohortes ocupacionales.

y Los eventos de estudio pueden ser: a)

Evento simple (fijo en el tiempo) o evento raro (muerte o incidencia de enfermedad). En ambos casos, al observar el evento en cada unidad de anlisis el seguimiento termina . Eventos mltiples o raros (enfermedades recurrentes, sintomatologa o eventos fisiolgicos). Al presentar el evento el individuo deja de estar en riesgo por lo que ya no cumple con el criterio de permanencia en la cohorte. Se puede reiniciar el seguimiento cuando se restablece el riesgo, es decir, cuando hay curacin y el individuo vuelve a estar en riesgo de presentar el evento; c) modificacin de medida eje (funcin broncopleural en el tiempo, modificacin de la funcin pulmonar hacia un aumento o disminucin; crecimiento), que son evaluados mediante tasa de cambio, y d) marcadores intermedios del evento (cuenta de apolipoprotenas A y B como marcadores de predisposicin a enfermedad cardiovascular).

b)

y El periodo de seguimiento puede abarcar aos, meses, semanas o das,

dependiendo de la frecuencia del evento estudiado. (medicin basal) y el final del seguimiento.

y Dos momentos definen el periodo de seguimiento: el examen inicial y El inicio del seguimiento depende del tipo de cohorte: si es cerrada o

dinmica, ya que en el caso de esta ltima, el inicio del seguimiento se define para cada participante a travs de un largo periodo de tiempo.

y El seguimiento, dependiendo del evento de inters, puede ser activo o

pasivo: Activo es aquel en el que se utilizan contactos repetidos por diversos medios; nueva entrevista y obtencin de muestras, cuestionarios autoaplicables o llamadas telefnicas. Pasivo es el que se realiza mediante bsqueda sistemtica de sistemas de informacin en registros prestablecidos (registros de cncer, hospitalarios, registro civil, entre otros).

Perdidas del Seguimientoy Las prdidas en el seguimiento pueden originarse principalmente por tres

razones: a) abandono del estudio, b) muerte por otra causa al evento de inters, y c) prdidas, llamadas "administrativas", originadas por la terminacin temprana del estudio por razones ajenas a las que se plantearon originalmente (ejemplo: agotamiento de la fuente de financiamiento).

y Cuantificar las causas que producen prdidas en el seguimiento es importante

para evaluar la validez del estudio

y La base del anlisis de un estudio de cohorte es la evaluacin de la

ocurrencia de un evento (en trminos de salud o enfermedad) resultante del seguimiento en el tiempo, como consecuencia de haber estado expuesto o no (grupos de comparacin) a una determinada exposicin (factor de riesgo). grupo de sujetos no-expuestos y los sigue en el tiempo para comparar la incidencia de algn evento (incidencia de la enfermedad, o segn sea el caso, tasa de muerte de la enfermedad). estudio de cohorte se necesitar informacin sobre la fecha de inicio, fecha en que ocurran los eventos y de terminacin del estudio, as como la informacin completa de los datos de los sujetos participantes, la escala de medicin y el motivo de terminacin del seguimiento (prdida, muerte u ocurrencia del evento en estudio.

y Esto es, el investigador selecciona un grupo de sujetos expuestos y otro

y Es indispensable considerar que para poder analizar adecuadamente un

y Cuando existe una asociacin positiva entre la exposicin y el evento se

esperara que la proporcin del grupo expuesto que desarroll la enfermedad sea mayor que la proporcin del grupo no-expuesto que tambin present el evento (incidencia del grupo expuesto vs. incidencia del grupo no-expuesto). Partiendo de un grupo expuesto donde "a" sujetos desarrollan el evento y "c" sujetos no desarrollan el evento, tenemos entonces, que la incidencia de la enfermedad entre los expuestos es: a /a + c. De la misma manera, en el grupo de sujetos noexpuestos, "b" y "d", el evento ocurre en "b" sujetos, pero no en "d" sujetos, tenemos entonces, que la incidencia de la enfermedad entre los no-expuestos es: b / b + d

y Para calcular la razn

de incidencia acumulada (RIA) se estima la incidencia del grupo expuesto entre la incidencia del grupo no-expuesto:

y La RIA es una medida de asociacin entre el evento y la exposicin.Consideremos un ejemplo con datos hipotticos de un estudio de cohorte donde se investiga la asociacin entre el estado nutricional y el riesgo de muerte en pacientes con diagnstico de leucemia, seleccionando un grupo de 17 sujetos con bajo estado nutricional (expuestos) y otro grupo de 15 sujetos con estado nutricional normal (no-expuestos), quienes se encontraban libres de enfermedad al inicio del estudio; ambos grupos fueron seguidos hasta que se present el evento. El evento (muerte) se registr en 14 sujetos del grupo con dficit nutricional y en ocho en el grupo sin dficit. El resultado es una incidencia de 0.82 en el grupo de bajo estado nutricional y de 0.53 en los del grupo de estado nutricional normal. Al estimar el efecto obtenemos un riesgo relativo positivo; por lo tanto, los sujetos con bajo estado nutricional tienen 1.54 veces mayor riesgo de presentar el evento al ser comparados con los sujetos con estado nutricional normal

y Cuando el estudio presenta prdidas en el seguimiento (abandono, cambio de domicilio, muerte por causa diferente al evento del estudio, finalizacin del estudio por llegada al tiempo establecido por el protocolo o por agotamiento de recursos financieros) los tiempos de seguimiento son desiguales.

