estudio de agentes bloqueadores adrenérgicos : síntesis de ... · estudio de agentes bloqueadores...

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

TESIS DOCTORAL

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR

PRESENTADA POR

Miguel Fau de Casa-Juana Muñoz

Madrid, 2015

© Miguel Fau de Casa-Juana Muñoz, 1980

Estudio de agentes bloqueadores adrenérgicos : síntesis de

nuevos derivados del I-ariloxi-3-alquilamino-2-propanol

Departamento de Química Orgánica

T T

Miguel Fau de Casa-Juana Mutioz

l l l l l l l l l l l l‘ 5 3 0 9 8 5 3 8 7 7 *

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

ESTUDIO DE AGENTES BLOQUEADORES ADRENERGXCOS; SINTESIS DE NUEVOS DERIVADOS DEL I-ARILOXI-3-ALQUILAMINO-2-PROPANOL

Departamento de Qufmica OrgSnica JjFacultad de Clencias Quimicas ’

Universidad Complutense de Madrid1980 , , i.jT EC '

Miguel Fau de Casa-Juana MuHoz Edita e imprime la Editorial de la Universidad Complutense de Madrid, Servicio do Reprograffa Noviciado, 3 Madrid-8 Madrid, 1980 Xerox 9200 XB 480 Dep6sito Legal: M-25379-1980

MIGUEL FAU DE C A SA -JU A N A MUNOZ

ESTUDIO DE AGENTES BLOQUEADORES ADRENERGICOS î SINTESIS DE NUEVOS DE RIVADOS DEL I- ARILOXI- 3 - ALQUILAMI - NO- 2 - PROPANOL

D. Carlos Sunkel Letelier

Doctor en Ciencios Quîmicos, Jefe Te'cnico de

Investigccio'n de los Loborotorios A lter, S.A.

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

Focultod de Clencias Quîmicas

Departamento de Quîmico Orgdnica

Ano 1980

- 1 1 -

A mis padres, Enrique y M- del Carmen, y a mi esposa, Isabel.

Este trabajo se ha lealizado en el Departamento de Investigaciôn de los Laboratorios Alter, S. A.

Deseo expresar mi mas sincere agradecimiento al Dr. - D. Carlos Sunkel Letelier, que ha propuesto el tema del mismo yha hecho posible su realizaci6n con su constante interls, ha---ciéndolo extensive al Prof. Dr. D. Manuel Armijo Valenzuela.

Mi reconocimiento al Dr. D. José Luis Soto Câmara, -Prof. Ponente de la Tesis, por su acogida y atencién en el De-- partamento de Quimica Orgénica durante dos anos.

Asimismo, agradezco a D. Fernando Caudevilla la realizacién de los anâlisis fisicoqulraicos. A D. Salvador Alonso y -

«D. Javier Cillero, junto con el Dr. P. R. Statkov de los labora torios Cermol (Evionnaz, Suiza), la determinaciôn de los valo-- res de actividad biolégica. A Dna. Rosa Minguez, su directs co- laboraciôn. A D. Fernando Cillero, su ayuda y estimulo.

For ultimo, deseo agradecer especiilmente a los labors torios Alter, S.A. la oportunidad ofrecida para la realize---cién de este trabajo.

-iv-

I N D I C E

Pagina

I. INTRODUCCION ................................... 1

II. PARTE TEORICA ................................. 511.1. INTRODUCCION AL CAMPO: Los Bloqueadores

Beta-adrenérgicos ■ . 611.2. VIAS DE SINTESIS ........................ 12

11.2.1. Sintesis de 1H-IsoindoI-- 1 ,5(2H)-dionas .............. 12

11.2.2. Sintesis de 2,5-Dihidro- -1H-isoindo1-1-0nas ........... 1411.2.2.1. Método A ............. 1411.2.2.2. Método A' ............ 1?11.2.2.5. Método B ............. 17II.2.2.4. Método C ............. 21II.2.2.5- Método D ............. 2111.2.2.6. Método E- ............. 2311.2.2.7. Método F ............. 2411.2.2.8. Método G ............. 24

11.2.3. Sintesis de(2- (2,3-epoxipro- xi)fenil]-2,3-dihldro-IH-isoindol-1-onas ............ 25

PaginaII.2.4. Sintesis de 2- [(2-Hidroxi-

-3-(alquilamino)propoxi)fe ni:Q-2,3-dihidro-IH-isoindol-l-onas (clorhidratos) ...... 27

11.2.4.1. Método H .............. 2811.2.4.2. Método I .............. 2811.2.4.3. Método J .............. 2811.2.4.4. Método K .............. 29

. II.2.4.5. Método L .............. 5011.3. ESTUDIO DE LA ACTIVIDAD BIOLOGICA ...... 32

11.3.1. Hedicién de la ActividadBiolégica ....................... 32

11.3.2. Expresiôn de la ActividadBiolégica relative ......... 33

11.3.3. Resultados de la ActividadBiolégica ....................... 55

11.4. ESTUDIO DE LA INTERACCION FARHACO--RECEPTOR ADRENERGICO ................... 4511.4.1. Antecedentes Bibliogréficos .... 4511.4.2. Anélisis Conformacional de

los derivados de la 2- (2- -hidroxi-3-(alqiiilami no)- propoxi)fenil 2,3-dihidro -1H-isoindol-1-ona ......... 48

- V I -

PâginaIII. PARTE EXPERIMENTAL ........................... 66

111.1. Obtenciôn de 2-(Hidroxifenil)-1H- -isoindol~1,3(2H)-dionas .............. 68

111.2. Obtenciôn de 2-(HidroxifeniI)--2,3-dihidro-1H-isoindol-1-onas ...... 72111.2.1. Por Reducciôn de 1H-

-isoindol-1,3(2H)-dionas .... 72111.2.2. Por Reducciôn y Desmeti-

laciôn de Metoxifenil-de rivados de 1H-Isoindol- -1,3(2H)-dionas 73

111.2.3. Por Forraaciôn de una Base de Schiff y sucesivas reacciones de Hidrogena- ciôn, Clorocarbonilaciôn,Ciclaciôn y Desmetilaciôn ... 74

111.2.4. A partir del o-Carboxi- benzaldehldo ............ 77

111.2.5. Por Hidrogenaciôn cata-Iltica ................ 78

111.2.6. A partir del o-Bromorae- tilbenzoato de Etilo ........ 78

111.2.7. A partir del o-Ftalal-dehfdo ................ 79

-vii-

PaginaIII.2.8. Por Reducciôn de 5-Hidro-

xi-2,5-di hidro-1H-isoin-dol-1-onas ...................

III.3- Obtenciôn de 2-[(2,3-Epoxipropoxi) feni:Q -2,3-dihidro-1H-i3oindol-1-onas .................................... 89

III.4. Obtenciôn de 2 - [(2-Hidroxi-3-(alquilamino)propoxi)feni^-2,5-dihi- cLro-'lH-isoindol-1-onas (Clorhidra tos) ...................... 92

IV. COLECCION PE ESPEOTROS E IKTERPRETAGION ....... 96

V. CONCLUSIONES ....................................... 181

VI. BIBI.IOGRAFIA ....................................... 187

“1 —

I. INTRODUCCION

-2-

Desde loa resultados obtenidos por Alhquist^^^ en sus investigaciones sobre los receptores adrenérgicos, se admi te unânimemente la existencla de receptores alfa y receptores beta, si bien estos ûltimos se subdividen en receptores beta^ y receptores betag. A partir de tal concepciôn surge la conveniencia- de agrupar los fârmacos bloqueantes, atendiendo a su selectividad, en bloqueantes de receptores alfa y bloqueantes de receptores beta. Aquéllos, inhibidores esencialmente de las respuestas de exci taciôn simpâtica, con excepciôn de las producidas a nivel del in- testino y estos ûltimos bloqueantes principalmente, de las res—

puestas inhibidoras, con excepciôn de las dependientes de los receptores beta miocârdicos que son estimulantes. Los bloqueantes - alfa no modifican la respuesta de los receptores beta ni los bloqueantes beta inhiben la de los receptores alfa.

Por la trascendencia de sus acciones terapéuticas, Ics-fârmacos bloqueantes de los receptores beta son objeto de aten--ci6n preferente en estos ûltimos anos y desde que, en 1964, Black

f2)y colaboradores'' ' Introdujeron el Propranolol como beta-bloquean te puro, se ban estudiado muchos fârmacos dotados de acciôn seite- jante o parecida, aunque debamos reconocer que aquel compuesto es el de mâs amplia aplicaciôn en clinica.

De acuerdo con Ammon y cols.(^), dividiremos los beta—

bloqueantes en dos grandes grupos : El grupo A, que incluye a Ics- derivados del 1-aril-2-alquilaminoetanol, y el grupo B, al que - pertenecen los eompuestos que poseen una cadena lateral referitle

-3-

al 5-alquil(normalmente Isopropil o Tercbutil)amino-2-propanol y- con la poaiciôn "1" ausfcituida por las diferentes agrupaciones "a riloxi". Estos ûltimos son loo mâs utilizados por presentar alguna ventaja sobre los primeros ya sea desde el punto de vista de - su actividad biolégica o de su mayor selectividad f rente a los distintos tipos de receptores adrenêrgicos.

OH NH I I

Z — G — C —I I

Grupo A: Z=arilo Grupo B : Z=aril-0-CHg

CAlCrowther y Smith' ' y posteriormente el mismo Crowther- y cols.^^^ demostraron la existencia de propiedades bloqueantes - beta-adrenârgicas en los 1-fenoxi-3-amino-2-propanoles sustitui—

dos.'De cuanto precede, parece poder deducirse que una solu-

ci6n simple y directs para obtener fârmacos con actividad beta---bloqueante, es unir, a la cadena lateral comûn ya indicada, un - reste "ariloxi" nuevo y a ser posible con alguna propiedad farma- colôgica interesante. Para ello se considéré la raolécula de Indo- profén (l), potente antiinflamatorio^^^ que posee en su estructura un anillo 1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoind6lico con probada actividad espasraolltica y antiparkinsonians^^\

ICH,

-4-

Todo ello indujo a aplicar la sintesia y el estudio bio lôgico a derivados de la 2- [(2-hidroxi-3-(alquilamino)propoxi)fe- nilJ-2,5-dihidro-1H-isoindol-1-ona (II).

