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Estudio de mutaciones germinales en pacientes con cáncer de mama y ovario hereditario en Medellin, Colombia

Cock-Rada AM , Ossa CA , Borrero M , Herazo F , Angel G , Rendon G , Montoya ME , Gonzalez DM , Suarez LD , García HI , Gomez R .

1. Instituto de Cancerología Las Américas (IDC Las Américas). Medellín, Colombia.

2. Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

IntroducciónLas formas hereditarias de cáncer constituyen alrededor del 5-10% del cáncer de mama y ovario y son causadas por mutaciones germinales en genes de susceptibilidad al desarrollo del cáncer. Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 son responsables de 30-50% de los casos hereditarios de cáncer de mama y ovario. En Colombia se han descrito 3 mutaciones fundadoras en estos dos genes, sin embargo, existen pocos estudios en el país sobre la etiología genética del cáncer de mama y ovario hereditario. El objetivo de este estudio fue determinar la frecuencia y el patrón de mutaciones germinales en genes de predisposición al cáncer en pacientes con cáncer de mama y/u ovario referidos a la consulta de Genética en el Instituto de Cancerología (IDC) en Medellín, Colombia.

Materiales y métodosSe incluyeron 85 pacientes que cumplían criterios de estudio genético para el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario, según las guías de NCCN 2015. Se les realizó un panel comercial de 25 genes de predisposición al cáncer (BRCA1, BRCA2, APC, ATM, BARD1, BMPR1A, BRIP1, CDH1, CDK4, CDKN2A, CHEK2, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD51C, RAD51D, SMAD4, STK11, TP53) con secuenciación completa y estudio de grandes rearreglos. Las pacientes recibieron consejería genética antes y después del estudio genético.

Resultados19 pacientes (22.25%) eran portadoras de una mutación deletérea en un gen de predisposición al cáncer de mama y/u ovario: 7 en BRCA1, 8 en BRCA2, 1 en PALB2, 1 en ATM, 1 en MSH2 y 1 en PMS2 (Tabla 1). Algunas de las mutaciones encontradas fueron recurrentes y otras no habían sido reportadas anteriormente en la literatura nacional e internacional (Tabla 1). En los genes BRCA1/2 se encontraron 9 mutaciones diferentes en pacientes provenientes de distintas regiones del país (Figura 1) y sólo una mutación fundadora conocida. 17 pacientes portadoras de una mutación deletérea tenían historia de cáncer de mama y dos de cáncer de ovario (BRCA1, MSH2) (Tabla 2 y 3). Se encontraron variantes de significado incierto (VUS) en uno o dos genes en el 35% de las pruebas.

ConclusionesSe encontró una alta frecuencia (22.25%) de mutaciones en genes de predisposición al cáncer de mama y/u ovario en pacientes remitidas a la consulta de genética en el IDC en Medellín y provenientes de distintas regiones del país. El porcentaje de mutaciones fundadoras en BRCA1/2 fue muy bajo, 7% (1/15), comparado con estudios anteriores en Colombia. Los resultados obtenidos demuestran que en Colombia es necesario realizar un estudio completo (secuenciación completa y análisis de grandes rearreglos) de genes de susceptibilidad al cáncer de mama y/u ovario en pacientes con criterios de estudio genético, para brindarle a los pacientes y a sus familias un adecuado manejo del riesgo de diferentes tipos de cáncer.

Referencias Bibliográficas1. Castéra et al. 2014, Next-generation sequencing for the diagnosis of hereditary breast and ovarian cancer using genomic capture targeting multiple candidate genes: Eur J Hum Genet, v. 22, p. 1305-13.2. Ossa, C. A., and D. Torres. 2016, Founder and Recurrent Mutations in BRCA1 and BRCA2 Genes in Latin American Countries: State of the Art and Literature Review: Oncologist, v. 21, p. 832-9.3. Rodríguez et al. 2012, BRCA1 and BRCA2 mutations among ovarian cancer patients from Colombia: Gynecol Oncol, v. 124, p. 236-43.4. Torres et al. 2007, High proportion of BRCA1/2 founder mutations in Hispanic breast/ovarian cancer families from Colombia: Breast Cancer Res Treat, v. 103, p. 225-32.

Correspondencia Alicia M. Cock-Rada MD, PhDGenetista

IDC Las AmericasCra 70 # 1 - 135. Torre 5Medellin - Colombia

1,2

1,2 1,2

1,21

1 1 1

1 1 1

Tabla 1. Mutaciones germinales en pacientes con cáncer de mama y ovario

Tabla 3. Características clínicas e histopatológicas de pacientes con cáncer de ovario y portadoras de una mutación germinal.

Figura 1. Origen de las pacientes con mutaciones en los genes BRCA1/2

Tabla 2. Características clínicas e histopatológicas de pacientes con cáncer de mama y portadoras de una mutación germinal.