y Una forma de tratar periodos de seguimiento variables es con el anlisis basado en tiempo-persona. En estos casos, se puede utilizar el promedio de tiempo contribuido por la totalidad de sujetos de la cohorte; es decir, se agregan seis meses por el ao de entrada, seis meses ms por el ao de salida y doce meses por todos los aos de entrada y salida

y Cuando se ha cuantificado el tiempo-persona de

seguimiento para cada sujeto, el denominador cambia a una dimensin de tiempo (las unidades son por ejemplo, aos-persona, das-persona, horas-persona). Esto nos permite estimar la tasa de los casos incidentes en una unidad de tiempo determinada

y Consideremos una cohorte donde se conoce el tiempo que cada individuo ha permanecido en el seguimiento, se puede calcular la tasa de incidencia de acuerdo con el estado de exposicin de cada sujeto. y As, partiendo de un grupo de sujetos "a" que presentan el evento y la exposicin, y el tiempo-persona de seguimiento "tpe" de estos sujetos expuestos, se puede calcular la tasa de incidencia para los expuestos: TI1 = a / tpe. y De la misma manera, consideremos un grupo "b" de sujetos con el evento, pero sin la exposicin y el tiempopersona de seguimiento de estos sujetos "tpne", en los cuales se puede calcular la tasa de incidencia para los sujetos noexpuestos: TI0 = b / tpne

y El clculo de la razn de tasas de incidencia (RTI) se

deriva de la siguiente manera:y RTI= TI1 / TI0 y El producto de la estimacin es una medida de

asociacin que nos permite evaluar la diferencia entre los grupos expuesto y no-expuesto.

Tomando el mismo ejemplo hipottico de estado nutricional y leucemia, en el cual 14 sujetos con bajo estado nutricional (contribucin de 571 das-persona de seguimiento) y ocho sujetos del grupo con estado nutricional normal (contribucin de 1 772 das-persona de seguimiento) desarrollaron el evento (muerte). La tasa de mortalidad para los sujetos con bajo estado nutricional fue de 24.5/1 000 das-persona y para los sujetos con estado nutricional normal la tasa de mortalidad fue de 4.5/1 000 das-persona. Por lo tanto, la velocidad de ocurrencia del evento es 5.4 veces ms alta en el grupo de sujetos con bajo estado nutricional que en el grupo de sujetos con estado nutricional normal (cuadro VI). Como se puede observar, los resultados de la estimacin de la razn de riesgos y la razn de tasas de incidencia es diferente, esto es debido, probablemente, a que el evento es frecuente (14 de 17 sujetos lo presentaron) y el periodo de seguimiento es prolongado.

y Este mtodo permite realizar anlisis cuando existe un

cambio en el estado de exposicin, de tal manera que un mismo sujeto puede contribuir en el denominador de los expuestos en un periodo y entre los noexpuestos en otro momento.

y Finalmente, aunque hemos descrito de manera simple

la forma como se analizan los datos provenientes de una cohorte, cuando queremos conocer el efecto de la variable estudiada controlando variables potencialmente confusoras, requerimos de un anlisis mltiple ajustando simultneamente diferentes variables mediante la regresin de Poisson

y Otra estrategia para el anlisis de un estudio de

cohorte es el anlisis de supervivencia.3 Esta estrategia permite el anlisis de eventos frecuentes en poblaciones pequeas, a diferencia del anlisis de tiempo-persona en el cual el evento es generalmente poco frecuente y se realiza en poblaciones ms grandes.

y Aunque se reconoce que los estudios de cohorte representan un diseo menos

sujeto a error sistemtico o sesgo en comparacin con otros estudios observacionales,5 no es menos cierto que se deben tener en consideracin algunas fuentes que pueden distorsionar los resultados que se deriven de ellos. que deben ser rigurosamente considerados, sobre todo por lo que se refiere a prdidas en el seguimiento (de los pacientes, de los participantes, etc.), al modo en que se obtiene la informacin sobre la exposicin estudiada y al modo en que se determina en la poblacin en estudio la ocurrencia de la enfermedad o condicin de inters durante el seguimiento. importante considerar factores que se asocien independientemente tanto con la exposicin como con la condicin o evento estudiado, que no sean pasos intermedios en el proceso causal, ya que stos pueden hacer aparecer una asociacin ficticia entre la exposicin y el factor en estudio. (mediante el anlisis estratificado y modelos multivariados, principalmente) es conceptualmente similar al usado en los estudios de casos y controles, vamos a centrar el resto de la discusin en las principales fuentes de sesgos.