C H g-C H-CHg-NH -R (HC I)0II

De acuerdo con este planteamiento, se planificé el trabajo en las siguientes etapas; En primer lugar, se realizé la sin tesis de una serie de eompuestos del tipo II, con los siguientes- sustituyentes;

X= H, CHjT= H, CHj, Cl, ClgR= i-Pr, t-Bu.

A continuacién, fu6 evaluada la actividad farmacolégica de alguno de dichos eompuestos para confirmer sus posibilidades - de aplicacién en el campo de los bloqueadores beta-adrenérgicos y, por ultimo, como complemento del estudio anterior, y con objeto - de contribuir a una mayor comprensién del mécanisme de la interac cién fârmaco-receptor biolégico as! como al mejor conocimiento de la topografia macromolecular del segundo, se llevé a cabo un anâlisis conformacional de los productos indicados en solucién, me—

diante metodos espectrosçôpicos de R.M.N de protén, y de acuerdo con los trabajos realizados en 1.977 por T. Jen y C. Kaiser^®^.

-5-

II. PARTE TEORICA

-6-

II.1.- INTRODUCCION AL CAMPO: Lob bloqueadores beta-adrenérgicos.

Los beta-bloqueantes son fârmacos de muy am—

plia aplicacién puesto que sus efectos se manifiestan sobre el - sistema cardiovascular, respiratorio, digestive, genital, fu n d o ne s metabôlicas, etc., precisaraente por su acciôn bloqueante de - los receptores beta; pero también pueden ejercer efectos indepen- dientes del bloqueo beta, tales como la accién antiarritmica o - quinidiforme, colerética y anestésica local.

En relacién con nuestro esquema de trabajo, nos intere- sa considerar esencialmente los efectos sobre corazén de los beta -bloqueantes, sean o no dependientes de su acciôn especifioa. En- line a s générales, la administraciôn de estos fârmacos détermina - disminucién de la fuerza de contracciôn, de la frecuencia y del - flujo coronario, del gasto cardiaco y del consumo de oxfgeno. Ade mâs, depriraen la excitabilidad y la conductibilidad, incrementan- do el periodo refractario aurIculo-ventricular^^\

De estos efectos sobre corazén, se deduce su ventajosa- utilizacién en los cuadroa clinicos en que se muestra excesiva la actividad simpâtica, estâ incrementado el trabajo cardiaco y au—

mentadas las necesidades de oxîgeno de la fibra miocârdica o también en ciertas alteraciones del ritrao cardiaco. De aqui su fre—

cuente utilizaciôn en la angina de pecho, arritmias cardiacaa, in farto miocârdico, etc. En cuanto a la acciôn antiarritmica, es - destacable que, con independencia de la acciôn beta-bloqueante, - este grupo de fârmacos se comporta como antiarritmicos directes,- y asi parece acreditarlo el que el isômero "dextro" del Proprano-

loi, de escasa actividad beta-bloqueante, equipara al iaômero "le vo" en la prevenciôn de arritmias inducidas. Se puede admitir quela acciôn antiarritmica de los beta-bloqueantes es résultante en-gran parte de su actividad intrlnseca simpaticolltica pero tara---bien de otros efectos, taies como el estabilizante de membrana, - el agonista parcial a nivel de receptores presinâpticos, la actividad selectiva sobre receptores cardiacos, etc.^^^L

La mayor de los fârmacos beta-bloqueantes antagonizan - indiscriminadamente las respuestas dependientes de la activaciôn- de los receptores beta^ y betSg. Se trata de fârmacos no selecti- vos. Otros, en cambio, muestran cierto grado de selectividad. Sobre esta base, los bloqueantes de los receptores beta incluyen - dos subgrupos:

1. Bloqueantes de receptores beta no sélectives.2. Bloqueantes de receptores beta de tipo selective.

Cuando Ahlquist propuso por primera vez su hipôtesis, - las ûnicas drogas bloqueantes de loa receptores adrenêrgicos disponibles (la fenoxibenzamina y la fenetolamina) sdlo bloqueaban - los receptores alfa. Un gran avance fué realizado cuando Powell y Slater^^"'^ en 1.958 encontraron la primera droga con una acciôn - beta-bloqueante selectiva; se trataba de un diclcro anâlogo de la Isoprenalina (III), el dicloro-isoproterenol (DCI).

OH OH

HO —^ V -C H -C H g -N H -I-P r C I-^ V c H -C H g -N H -i-P r

III Cl DCI

— 8—

Poco mâs tarde, ésto fué confirmado por Moran y Perkins quienes, ademâs,' demostraron que ei compuesto antagonizaba-

competitivamente las respuestas inotrôpicas positivas y cronotrô- picas a la estimulaciôn de las fibras simpâticas. Su estudio fué- la primera descripciôn clara de un bloqueo adrenérgico especlfico del corazén. No fué usado en el hombre debido a su prominente accién estimulante beta-receptora, es decir, se trataba de un ago—

nista parcial.Anos mâs tarde, en 1.962, Black y Stephenson^^^^ descu-

brieron el Pronetalol, con propiedades semejantes a las del DCI - aunque con menor actividad simpaticoraimética. A causa de su poder carcinogénico en animales, no tuvo aplicacién clinica. Con poste- rioridad, Black y c o l s . i n t r o d u j e r o n el Propranolol en 1.964,- ya con la cadena lateral del 3-alquilamino-2-propanol. Este fârma co résulté ser un beta-bloqueante puro, desprovisto de actividad- simpaticomimética y diez veces mâs potente que el Pronetalol.

A partir de estos conocimientos fueron propuestos un e- levado numéro de beta-bloqueantes, de diverses potencies. En aigu no de ellos, como por éjemplo en el Inpea, la cadena lateral es 1 déntica a la de la Isoprenalina; en otros, una pequena modifica—cién de dicha cadena o del anillo aromâtico ha alterado sustan---cialraente sus propiedades beta-bloqueadoras. Por ejemplo, la in—

clusién del grupo -O-CHg- entre el anillo aromâtico y la cadena - lateral, como en el caso del Propranolol, Oxprenolol, Alprenolol- y Practolol, induce un aumento de diez o mâs veces la potencia be ta-bloqueante.

Un posterior aumento en la especificidad fué conseguido

por Howe y Shanks^^^^ en 1966 medlante el aislamiento del isômero "levo" del Propranolol, que résulté ser dos veces mâs especlfico- que la mezcla racémica y cien veces mâs activo que el isémero - "dextro", siendo las propiedades depresoras de membrana, en ambos isémeros, virtualmente iguales^^^*^®L

Una mejora también en lo que a especificidad se refiere, fué realizada mediante la rainimizacién del efecto de depresion de membrana o actividad anestésica local. Se aplicé el hecno conoci- do de la reducciôn de la potencia anestésica local en amidas y és teres a causa de la introduccién de agrupaciones electnjfîlicas - en el anillo aromâtico^^^^. Dicha sustitucién se encuentra en alguno de los mâs modernos beta-bloqueantes, como por ejemplo en el Sotalol y Practolol.

El primer agente cardioselectivo beta^-bloqueante fué - el P r a c t o l o l C o n el desarrollo de la Isopropilmetoxamina y - después de la Butoxamina, fué encontrado un agente betag-bloquean te.

Alguno de los mâs significatives bloqueadores beta-adre nérgicos (histôricos, de uso clînico mâs frecuente y nuevas enti- dades con posible aplicacién), vienen dados a continuacién.

-10-

cr

OHIC H -C H g -N H -l-P r

OHIC H -C H g -N H - l-P r

DCI

O C H ,

^ Ç H - ÇC H -N H ,

CHjCF oh cHj Metcnamina

Pronetalol

O C H ,

- C H - C H - N H - t - B u

CH 3 C / OH C H j

Butoxamina

C H -C H g - NH - 1- Pr C H ^ -S O g - OH -C H -N H -C H jIOH

Inpeo

Hj-O-CHg-CHg 0 - CHg- CH-CHg - NH-1 -P r [ O l O

OHMetoprolol

M etolol

O - C H j - C H - C H g - N H - l - P r

OH

Propranolol

/CHg-CH^CHg( ^ ^ O - C H g - C H - C H g - N H - l - P r A c - N H - ^ ^ O - C H g - C H - C H g - N H - l - P r

IOH

Alprenolol Proctolol

IOH

/U-V# 0

O-CHg-CH^CHgC H g -C H -C H g -N H -i-P r

OH

Oxprenolol

CH^-SOg-NH-^^CH-CHg-NH-l-PrOH

Sotalol

C H g -C H -C H g -N H -t -B u

OH

O -C H 5 -C H -C H , -N H - t -B u 1 ^ 1 Z0 1

Bunolol

«0 <— T— O -C H o -C H -C H g -N H -t -B u

Timolol

OH

y O - CHg -C H -C H g -N H - I - Pr

O -C H g -C H -C H g -N H - l-P r

OH

-11-

El Propranolol puede ser considerado como el prototipo- de compuesto beta-bloqueante, porque ha sido el estudiado mâs in- tensamente y el Practolol como el mâs representative de los bio—

queantes cardioselectivos. Han sido sintetizados y comprobados mu chos antagonistas beta-adrenérgicos que difieren entre sf en po—

tencia receptors, actividad agonista, acciôn estabilizante sobre- la membrana y toxicidad, no siendo ideal, hasta el memento, ningu no de los disponibles y por tanto las investigaciones sobre nue—

vas drogas de esta clase continûan. Recientemente, en este sentido ha sido modificada la agrupaciôn aromâtica manteniendo la cade na lateral clâsica inalterada; como ejemplo podemos citar los derivados benzofurânicos^^^’ ®’ ^ \ derivados amidicos aromâticos -

derivados IH-isoindôlicos^^^^, piridazfnicos^^^'^^^, etc.En otros, ha sido la cadena lateral la que ha sufrido -

la raôdificaciôn, como por ejemplo sucede en la sustitucién del - clorhidrato de amina secundaria por una sal de amonio cuaternario (26,27)^ en derivados de tipo ester^^®^, en los beta bloqueantes- "in depot" (de lenta liberaciôn)^^^L en derivados del âcido beta -amino-propiénico^^*^^ y en derivados morfolinicos^^^^.