(Rodríguez et al., 2012) (Torres et al., 2007) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/

CM: cáncer de mama, RH: receptores hormonales, CDIS: carcinoma ductal in situ, CLIS: carcinoma lobulillar in situ, CDI: carcinoma ductal infiltrante, CLI: carcinoma lobulillar infiltrante, CMI: carcinoma medular infiltrante.

[email protected]@oncogenetica.co

Mutación (Nomenclatura HGVS)

Mutación (Nomenclatura BIC)

Número de Familias

Nueva en Colombia

Publicada

BRCA1 c.213-12A>G IVS5-12A>G 2 Sí ClinVar c.68_69del AG 185delAG 1 Sí ClinVar c.1674del 1793delA 2 No ClinVar/ Una paciente

cáncer de ovario en Colombia1

c.5123C>A A1708E 1 No Mutación Fundadora2 c.3770_3771del 3889delAG 1 Sí ClinVar BRCA2 del exons 15-16 1 Sí Spain c.5616-5620delAGTAA 5844del5 1 Sí ClinVar c.9246dupG 9474insG 5 Sí No c.6024dupG 6252insG 1 No ClinVar/ Una paciente

cáncer de ovario en Colombia1

PALB2 c.1240C>T 1 Sí ClinVar ATM: c.43del 1 Sí No MSH2 c.1552C>T 1 Sí ClinVar PMS2: c. 137G>T 1 Sí ClinVar

3

1 2 3

Mutación Tipo de tumor Edad de diagnóstico

Historia Familiar de cáncer

Origen de la paciente

BRCA1: c.213-12A>G (IVS5-12A>G)

CM triple negativo (CMI)

30 Rectal Medellín (Antioquia)

BRCA1: c.213-12A>G (IVS5-12A>G)

CM triple negativo (CDIS, CLIS)

39 Páncreas, gástrico Medellín (Antioquia)

BRCA1: c.68_69del AG (185delAG)

CM triple negativo (CMI, CDI)

29 Mama Turbo (Antioquia)

BRCA1: c.1674del (1793delA)

CM triple negativo (CDI)

32 No Ocaña (Norte de Santander)

BRCA1:c.5123C>A (A1708E)


28 No Barranquilla (Atlantico)

BRCA1:c.3770_3771del (3889delAG)


29 Mama (4), próstata Medellín (Antioquia)

BRCA2 del exons 15-16 CM, RH+, Her2- (CLI)

41 Mama (4), esófago, tiroides , ovario, útero, próstata (3)

Colosó (Sucre)

BRCA2: c.5616-5620delAGTAA (5844del5)

CM, RH+, Her2- (CDI)

35 Paterna: Leucemia (2), próstata, osteosarcoma Materna: Mama y ovario, próstata, pulmón, esófago

Medellín (Antioquia)

BRCA2: c.9246dupG (9474insG)

CM Bilateral, RH+, HER2+ (CDI)

41 Mama (6), gástrico (7), rectal



CM Bilateral, RH+, HER2- (CDI, CDIS)

39 Próstata, pulmón Fredonia (Antioquia)


CM, RH+, HER2- (CDI)

35 Útero (4), hígado Medellín (Antioquia)



43 Ovario Medellín (Antioquia)



31 Paterna: Mama (2), gástrico (2), pulmón. Materna: Mama (2), páncreas


BRCA2 c.6024dupG (6252insG)


43 Prostata (4) Cali (Valle)

PALB2 c.1240C>T CM, RH+, HER2- (CDI)

36 Paterna: Mama (2). Maternal: Sarcoma, Colon


ATM: c.43del CM, RH+, HER2- (CDI)

48 Mama, ovario, leucemia, gastrointestinal (2), cerebro


PMS2: c. 137G>T CM, RH-, HER2+ (CDI)

31 Paterna:Mama, ovario/útero, tiroides, leucemia, colon, páncreas, hígado, linfoma. Materna: mama (2), oído, piel (2), leucemia


Mutación Tipo de tumor Edad de Diagnóstico

Historia familiar de cáncer

Origen de la paciente

BRCA1 c.1674del (1793delA)

Ca Ovario bilateral (seroso)

47 Ovario, mama (3), pulmón Ibagué (Tolima)

MSH2 c.1552C>T Ca Ovario (Células Claras)

58 Ovario, íleo, útero, lengua, colon (4), riñon, mama, gástrico y garganta.

Bello (Antioquia)

Turbo Ocaña

Colosó

Fredonia

BRCA1: c.213-12A>G (IVS5-12A>G)c.3770_3771del (3889delAG)

BRCA2: c.5616-5620delAGTAA (5844del5)c.9246dupG (9474insG)

BRCA2 c.6024dupG (6252insG)

BRCA1: c.68_69del AG (185delAG)

BRCA1: c.1674del (1793delA)

BRCA2 del exons 15-16

BRCA1: c.5123C>A (A1708E)

IbaguéBRCA1: c.1674del (1793delA)

Medellín

Barranquilla

Bogotá

Cali

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