y Existen, en efecto, sesgos de seleccin e informacin en los estudios de cohorte

y Por lo que se refiere a sesgos de confusin, en los estudios de cohorte es

y Dado que el procedimiento para la identificacin y el control de la confusin

y Clsicamente se clasifican los

sesgos en los estudios epidemiolgicos como sesgos de seleccin (cuando los errores derivan de cmo se constituye la poblacin en estudio) y sesgos de informacin (cuando los errores se originan durante el proceso de recoleccin de la informacin).

y Una fuente de error con entidad

propia, aunque podra considerarse un tipo especial de sesgo de informacin, es la llamada malaclasificacin o error aleatorio, ste puede ocurrir tanto en la medicin de la exposicin como de la enfermedad o evento de inters

y Los sesgos de seleccin en una cohorte tienen que ver tanto con la validez interna como con la validez externa o extrapolacin de los resultados que se obtengan.

y Este tipo de sesgos est relacionado, evidentemente, con el procedimiento utilizado para conformar la cohorte o poblacin en estudio: cuando la poblacin en estudio se constituye con voluntarios, la representatividad que este grupo pueda tener de la poblacin blanco (de la poblacin a la cual se pretende generalizar los resultados) puede estar limitada por el hecho de que los voluntarios son diferentes en algunos aspectos de la poblacin general.

y Las prdidas en el seguimiento son la principal causa de sesgo de

seleccin, ya se trate de cohortes constituidas a partir de muestras representativas de la poblacin, voluntarios o colectivos definidos (como pueden ser los trabajadores de una determinada fbrica o sector industrial o grupos profesionales determinados como mdicos, enfermeras o de profesionales de la educacin).

y Las prdidas en el seguimiento no invalidan per se el estudio,

pero los investigadores deben utilizar procedimientos para minimizar su ocurrencia y, en caso de que se presenten, considerar si afectan o no los resultados observados en el estudio. Para ello, se intentar recoger informacin clave de los participantes que abandonen el estudio, en especial para investigar si el abandono tiene alguna relacin con las exposiciones o con las enfermedades o eventos estudiados.

y Otro tipo de sesgo de seleccin, acaso el ms problemtico y frecuente

en los estudios de cohorte, es el debido a prdidas en el seguimiento. Si las prdidas estn relacionadas con alguna caracterstica de los participantes como puede ser la misma exposicin o el desenlace estudiado, las prdidas determinarn de alguna manera (es decir, estarn sesgando) los resultados obtenidos. exposicin, es decir, se deben presentar con la misma frecuencia en los grupos expuesto y no-expuesto. obedece a la movilidad de los participantes de la cohorte, que dificulta los contactos repetidos que se utilizan tanto para realizar nuevas determinaciones de las exposiciones como para conocer el desarrollo de las condiciones estudiadas (incidencia de enfermedades o muerte). en el seguimiento, es necesario implementar diferentes estrategias durante el desarrollo del estudio

y As, las prdidas deben ser independientes de la condicin de

y Uno de los motivos ms frecuentes de prdidas en el seguimiento

y Para mantener y maximizar la participacin, y minimizar las prdidas

y La introduccin de errores sistemticos que

comprometan la validez interna del estudio por el modo en que se obtuvo la informacin o los datos de los participantes se conoce como sesgos de informacin.y El sesgo de informacin en los estudios de cohorte se

presenta cuando la informacin se obtiene de manera diferente en los grupos estudiados

y En este mismo sentido, en estudios clnicos de seguimiento es

frecuente que algunos participantes presenten condiciones comrbidas que generen, incluso de manera no apreciable para los investigadores, una mayor vigilancia o control de esos pacientes con relacin a otros sujetos del estudio, aumentando artificialmente las posibilidades de diagnstico de la condicin de inters.

y En ocasiones es el propio investigador quien evala de forma sesgada la

presencia o no de la condicin de inters, puesto que conoce las hiptesis bajo investigacin o la historia de exposiciones de los participantes. Este tipo de error se conoce como sesgo del observador.

y El problema se deriva de realizar un esfuerzo diferente en el

seguimiento de los expuestos y los no-expuestos, derivado de las hiptesis a priori o en algunos casos de la propia organizacin logstica del estudio.

Cmo se puede evitar el sesgo de informacin?y Garantizando que todas las mediciones realizadas

tanto mediante cuestionarios como por muestras biolgicas se realicen con el mismo grado de error (misma sensibilidad y especificidad) en el grupo expuesto y no-expuesto. Esto se puede lograr en algunos estudios manteniendo ciegos tanto a los participantes como a los observadores sobre la condicin de exposicin y la hiptesis de estudio.