— 1 2 —

II.2.- VIAS DE SINTESIS En la obtenciôn de los clorhidratos de 2- [(2-hidroxi-3-

(alquilamino)propoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-onas (II),- se han utilizado procedimientos de sintesis convencionales conoci dos en Quimica Orgânica. Dichos môtodos estân indicados en el esquema 1 y han sido elegidos, en base, unas veces, a la couaecu---ciôn de un mejor rendimiento y otras, a una mayor sencillez experimental y disponibilidad de los reactivos.

El anhidrido ftâlico y derivados, aminofenoles, anisidi nas, tolualdehidos, alquilaminas, âcido o-toluico, 2-carboxi ben— ■ zaldehîdo, ftalaldehido y epiclorhidrina, empleados en este trabà jo, han sido conseguidos de fuentes comerciales.

II.2.1.- Sintesis de 1H-isoindol-1,3(2H)-dionas (VI).De los procedimientos descritos en la bibliografia -

(32-42) sido elegido el correspond!ente a la condensaciôn delos apropiados anhidridos ftâlicos (IV) y aminofenoles (V)^^^^ -(Reacciôn 1) que tiene lugar con altos rendimientos.

Reacciôn 1

IV 0 V ° VI

Se lleva a cabo mediante calefacciôn de los réactives a reflujo en âcido acético glacial préférantemente, habiândose tam~ biân empleado etanol absolute y toluene como medios de reacciôn,— pero con peores rendimientos que los alcanzados con el primero.

E*qu»ma I

1

CHj

COOH

XVI

CHg 6f COOEt

XVI

0 vm ——I , , - , XII XI XXVIII VIIIA lC lj

OH Py.HCI VIII

o 0 o o ' * ’’ n (111:1 )IV V VI VII XXI ^ II

"2

S, II OH

OH 2nR. MCI

R /“"V ' OH M

^ -^ C O O H ^ 'COOH “XV X!V

XXAcOH

CHOOH

-14-

II.2.2.- Sintesis de 2 .3-<ilhldro-1H-lsoindol-1-ona3 (VII).Es la etapa que présenta una mayor dificultad de tipo -

experimental debido a los bajos rendimientos obtenidos en algunos casos y nulos en otros, resuelta merced a alguno de los distintos procedimientos de obtenciôn conocidos y de los cuales los empleados en este trabajo han sido los siguientes:

II.2.2.1.- Método A (Reacciôn 2).Reducciôn de las correspondientes ftalimidas (VI) em---

pleando Zinc en âcido acético glacial^^’^^ ’ ^^.Reacciôn 2

0 0 VI VII

Cuando el anillo IH-isoindôlico tiene un grupo Metilo - en la posiciôn 4, la reducciôn conduce preferentemente al isômero que mantiene el Metilo en dicha posiciôn. De esta forma se obtu—

vieron los eompuestos VII-10 y VII-15» que fueron purificados mediante cromatografla en columns a través de gel de silice.

CHj CH3

[O

Hy 0 HVII-10 vii-13

El anâlisis por R.M.N. de estas raoléculas (Figs. 1 y 2)estâ de acuerdo con las estruoturas propuestos. La presencia y multiplicidad del protôn sltuado en posiciôn "beta" con respecte

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al grupo carbonîllco de la mitad lactâmica y que forma parte de - un sisteraa AXY aromâtico, confirma dichas eatructuraa. Este pro—

t6n no existe en los correapondientes isémeros pues esa posiciôn- estarla ocupada por el grupo Metilo.

I I I I I I I I I I ' I ' I I' ' ' I l I____ I_I__ I__ I__ I_I L _ l_ J — I— L

Figuras 1 y 2 ,- Regiôn arom4tica de los espectros de R.M.N. de - los isômeros VII-10 (izquierda) y VII-13 (derecha). Los espectros han aldo raedidos a 100 MHz en DMSO- dg y utilizando TMS como referenda interna.

Este aniîlisis quedd confirmado por via quimica mediante la sintesis inequlvoca de ambos compuestos a través del método B, indicado mâs adelante. Los productos as! obtenidos coincides en - puntos de fusion, Rf y espectros I.R. y de R.M.N.

-16-

Cuando el anillo 1IF-isoindôlico tlene el grupo Metilo - en posioiôn "5"» también la reduccion da lugar a uno de los doa -isômeros posibles preferentemente, el correspondiente a una es---tructura que mantiene el Metilo en dicha posiciôn (VII-11) y que- se purifica por cromatografia en columns sobre gel de silice.

H ,C -

OH

VII-11

Esta estructura se confirmé indireotamente mediante la- sintesis del otro isômero posible de la reducciôn de acuerdo con- el método "B" (VII-12) y que résulté ser diferente.

0VII-12

La estructura del compuesto VII-14, purificado también- mediante cromatografia en columns, ha quedado indeterminada. Nln- guno de los dos isémeros posibles résultantes de la reducciôn delà correspondiente ftalimida, VII-14a y b, ha podido ser sintetizado mediante el procedimiento inequivoco "B".

0 OH 0 OHVI1-14a VII-14b

-17-

II.2.2.2.- Método A ' (Reaccién 5)Es una variante del procedimiento anterior que consiste

en la reducciôn, con Zinc en âcido acético glacial, del ôter met! lico correspondiente al derivado fenôlico que se encuentra como - sustituyente en el âtomo de Nitrôgeno ftalimldico (IX).

El objeto de ello es aumentar la solubilidad del reacti vo en el âcido acético glacial y favorecer por tanto la reacciôn- de reducciôn, esto es, disminuir el tiempo de reaccién y aumentarel rendimiento. Dicha reaccién va seguida de otra de desnetila---cién llevada a cabo con muy buen rendimiento mediante tratamiento con clorhidrato de piridina.

Reaccién 3

OHR'

IX X 0 VII

El rendimiento global obtenido fué ligeramente superior al conseguido mediante el método A, por lo que sélo se utilizé en una ocasién a causa del mayor numéro de pasos de reaccién.

II.2.2.5.- Método B (Reaccién 4)Este p r o c e d i m i e n t oc o mp re n ds la formacién de una ba

se de Schiff (XI) a partir de un derivado benzaldehldico y la ani sidina apropiada (VIII), seguida de una hidrogenacién catalftica- (PtOg). El amino derivado résultante (XII), se hace reaccionar - con Fosgeno para dar lugar al clorocarbonilamino (XIII) que a su-

-1 8 -

vez es ciclado a la ftalimidina (X) por reaccién con AlCl^ en ben ceno. El paso final para la obtencién de la 2 ,5-dihidro-IH-isoindol-1-ona del tipo VIT, es el de desmetilacién mediante tratamien to con clorhidrato de piridina.

Reaccién 4

CHO

XXVIII

+ H2NOCH,

R'

VIII

CH=N

XI

OCH3 Hg

R .

CH,I

HN

XII

CloCO

° " Py.HCI

'R'OCH

0CICO

VII X XIII

Este procedimiento, el mâs laborioso de todos, permitié la sintesis por via inequlvoca de diverses isémeros ftalimidlni—

ces con sustituyentes met!licos en el anillo de benzeno 1H-isoin- délico as! como la confirmàcién, directs o indireotamente, de al- gunaa estructuras obtenidas por reducciôn directe de las ftallmi- das correapondientes.

Hay que deetacar la aparicién de un sistema "AB" (figuras 3 y 4) correspondiente a los protones metilénicos contiguos - al âtomo de nitrôgeno, en èl espectro de R.M.N. de los clorocarbo nil-derivados XIII-3 y XIII-4. Estas estructuras poseen el grupo-

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metoxilo del anillo bencénico unido al mismo âtomo de nitrôgeno en posiciôn "orto". Cuando dicbo grupo se encuentra en posiciôn - "para", como en los compuestos XIII-1 y XIII-2, aparece una serial ûnica, a una frecuencia que se corresponde aproximadaraente con el centre de cada cuadruplete "AB" del isômero de posiciôn respective. es de 14 Hzs., encontrândose dentro del range normal de -valores para una constante de acoplamiento geminal.

1

3 #s #

Hl isrrtrrrztJg #

tf.- :1 ; ::r;-rzzrrrX.i ^

BÏÏpWInRi

i'•L

1

1 I I

OCH3

CH2- N - ^CI-CO

CH

».o 4.0

Figura 3 .- Region del espectro de R.M.N. donde resuenan los proto nés metilénicos de los compuestos XIII-1 (izquierda) ÿ XIII-3 (derecha).

-20-

OCH,

:! CMj O j - C H g - N - X ^

C -C O

XIII-2: 4-OCH-XII1-4: 2-OCH,

I so

I'iliii

ÜÎH

5.D 4.0PPM IM

Figura 4 .- Regiôn del espectro de R.M.N. donde resuenan los proto nes metilénicos de los compuestos XIII-2 (izquierda) j XIII-4 (derecha).

Mediante el estudio de los modelos moleculares corres—

pondientes a los clorocarbonil-derivados XIII-3 y XIII-4, se puede prever la existencia de una fuerte repulsién polar entre los - âtoraos de oxigeno carbonilico o el de cloro, y el de oxigeno eté- reo, que no tiene lugar en los isémeros de posicién respectives - XIII-1 y XIII-2. Este efecto, puede condicionar el libre giro alrededor del enlace que une el étomo de nitrégeno con el anillo - bencénico, lo que obligarfa a la molécula a asumir una conforma-- cién lo Buficientemente rfgida como para que los dos 'protones metilénicos resuenen a campos diatintos, al presentar una localiza- cién estérica diferente.

-21-

Esta diaposioi6n conformacional se puede representar dela forma;

CH

CH

II.2.2.4.- Método (Reaccién 5)-En primer lugar, formacién de la base de Schiff (XV) re

sultante de la condensacién entre el 2-carboxibenzaldehido (XIV)- y un derivado aminofenélico (V), que es ciclada, en una segunda e tapa, mediante borohidruro sédico en etanol.

Reaccién 5

CHOfHgN

GOGH - - n v_/^R.IV (R=H) V XV (R=H) ° VII(R--H)

Los rendimientoB obtenidos mediante este procedimiento- fueron algo superiores a los conseguidos a través del método "A", sobretodo cuando R'= H.

11.2.2.$.- Método (Reaccién 6).Hidrogenacién de la IR-isoindol-1,3(2H)-diona (VI) en -

BNoHà R' ----^GOGH

-22-

presencia de Paladio sobre carbôn al 10Jé como oatalizador, dlsuel its

siôn y 70°0 de temperatura.ta en acetato de etilo y âcido trifluoracético a 13 Kg/cm^ de pre

Reacciân 5

0■OH OH

lN

0 0VII

El mecanismo de reacciôn^^^viene indicado en el Esque- ma 2. La presencia del âcido trifluoracético promueve la reaccién, que transcurre a través de un ataque nucleéfilo del catalizador - sobre uno de los âtomos de carbone carbonilicos. La apertura del- anillo en primer lugar (1), seguida de hidrogenolisis (2) del enlace Metal-C, da lugar a una funcién aldehidica, que por cicla---cién y rotacién de 180° (3) conduce a una especie adsorbida al ca talizador a través del âtomo de oxigeno. Esta a au vez sufre una- nueva hidrogenolisis y desadsorcién (4) para dar una hidroxilacta ma, aislada a veces, cuya hidrogenolisis final (5) conduce a las- correspondientes 2,3-dihidro-1H-isoindol-1-onaa (VII).

Esquema 2

0 0 0 0 0 0A- a A-' A - la A- ”1 A- i?L A-V l o i " V I ' Y - f0 ' * © 0 * 0. OH VII

* I

(*) Indice una adsorcién situada en la superficie del catalizador

-23-

El ûltimo paso de reaccién (5), transcurre probablemente a través de un ataque nucleéfilo de un ién bidruro a la espe—

cie protonada, de acuerdo con el mecanismo propuesto por Dar'eva- y Miklukhin^^^^:

0 0 0 0 0^ N - N » N

r*-i (Tir»-u " vn-OH (BOHg " Vp-H VII

Los rendimientos obtenidos fueron bajos, a pesar de las enérgicas condiciones de reaccién.

H.2.2.6.- Método (Reaccién V)Tratamiento del o-bromometilbenzoato de etilo (XVII), -

obtenido a su vez previamente a partir del âcido o-toluico (XVI), con el amino-derivado fenélico correspondiente (V).

Reaccién 7

OH"3 DE,OH P ^ C H g B r \ ^ r ., " \

Coo„2)NBS l^COOE.OHR»

XVI (R=H) XVII (R=H) ° VII (R=H)

Présenta el inconveniente del manejo del o-bromometil—

benzoato de etilo, producto muy lacrimégeno. Los rendimientos obtenidos fueron intermedios, siendo el ûnico de los procedimientos con el que se logrô la sintesis del compuesto VII-3.

Existes en la bibliograÆ variaciones sobre este método,

-24-

que consiaten en la sustitucién de la funcién ester por el cloruro de âcido^^^^ y por el grupo ciano^^\

II.2.2.7-- Método (Reaccién 8).Condensacién entre el o-ftalaldehido (XVIII) y el deri

vado aminofenélico (V) en DMF para dar lugaur al correspondiente - (o-fenilenbismetilenimino)difenol (XIX), que por calefaccién en â cido acético conduce a la 2 ,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (VII).

Reaccién 8

XVIII(R=H) '— 0XIX(R=H) VII(R=H)

Fué el procedimiento que tuvo lugar con peores rendi---mientos.

Existes en la bibliografia otras dos variaciones de este método no ensayadas, que consisten en la reaccién de ftalaldehido, en un caso, con un nitrocompuesto en presencia de 00 y con- Rhg(CO),|g como catalizador^^^^, y en otro con isocianatos^^^\

II.2.2.8-- Método (Reaccién 9)Reduccién parcial previa de los derivados ftalimidioos-

(VI) mediante borohidruro sédico en DMSO para dar la correspon---diente 3-bidroxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (XX) que a su vez- se reduce en una segunda etapa a la ftalimidina (VII) con Zinc en medio âcido.

-25-

Reaccl6n 9

H OHOH b NqH OH Znn, DMSO

Todos los procedimientos indicedos, pueden ser ordena—

dos en base, ya sea a un mejor rendimiento de reaccion, a una mayor siraplicidad de tipo experimental y asequibilidad de los reac- •tivos, de la siguiente forma:

Método C> Método A > Método A'> Método E Método B> Método G > Método D> Método F,

II.2.5.- Sintesis de 2 - [jf2.3-epoxipropoxl)fenilJ-2,5-dihjdro-1H-i soindol-1-onas sustituldas (XXI) (Reaccion 10).El procedimiento clésico descrito consiste en la reac—

cion entre la Epiclorhidrina (XXIl) y el fenolato de la ftalimidi na correspondiente (VII) para dar lugar a una clorhidrina interme dia (XXIII) que no se aisla, pues en el medio bésico de reacciôn- pierde una molécula de âcido clorhidrico para ciclarse al epôxido(XXI) (5)

Reaccién 10

0VII

°" +CI-CH2-CH-CH2 R'

XXII

OHI

CHg-CH-CHgCI

R'XXIII

OH

— 2 6 —

ROH 0-CHo-CH-CH.

•N—<

XXI

Las condiciones de reacciôn empleadas han side las indi cadas por Manasek, Z. y Luston, que realizaron un estudio-cinético acerca del efecto de las condiciones de reacciôn sobre - la sintesis de la 2-hidroxi-4-(2,5-epoxipropoxi)benzofenona en un sistema heterogéneo. Encontraron que el aumento de la razôn molar epiclorhidrina/fenol de 1:1 a 10:1, aumenta el rendimiento del 10 al 90$; el incremento de la concentraciôn de KOH de 0,5 a 2,0 moles/1 aumenta el rendimiento del 50 al 70$; el tiempo ôptimo de - reacciôn es aproximadaraente de 65 minutes y la temperatura entre- 60 y 80°C. Fué utilizado Kl como catalizador.

Esta etapa de la sintesis global présenta la dificultad de cristalizaciôn y purificaciôn de los productos de reacciôn, ge neralmente aceites en principle, lo que hace que la mayor parte - de este tipo de compuestos descritos en la bibliografia, sean usa dos sin purificaciôn en el siguiente paso de reacciôn.

-27-

II.2.4.- Sintesis de 2 - j(2-hidroxi-3-(alqullainino)propoxi)fenllj- -2.3-dihidro-1H-iaoindol-1-onas sustituldas (clorhldra—

tos) (II).Existen diverses procedimientos para la obtenciôn de di

chos compuestos, los mâs importantes de los cuales vienen dados - en el esquema 5.

Esquema 3

Jj-GH2-CH-CH2

R'

XXIOH

O-CHg-CH-CHg-CI FT-NHg

R'

X X lll

KOH

11H O - < ^ - R "

XXVI

OHI /i-Pr

RIXXIV

1 ^ ^ O -C H ^ -C H -C H p -N H -R " (HCI)

NaOH/0\

OHg-CH-CHg-NH-R"

XXV

VII

•**28—

H.2.4.1.- Método (Reaccién 11)Es el preferido generalmente en la bibliografia y el em

pleado en este trabajo. La reaccién consiste en un ataque nucleéfilo de la amina deseadr al ciclo epoxldico (XXI) para dar lugar- al correspondiente l-Ariioxi-sustituIdo-5-Alquilamino-2-propanol- (11) que posteriormente es transformado en su clorhidrato.

Reaccién 11

A V î"0

XXI

11.2,4,2.- Método (Reaccién 12)Procedimiento anâlogo al anterior, pero haciendo reac—

cionar con la funcién amlnica, la clorhidrin ■ en lugai- del epéxi- do (XXI).

Reaccién 12

Rv OHO-CH2-ÇH-CH2-CI Rn-NHg — I y r^ O -C H g -C H -C H g -N H -R "

OH \ : ^ R ' (Ha)GXXIll II

11.2 .4.3.- Método (Reaccién 13)Constituye una variante del procedimiento "H" y consis

te en la reaccién previa entre el 1 ,2-epoxi-3-ariloxipropano deri vado (XXI) y la bencilisopropilamina, seguida de otra reaccién de hidrogenolisis del intermedio (XXIV) résultante, para dar lugar -

-29-

finalmente el )-amlno-2-propano1 de tipo II deseado.Reacciôn 13

R, OHI

•O-CH5 -CH-CH5 -NR

0XXI XXIV

Pd/C

OHI

O-Ct^-CH-CHg-NH-i-PrN

0II (R"= i-Pr)

Otros grupos tambiôn empleados^®^^ en lugar de bencil - son: acetil, cloroacetil, trifluoracetil, acetoacetil, benciloxi- carbonil, tiobenzoil, tritil, trimetilsilil, etc.

Este procedimiento no fué utilizado pues supone aumen—

tar en uno el numéro de pasos de reacciôn.

II.2.4.'U- Método (Reacciôn 14)Consiste en la reacciôn entre el derivado fenôlico-fta-

limidlnico (VII) deseado y el 3-alquilamino-1,2-epoxipropano (XXlO en presencia de NaOH,

-30-

Reacciôn 14

0 R' ~VII XXV

El inconveniente de esta reacciôn estriba en la inesta- bilidad de los reactivos. El correspondiente a R"= i-Pr no existe y a R"- t-Bu es algo inestable^^^^ a temperatura ambiante, dando- reacciones de ciclodimerizaciôn y polimerizaciôn, por lo que es - diflcil de manejar y no se utilizô en este trabajo.

II.2.4.5.- Método (Reacciôn 15).Es un procedimiento que se puede considérer como una va

riante del Método K, siendo ahora el réactive el correspondiente- azetidinol (XXVI).

Reacciôn 15

0 ^ 0VII XXVI II

La obtenciôn de alquilazetidinoles^^^” " (Reacciôn 16) se realize a partir de Epiclorhidrina y la amina adecuada para - dar lugar a un 1-alquilamino-3-cloro-2-propanol, intermedio inestable (XXVII), que por calefacciôn conduce finalmente al azetidinol correspondiente XXVI.

Reacciôn 16

-31-

ACI-CHg-CH-CHg PRN -NHg- R'l-NH-CHg-CH-CHg-CI

OHXXVII XXVI

Lo laborioso de la parte experimental de esta reacciôn- (calefacciôn a 20-25*^0 durante 3 dias cuando R"= t-Bu y a 40°C du rante 4 dias cuando R"= i-Pr), junto con los bajos rendimientos - que se alcanzan (del orden del 20$ cuando R"= t-Bu y del 3$ para- R"= i-Pr) fueron las causas de su no utilizaciôn a pesar de que - las reacciones entre azetidinoles y derivados fenôlicos transcu—

rren generalmente con altos rendimientos.

En lo que a la parte de sintesis se refiere, se puede - concluir en que el camino preferido es el que corresponde a la su cesiva obtenciôn de ftaliraidas, ftalimidinas (Métodos A y C), 1,2 -epoxi-3-ariloxipropanos y 1-ariloxi-3-alquilamino-2-propanoles.

-32-

II.3.- ESTUDIO DE LA ACTIVIDAD BIOlOGICA.II.3.I.- Mediciôn de la Aetividad Bioléglca.

La valoraciôn biolôgica se puede llevar a cabo mediante procedimientos farmacolôgicos estandar diverses, tanto "in vivo", como "in vitro", utilizando agentes adrenérgicos es |timulantes. !

En el presents trabajo, la potencia bloqueante beta-a— ■drenérgica "in vitro" fué estimada en auricula izquierda de coba- iya de acuerdo con el procedimiento descrito por Kunos y Nickerson j

y por Levy y Richards^^*^^ El objeto de este método es el es !tudio de la potencia de una droga beta-bloqueante con respecte a- otra estandar, el Propranolol. Dicho estudio se lleva a cabo ob— :servando la accién de antagonisme competitive de las drogas beta- -bloqueantes con las beta-adrenérgicas, la Isoprenalina, que ac—

tûa selectivamente sobre los reoeptores beta y que posee una ac—

ciôn inotrôpica positiva (aumento de la fuerza contrâctil de la - fibra miocârdica). Como los bloqueadores beta-adrenérgicos tienen un mecanismo de accién de antagonisme competitive, al trazar una- curva dosis-respuesta de Isoprenalina, ésta se verâ dèsplazadu ha Icia la derecha cuando se anada un beta-bloqueante.

En definitive, lo que se aide es la disminuciôn de la - 'contracciôn provocada por la Isoprenalina al administrer el posible beta-bloqueante para compararla con la producida al adminis—

trar la droga de referenda: el Propranolol,Un experimento preliminar es realizado con objeto de co

nocer el rango de concentraciones en el que la Isoprenalina produ ce el mâximo efecto de contracciôn del ôrgano.

-33-

Una experiencia "in vivo" fué realizada con el compuesto II-1, estudiandose el efecto inhibidor producido sobre la ta—

quicardia isoprenallnica en el cobaya anestesiado. El producto be ta-bloqueante estandar tornado de referenda fué el Metoprolol, - siendo los resultados concordantes con los obtenidos "in vitro" - para dicho compuesto.

11.5.2 ,- Expresién de la aetividad biolégica relativa.El parâmetro farmacolégico elegido como medida de 1"

respuesta en los expérimentes "in vitro" es el pAg.La comparadén de la potencia beta-bloqueante se obtie

ns mediante una medida cuantitativa del desplazamiento paralelo a la derecha de la curva dosis-respuesta del antagonists frente a - la del agonista. El grade de antagonisme competitive entre los beta-bloqueantes y la Isoprenalina, se puede expresar mediante el -pAg de acuerdo con Schild^^^^, que lo define como el logaritmo ne gativo de la concentraciôn molar del antagoniste que provoca '-'n - descenso de un factor 2. Si una determinada dosis de antagoni.~ta- causa una disminuciôn de contracciôn x, y su logaritmo negative - es pA^, la relaciôn entre pAg y pA^ es:

pAg - pA^ + log(x-1)Siendo:

A -X =. (Figura 6)

oAg= Dosis que provoca E,,^Xy/2 presencia del antagonists.A^= Dosis que provoca sin la presencia del antagonists,^mâx “ Contracciôn méxima provocada por el agonista.

-34-

100 max.Contracoi6n

((K)

AgonistaAgonistaAntaigonista

OL'B Dosis agonista

(m./l)Figura 6.- Curvas dosis-respuesta de antagonisme compeLitivo,

De acuerdo con el procedimiento de Van Rossum^^^\ las- medidas de contracciôn de auricula obtenidas directamente, (cua—

tro experiencias por producto), son tratadas mediante procederes- estadisticos para deducir la curva correspondiente a la zona mâs- vertical de cada pareja de curvas y que es donde se mide rcalmen- te el grado de antagonisme.

En los experimentos "in vivo", el parâmetro elegido como expresiôn de la respuesta ha sido la DE^g, (dosis efectiva media), que se define, en este caso como la concentraciôn de fârma- co que se requiers para provocar la misma respuesta biolôgica que 0,3 mg/Kg de Metoprolol, cantidad que a su vez produce el 50$< delà inhibiciôn de la concentraciôn mâxima inducida por la inyec---ciôn de 0,1 mg/Kg de Isoprenalina.

-35-

II.3-3.- Resultados de la aetividad biolôgica.Los resultados de las mediciones "in vitro" estan agrupa

dos en la Tabla 1 y visualizados en las figuras 5-10.

Tabla 1Medida del antagonismo competitive en auricula aislada de cobaya

Antagonists pAg

II-1 5,55 - 0,55

II-2 6,10 i 0,86

II-9 5,76 ± 0,27

11-17 5,82 i 0,48

II-19A -

Propranolol 7,40 i 0,73

-36-

100

RACCION(%)

50

4 Isoprenalina4 Isoprenalina +

II-10

1 i.10,-8 10,-7 10-6 DOSIS ISOPRENALINA

(m /1 )

Figura 5«- Curvas dosis-respuesta utilizando el compuesto II-1 (,10~ M) como antagonists.

~ 37 —

100

GCION

Isoprenalina Isoprenalina t- 11-2

■

10“ 10-7 10~° DOSIS ISOPRENALINA ( d i / 1 )

FlKura 6.- Curvas dosis-respuesta utilizando el compuesto II-2 (10~^ M) como antagonists.

-38-

100CCION

Isoprenalina Isoprenalina + 11-9

10 -8 10-7 10-6 DOSIS ISOPRENALINA (m./l)

Figura 7.- Curvas dosis-respuesta utilizando el compues to II-9 (10“^ M) como antagonists.

-59-

100

HACCION ($)

50

4 Isoprenalina 4 Isoprenalina + 11-17

0A10 - a 10 10~° DOSIS ISOPRENALINA

(m/1)

Figura S.- Curvas dosis-respuesta utilizando el compuesto 11-17 (10~^ M) como antagonists.

-40-

100CCION

50

4 Isoprenalina y Isoprenalina + II-19A

0JL

10,-8 10,-7 10-6 DOSIS ISOPRENALINA(m./l)

Figura 9»- Curvas dosis-respuesta utilizando el compuesto II-19A (10“^ M) como antagonists.

-41-

100

RACCION()()

50

IsoprenalinaIsoprenalina + Propranolol

10-8 10" 10-6 DOSIS ISOPRENALINA (m/1)

FiKura 10.- Curvas dosis-respuesta utilizando Propranolol (lO"^ M) como antagonieta-

-42-

A la vista de estes reaultados, podemoa deducix que les coigpueatoa II-1, II-2, II-9 y 11-17 presentan una marcada actividad antagoniata beta-adrenérgica parecida en todos elles, aunque- del erden de diez vecea inferier a la del Prepranelol. El compuea te II-19A, que cerresponde a una eatructura de amina terciaria, - es totalmente inactive.

Los reaultados de les expérimentes "in vive" realizados cen el II-1 corne antagoniata, vienen dados en la Tabla 2 y estdn- visualizados- en la Figura 11.

Tabla 2Porcentaje de inbibiciôn de la taquicardia iseprenalfnica do per el cempuesto II-1, introducide per via intravenosa cobaya anestesiade.

produci en el -

n°GOBAYAS

DOSIS (mg/Kg)0,3 1 3 5 10

Porcentaje de inhibioiôn1 0,00 27,57 50,89 71,44 78,702 10,89 12,51 46,06 70,66 78,483 1,51 28,22 59,33 69,07 78,404 0,00 28,32 56,71 74,73 83,175 0,00 5,07 36,83 60,51 79,676 0,00 0,00 20,66 40,78 62,267 0,00 36,16 55,01 65,63 72,608 7,15 43,53 58,49 77,70 83,419 0,00 14,93 58,34 69,22 78,09

10 0,00 19,42 55,11 62,40 83,10Media 1,96 21,57 49,74 66,21 77,79Desv. Estand. -3,86 -13,70 -12,36 -10,34 i6,34Errer Estand. il, 22 i4,33 ±3,91 -3,27 i2,01

PORCENTAJEDE

INHIBICION(%)

100

50

0

METOPROLOL

I 1-1

10 , 1 0,3 0,5 3 5 10

DOSIS EN mg/Kg (log.)

Figura 11.- Comparaciôn del efecto înhibidor del I l-l y Metoprolol sobre la taquicardia

isoprenalfnica deI cobaya anestesiado.

-44-

A la vista de estos reaultados, se puede llegar a las - siguieutes conclusiones aoerca de la actividad beta-bloqueante del compuesto II-1;

1.- Dicho producto inhibe "in vivo" la taquicardia isoprenalinica del cobaya anestesiado.

2.- Esta actividad beta-bloqueante depends de la dosis utilizada, estando en raz6n directa de la misma.

3-- La DE^q se situa alrededor de 2,7 mg/Kg, miehtras que la del- Metoprolol es aproximadamente 0,3 mg/Kg. (1 mg de 11^1 es el- equivalente molecular de 0,78 g de Metoprolol).

-45-

II.4.- E5TUDI0 DE LA INTERACCION FARMACO-RECEFTOR ADRENERGIGO.

II.4.1.- Antecedentes bibliogrâficoa.Una de las âreas de trabajo en la que existo-

una considerable especulaciôn en la actualidad, es la que se re—fiere a la naturaleza quîtnica real de los receptores adrenérgicoa

(711En este sentido, se han realizado intentos de aislamiento^' \ asi como varies trabajos dirigidos hacia la construcciôn de los modelos teoricos^^^"^^\

La determinaciôn de la conformaci5n preferida de los a-gentes adrenérgicos puede ser muy valiosa para descifrar la topo-grafia de los receptores macromoleculares^^^'^^^, y ha sido some-tida a una extensa investigaciôn.

Las grandes diferencias entre las actividades de los i-sômeros "levo" y "dextro" de los antagonistas beta-adren6rgicos

/oo \fueron explicadas por Vaughan y Papp^ postulando très lugares-de union al receptor que son, el anillo aroraâtico, el grupo hi---droxilo y la agrupaci6n alquilaminica terminal. En el Practolol,- Sotalol e Inpea, se comprobô que la sustituci6n en el anillo no - solo reducla la actividad anestésica, si no que tambiën se debili- taba la efectividad del bloqueo beta por restrjcciôn del acceso - del anillo al receptor. Esto confirmé al anillo como un lugar importante de unién al beta-receptor.

Ammon y cols.^^\ mediante cristalografla de rayos X dodichos compuestos en estado sélido, Ison y cols.^^^^ por espec---troscopia de R.M.N. en solucién, y Petrongolo y cols. nedian- te calculos de O.M. en fase gas, encontraron para los dos grandes

—4 6 —

grupos de beta-bloqueantes, A y B, una estructura que corresponde a una conformacidn, en la cual el âtomo de Nitrôgeno se encuentra aproximadamente en posiciôn antiperiplana con respecte al reste Z de la molécula.

N <

HO

H

Z

A: Z= ArBr Z- Ar-0—CH--

Por otra parte, se acepta el que las ariletanolamlnas - (A) y las ariloxipropanolaminas (B) actûan en los mismos receptores.

La naturaleza reversible y compétitive de la inhibioiôn , Junto con la estricta estereoselectividad de acciôn^®^^ en-

arabos tipos de compuestos, indican que interaccionan con receptores similares, Aunque la relaciôn estructura-actividad para ombas clases de agentes adrenérgicos ha sido extensamente estudiada, no bay una explicaciôn completamente satisfactoria para la forma en- que la mitad ariloximetilénica de los segundos, puede reemplazar- al nueleo aromitico simple de las ariletanolamlnas en la interac-

(^ BP ox\ciôn droga-receptor. Existen diverses proposiciones' ’ ’ paraJustificar este hecho comprobado que, no obstante, no explican to dos los aspectos iraplicitos en el teraa.

Es concebible, que ambas clases quimicas distintas, pue dan alcanzar un cierto "estado fundamental" comûn que satisfazga- los requerimientos estéricoe especificos para la activaoiôn del -

-47-

receptor. De acuerdo con ésto, Jen y Kaiser^®^ han propuesto re—

cientemente como alternative, una nueva conformaciôn biclclica ri gida (XXVIII), que incluye d03 puentes de hidrôgeno intramolecula res en la especie protonada. De esta forma, si se la compara con- la del rotamero "trans" preferido^'^®’®^*®^^ de las ariletanolaminas (XXIX), se observa que los anillos aromâticos, los enlaces Ph-0 y Ph-C, y los grupos amonio se pueden stiperponer casi exacta mente. Por ejemplo, la distancia entre el iôn amonio y todas las- posiciones del anillo bencénico es la misma para las dos clases - (6,4 ® entre el âtomo de nitrôgeno y la posiciôn "para" fenîlica).

— HH- 0 ------JL--H

H

R'— R

XXIXXXVIII

-48-

II.4.2.- AnâllaiB conformacional de los derivados de la 2- [(2-hidroxi-3-(alqullamino)propoxl)fenilj -2,3-dihidro-1H-l3oin dol-1-ona.Se ha llevado a cabo un estudio conformacional de algu-

na de las 2 - [(2-hidroxi-3-(alquilamino)propoxi)fenilJ-2,3-dihidro -1H-isoindol-1-onas, mediante técnicas espectroscôpicas de R.M.N., con objeto de analizar la posibilidad de si dichos compuestos posées o no una conformaciôn comûn a la de las ariloxi-propanolamina s propuesta por Jen y Kaiser.

El Propranolol (XXX), ha sido seleccionado como el re—présentante de los 1-ariloxipropanoles, siendo el principal pa---trôn de comparaciôn de los resultados obtenidos. Con objeto de - comprobar si el procedimiento de medida de desplazamientos quimicos proporcionaba datos fiables, se realizô una experiencia pre—

via con este compuesto, obteniéndose resultados anâlogos a los - descritos en la bibliografia.

Los espectros fueron registrados mediante un espectrôme tro "Varian T-60A" de 60 MHz. En la mayor parte de los casos, fué necesario anadir DMSO-dg a las soluciones clorofôrmicas de los - clorhidratos para conseguir su compléta disoluciôn y, al mismo - tiempo, la concentraciôn minima necèsaria, fijada por la sensibi- lidad del aparato. Esto ha limitado, en algunos casos, la consecu ciôn de resultados cuantitativos exactos. los desplazamientos qui micos de algunos protones de las bases libres y clorhidratos de - los compuestos sometidos a estudio y comparaciôn, vienen dados en la Tabla 3.

DESPLAZAMIENTOS QUIHICOS

T A B L A

DC PROTONCS CM y 8 a

lfO-CHj-CH-CHj-OM

3

LAS 6ASCS LIBRES V CLORHIDRATOS OC

T OTROS propll-y at 1 lamlno-darivadot*

\ OH y/o NH

CUMP. 6«lructur« Disolvant* 6«i« Sal £'^ Bata Sal Bata Sal

ii‘7

I I'd

• I'Su j *' • N

• l-Pr ; R' - H

■ - Ûm (-8u ; R* • H

• l-Pr ; R* - M

■ l-#u ; R‘ • M

• l-Pf ; R* - H

3

DMSO-d,

"3DMSO-d,

3

OMSO-J,

3

OHSO-d.

3

DMSO-d.

.WV.j

OHSO-a.

4.00

3.35

4.03

3.97

4.00

3.97

4.00

3.95

4.02

3.97

4.03

3.97

4.50' 0.50 0,25 -O.IO 4.00 4,10^ 0.10 2.23 (NH y OH)

4.20 0,25

4,05 0,0

3.92 4.07 0.15

3,90 4,05 0,15

5,90 (OM)

4,42“ 0,42 0,16 -0,09 4,00 4.13 0.13 2.37 (NH y OM) 5,95 (Om )“

4.23 0.26 3.97 4.12 0,15

4.40® 0,40 0,16 -0,11 4.02 4.07® 0.05 2.33 (NH y OH)

4,19 0,24 3.90 4,07 0,17

iO(NM. ) Y 5,90 (owl

5.87 (OH)

4,33 0.31 0.18 -0,22 3.97 4.10® 0.1] 2.50 (NM y OH)

4,10 0,13 3.92 4.03 0.11

4,42 0,39 0,23 -0,19 4,03 0,05 2,67 (Nil V OH) 8,33 y 9,17 (NH )

4.13 0.16 3.90 4.05 0.15

kI

M-I9A

-• ; S* • H

• t-ëu ; R* • H

• K-#w ; R‘ • H

■ t-ëw ; R* • H

- 0 ^ - K © -• t-B*i ; R ‘ • fU

l-Pr ; «• - H h

COClj 3.93 4.40** 0.47 0,29 -0.17 3.93 4.10** 0.17

OHSO-d^ 3,95 4,13 0.18 4,00 4.10 0,10

COCIj 3.98 4.40 0.42 0,26 -0,19 3.98 4.07 0.09

COCI^ 3.95 4.33“ 0.38 4.00 4,10** 0.10

OhSO-d^ 3.97 4.13 0.16 3.93 4.07 0.14

COCIj 4,07 4.38" 0.31 0.21 -0,25 4,00 4.13* 0.13

OHSO-d^ 4.03 4.13 0.10. 3.97 4,10 0.13

COCIj 3.93 4,40 0.47 0.20 -0.08 3.93 4,00 0.15

OMSO-dj 3.90 4.17 0.27 3,90 4,07 0,17

COClj 4.00 4.28** 0,28 0.01 -0.08 4,00 4 .13** 0,13

DHSO-d^ 3.93 4.20 0.27 3.90 4.03 0,13

CDCIj 4,13 4.77^ 0.64 0.31 4.13 4,20^ 0.07

OnSO'-d^ 4.07 4.40 0.33 4,03 4.20 0.17

CDClj 4.10 4.80 0.70 0.38 4.10 4.10 0,00

OHSO-d^ 4,08 4.40 0.32 4.12 4.10 -0,02

COCIj 3.72 4.36 0.64 3.37 3.48 O.Il

OMSO-d, 3.55 3.96 0.41 3.23 3.34 0.11

2.35 (N« y OM)

2.60 (NH y OH)

2.50 (NH y OH)

2.36 (NH y OH)

3.0 (OH)

2.27 (NH y OH)

5.0 (OH)

3.66 (2H)

2.25-3.8 (2H)

5.80 (OH)"

5,93 (OH)

6.50 (OH) ♦ 9.25 y 7.90 (NHj)

5.60 (OH)*

5.80 (OH)

5.80 (OM)

5.90 (OH)

5.80 (OH)

5.97 (OH)

6.03 (1H) y 9.06 (2H)

6.95(IH) y 8.20 y 9.65(2H)

5.62 (OH)

$lgu#I

I

-51-

I g “ I

h | ls s I cg î î 5

g I :

-- il I Ii 2

lis s

-52-

Se observa un anormal desplazamiento a campes bajos del protôn unido al âtomo de carbono en posiciân "beta", Hp, de los - clorhidratos, cuando se registre el espectro en soluciân de CDCl^ al compararlo con el que expérimenta el mismo protân en DMSO-dg.

Las Figuras 12 y 13 muestran este efecto en el compuesto 11-11.

n:!

3.04.0 0 PPM U) 4

Figuras 12 y 13.- Region del espectro de R.M.N. donde resuenan - los protones o c , B y Y del compuesto 11-11, en - forma de sal (parte superior) y basa libre (inferior), registrados en CDGl, (izquierda) y en- DMSO-dg (derecha).

Los desplazamientos quimicos de este protân en las ba—

ses libres en soluciân de GDClj (entre 3,93 y 4,0?) estân dentro- del rango normal (4,10 en el Propranolol), asi como en DMSO-dg -

-53-

(entre 3,90 7 4,03, siendo 4,08 en el Propranolol). En lo que res pecta al desplazamiento de dicho protôn de las correspond!entes - sales en los mismos disolventes, se observa que se encuentra signifie ativamente desapantallado, si bien algo menos que en el Propranolol y otros derivados anâlogos que poseen un grupo arilo sen cillo en su molécula.

De esta forma, el desplazamiento producido de la base a la sal, A= 6(sal)- 6(base) , esta entre 0,50 y 0,27 (0,70 en - el Propranolol). Este valor relativamente alto de A observado para Hp en CDClj, no puede ser atribuido solamente al efecto induc- tivo del âtomo de nitrôgeno que se encuentra dos âtomos de carbono separado del Hp, puesto que los resultados obtenidos para A _ en soiluciôn de DMSO-dg, comprendidos entre 0,27 y 0,08, son muy - inferiores. Ambos grupos de valores, cada uno por separado por de bajo del rango normal observado para las ai-iloxipropanolaminas - con nûcleos aromâticos sencillos, e incluso de alcoxipropanolaminas , mantiene la misma diferencia rolativa de base a sal entre am bos disolventes que la que tiene lugar en estos otros sisteraas a- nâlogjos, por lo que se deduce que el fenômeno producido es el mis mo.

Esta disminuciôn de los valores de A no se debe por corn pleto a la adiciôn, en algunos casos, de DMSO-dg a las soluciones clorofôrmicas de las sales, puesto que los clorhidratos solubles- en CDClj poseen A(CDClj) del mismo orden que el resto y ademâs, - la disminuciôn provocada por la adiciôn de DMSO-dg es mueho menon Por ejemplo, el valor de A en el compuesto 11-11 en CDClj es

0,42 y pasa a 0,38 cuando se adicionan 0,5 ml de DMSO-dg a dicha-

-54-

soluciqn cloroformica, siendo 0,16 el valor correapondiente a A - en DMSO-dg.

Esta diferencia se puede explicar mediante un efecto de anisotropia diamagnética causado por la compleja agrupaciôn 1-oxo -2-fenil-2,3-dihidro-1H-isoind6lica y que afecta mâs a los clorhi dratos que a las bases libres.

Otra interpretaciôn del valor anormalmente alto de * pa ra el Hp en CDCl^, es la de que un efecto anisotrôpico diamagnéti CO, producido por los enlaces C-C, 0-0, C-N o por el anillo aromâ tico, contribuye al gran desapantallaraiento neto de Hp, La posibi lidad de que los anillos aromâticos simples produzcan este efecto, se puede desechar exarainando los datos del metoxi-compuesto XXXI.En CDOl^ A es 0,64 y en DMSO-dg 0,41, esto es, del mismo orden -

que en el Propranolol y anâlogos con anillos aromâticos simples,- lo que sugiere que las dos cadenas propanolaminicas en los clorhi dratos, asumen similares conforraaciones. Esto oomprueba que los a nillos aromâticos sencillos, aparenteraente tienen un efecto insig nificante sobre el anormal desapantallamiento de Hp de las sales- en CDCl^ y también, indirectamente, la existencia de otro efecto- apantallante por parte de la agrupaciôn 1-oxo-2-fenil-2,3-dihldro -1H-isoind6lica que da lugar a valores mâs bajos de A,

Sobre estas bases, parece probable el que los valores a normalmente altos de A para Hp en las sales de las 2 - [(2-hidroxi- -3-(alquilamino)propoxi)fenil]-2',3-dihidro-IH-isoindol-l-onas obtenidos en CDClj, con relaciôn a los de DMSO-dg, estân Intiraamen- te relacionados con cambios conformacionales asociadoe a puentes- de hidrôgeno intramoleculares en esos sistemas. Es lôgico pensar.

-55-

que puentes de hidrôgeno intramoleculares jueguen un importante - papel en la conformaciôn de las sales en CDCl^, que pueden ser - desplazados en soluciôn de DMSO-dg por puentes de hidrôgeno inter moleculares con el disolvente.

Por esta razôn, se harealizado un estudio del tipo y de la fuerza de los enlaces intramoleculares involucrados en estos - sistemas, teniendo en cuenta que los factores importantes^®®’ " - que influyen sobre los puentes de hidrôgeno son: (a) Las condicio nés estéricas o geometria de la molécula, (b) la corapetencia en—

tre puentes de hidrôgeno intra e intermoleculares, (c) la naturaleza de los donadores y aceptores de protôn, y (d) la polaridad - (constante dieléctrica) del disolvente.

En compuestos de cadena abierta, el grado de colinearidad (ângulo de enlace) de AH....B (A=donador, B=aceptor), determl na la fuerza (proporcional a la colinearidad) y el tipo (por ejeraplo, anillo de cinco eslabones frente a otro de seis), siendo i—gual todos los demâs factores.

La corapetencia entre los puentes de hidrôgeno intramoleculares vs. intermoleculares esta influenciada por sus fuerzas re lativas y la concentraciôn del compuesto en soluciôn.

Las técnicas convencionales para la detecciôn de puen—

tes de hidrôgeno intramoleculares, traen consigo generalmente una alta diluciôn del compuesto (del orden de O.OO5 M) para raedir la- absorciôn A-H o resonancia mediante espectroscopia I.R. o de - R.M.N. respectivamente. Ambas técnicas, tienen algunas limitacio- nes en el anâlisis conformacional. Los métodos espectroscôpicos - de I.R. pueden revelar la conformaciôn termodinâmicamente favore-

-56-

cida, pero el resultado no puede ser extrapolado para predecir la conformaciôn eatable a concentraciones mas altas. Por otra parte, la interferencia entre las bandas de la sal, hace imposible aplicar los métodos espectroscépicos de I.R. a iones amonio tales como los implicados en el presente estudio. La técnica convencional de espectrometria de R.M.N. esté dificultada por la alta diluciôn requerida del compuesto y ademâs coraplicada por el intercambio de proton y el fenômeno de râpido desplazamiento quiraico medio.

Para eliminar estas dificultades, fué utilizado un procedimiento de R.M.N. alternative para la detecciôn de enlaces por puentes de hidrôgeno intramoleculares fuertes que refleja la conformaciôn prédominante de la molécula, la termodinâmicamente favo recida, a concentraciones moderadas (aproximadamente 0,1m ).

El desfavorable equilibrio para los puentes de hidrôgeno intramoleculares en soluciones 0,1M de los derivados 1-oxo-2—

-fenil-2,5-dihidro-1H-isoindôlicos en la forma de base libre en - CDCl^, puede ser deducido a partir de los desplazamientos quimi—

COS de los protones amînicos e hidroxllicos y de datos relacionados con espectros de I.R. para compuestos con cadenas propanolaml nicas similares. Estos desplazamientos quimicos, del orden de 2,4, son solo ligeramente superiores a los correspondientes de los corn puestos XXXIV y XXXV (1,11 y 1,04 respectivamente), los cuales - son incapaces de formar puentes de hidrôgeno intramoleculares. - Probablemente, las diferencias observadas se deban mâs a diferen

tes tipos de puentes de hidrôgeno intermoleculares (OH....N y - OH....OH vs. NH....N) que a contribueiones de puentes de hidrôgeno intramoleculares, ya que los protones aminicos de XXXIII resue

-57-

nan a 1,19 p.p.m.For otra parte, existe en la bibliografia^®®^ un traba

jo acerca de la fuerza del puente de hidrôgeno intramolecular del enlace OH....N en 1,2-, 1,5-, y 1,4— aminoalcoholes. Los résulta—

dos de este estudio espectroscôpico I.R. indicaron que lot. 1,2-a- minoalcoholes forman esencialmente puentes de hidrôgeno intramole culares mâs débiles que los intermoleculares y que la fuerza del- puente intramolecular se intensif:ca segân aumenta la distancia - entre los grupos alcohôlico y aminico. Unicamente los 1 ,4-ai,. i.noal coholes poseen un puente de hidrôgeno intramolecular con fuet za - comparable a la de los correspondientes enlaces intermoleculares.Ademâs, los enlaces por puentes de hidrôgeno intramolecular que-

incluyen oxigenos alcohôlicos y etéreos (OH....0)^®^^ y enlaces a mino-oxigeno (NH....O), son generalmente mâs débiles que los del- tipo alcohol-araino (OH...

Con todos estos datos, podemos concluir que, a las concentraciones a las que fueron llevados a cabo nuestros expérimentes, el enlace mediante puente de hidrôgeno intermolecular prédomina en las bases libres.

En las sales de amina, como consecuencia de la carga - formai positiva, el âtomo de nitrôgeno se convierte en un excelen te donador para puentes de hidrôgeno. Cuatro tipos (XXVIIIa-d) de puentes de hidrôgeno intramoleculares son posibles para los clorhidratos dé los 1-ariloxi-5-alquilamino-2-propanoles.

-58-

XXVIIla

Ar—0

XXVIIIb

HO

XXVIIIc

A rO -C H ®

XXVIIId

Los tipos XXVIIla y b comprenden quelatos biclolicos y- es de esperar sean mâs astables que las formas monocîclioas - XXVIIIc y d . Los valores normales que re sultan para Û del Hp delos compuestos XXXII y XXXIII (0,4 y 0,57 en CDCl^ respectivamente), que son incapaces de adopter la forma biclclica a través de- puentes de hidrôgeno, sugiere que los confôrmeros monoclcUcos es tân eliminados por puentes de hidrôgeno intermoleculares y por - tanto no existen en una poblciôn significative, ba jo las condicio nés expérimentales de R.M.N.

Se puede esperar que el confôrmero biclclico XXVIIIa - sea mâs astable que el XXVIIIb. De acuerdo con la relaciôn entre- colinearidad y fuerza del enlace de hidrôgeno, la estructura. bicl clica 6-5 serâ mâs astable que la 5-5» También, XXVIIIa tiene dos

-59-

protones amônicoa formando parte del puente, mientras q"e XXVIIIb incluye donadores de protones mixtos, uno de los cuales (el âtomo de oxigeno) es un donador menos efectivo que el atomo de iiitroge- no cargado positivamente. Adicionalmente, la geometria dc >DCVIIIaes mas favorable que la de XXVIIIb, ya que, en general, u r i c , es---tructura biciclica 5-5 confiere una mayor tensiân al anillo que o tra 6-5.

El examen de los modelos moleculares indica que XXVIIIa puede asumir una conformaciôn "rigida", tal como se indica en las dos proyecciones XXVIIIa' y a".

0--:N— R- — H

H aHy

Hy

ia

XXVIIIa' XXVIIIa"

El anillo de seis eslabones se aproxima a una forma de- "silla", en la que los sustituyentes mâs voluminosos (R y Ar) se- encuentran en posiciones ecuatoriales. Esta conformaciôn, présenta solo una interacciôn 1,5-diaxial protôn-protôn (H^ vs. Hy), - que puede, en realidad, ser minimizada mediante dlstorsiôn de Informa de "silla". El grupo hidroxilo deberâ estar en una posiciôn

-60-

axial para formar el anillo de cinco eslabones y por tanto Hp se- ha de encontrar en posicion ecuatorial. En contraste con el tipo- XXVIIIa, el XXVIIIb implicarîa varies modes de interacciôn proton -protôn.

La estereoqulmica de Hp, asi deducida, conduce a una ex plicacion racional del desapantallamiento anormalmente grande de- Hp cuando se compara con la de la analoga forma "silla" del ciclo hexanol.

OH H

H. OH

La diferencia en los desplazamientos quimicos de los - protones axiales y ecuatoriales es atribuida a las anisotropias - diamagnéticas de los enlaces Cg-G^ y las direcciones de su despla zamiento dependen del angulo entre el protôn y el centre de grave dad eléctrico de esos enlaces^^^\ El proton ecuatorial esta gene ralmente desapantallado, mientras quo el axial esta apantallado ,- siendo 0,50 p.p.m. el valor experimental de A(ae) para el oiclohe xanol. Como el proton ecuatorial esta ligeramente m.ôs separado de los enlaces Cg-C^ que el axial, el efecto de desapantallamiento - para el proton ecuatorial sera un poco inferior a 0,3 p.p.m.

De esta forma, el valor de A para Hp en las 2 - [(2-hidro xi-3-(alquilaraino)propoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-onas - sustituidis en CDCl^, puede ser atribuido a la suma de très efectos en la forma de sal; Un efecto inductive desapantaliante (E^)-

-61-

debido al iôn amonio, un efecto anisotrôpico diamagnético (E ) -también desapantallante debido a los enlaces N-C y C-0, y por ultimo, otro efecto anisotrôpico diamagnético apantallante (E^) eau sado por la compleja agrupaciôn 1-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-iso- indôlica.

A(CDClj) = Ej + E ^ + Ej

De la misma forma, el valor de A para el mismo protôn - en DMSO-dg, sera debido a la suma de dos factores, el inductive - desapantallante (Ej) debido al iôn amonio, y el anisotrôpico diamagnético apantallante (E^) de la agrupaciôn isoindolînica.

A (DMSO-dg) = Ej- + E ^

la anisotropia diamagnética del enlace C-0 esta prôxiraaa la del enlace C-C^^^^, pero la del C-N no esta determinada. Aunque el calcule del neto E^ sobre Hp esta imposibilitado por la in certidumbre del centre de gravedad de los enlaces C-0 y C-N, E^ - puede sex‘ deducido a partir de lod resultados expérimentales,

El coraponente anisotrôpico de los enlaces N-C y C-0 pue de ser calculado sustrayendo A(DMSO-dg) de A(CDClj), ya que :

A(CDCl^) - A (DMSO-dg) = (Ej + E^ + E p - (Ej + E p = E^

Los valores de E^, deducidos de esta forma, vienen da—dos en la Tabla 3; estân comprendidos entre 0,29 y 0,16, estando-de acuerdo con el valor de E^ ( <0,30 p.p.m.) para el protôn ecua torial del ciclohexanol. La variaciôn de E, en los distintos compuestos podria reflejar la distorsiôn de la forma de "silla".

Una confirmaciôn de la existencia de puentes de hidrôge no intramoleculares, la constituye la insignificante diferencia - (0,01 p.p.m.) que hay entre A(CDCl^) y A(DM30-dg) del Hp cornes—

-62-

pondiente al compuesto II-19A, amina terciaria incapaz de adoptar la conformaciôn biciclica "rigida". Esto indica la ausencia de y por tanto de puente de hidrôgeno intramolecular en la sal.

El efecto de adiciôn de DMSO-dg para solubilize.r la sal en CDClj, ya se comprobô que no es lo suficientemente grande como para anular por complato la diferencia.

Otra nueva evidencia sobre la existencia de asociaciôn- intraraolecular en las sales, la aporta la apariciôn de dos sena—

les distintas, muy desapantalladas, correspondientes a los protones amônicos de algunos de los clorhidratos en CDCl^ (Figura 14).Esto confirma la existencia de dos diferentes tipos de enlaces -

10 9 8 7

sliii!Ï3TTTT!

p.p.m.

p.p.m.Figura 14.- Seriales correspondientes a los protones amônicos de

los compuestos II-9 (superior) y 11-11(inferior) en la forma de clorhidrato.

-55-

El câlculo del valor neto correapondiente a E^ sobre Hp, esta imposibilitado por el desconocimiento de la anisotropia diamagnética de la compleja agrupaciôn 1-oxo-2-fenil-2,5-dihidro-1H- -isoindolica estudiada en este trabajo, pero puede ser deducido - con un valor aproximado a partir de los resultados expérimentales y de los descritos en la bibliografia.

En compuestos con agrupaciones aromaticas sencillas, co mo por ejemplo el Propranolol, no existe EJ, como se demuesfcra ob servando los datos del metoxi-analogo XXXI, en el que el valor de A para Hp es prâcticamente el mismo. En este caso, el r^imponente-. inductive Ej coincidira con el valor résultante para en DMSO-dg.Si sustituimos en la ecuaciôn A(DMSO-dg) = Ej + E^ el componente inductive por el valor de A para Hp en DMSO-dg que résulta para - el Propranolol y similares^®\ que viene a ser por termine medio- de 0,35, y despejamos E^, tendremos que:

E^ = A(DHSO-dg) - Ej = A(DMSO-dg) - 0,35Los resultados asl obtenidos vienen dados en la Tabla 3,

quedando comprendidos entre -0,27 y -0,08, resultando un valor me dio de -0,16.

El pequeno valor de A para Hy puede ser razonado en tér mines de Ej . El protôn Hy axial, estaria apantallado por el enlace Ca-Cp , pero desapantallado por el enlace Cp-0, restandose los parciales E^. El mismo resultado se puede aplicar al Hy ecuato— »—

rial, excepte que la direcciôn del E^ parcial producido por cada- enlace, estaria invertida.

Los valores de A para los protones C-Metilicos estân de acuerdo con la esperada E^.

- 6 4 -

La variaciôn de A en los protones esta asociada confactores que tienen poca relaciôn con el presents estudio.

Sobre las bases de este anâlisis, se puede concluir el- que los clorhidratos de las 2 - [(2-hidroxi-5-(alquilan>ino)propoxi) fenil]- 2 ,3-dihidro-1H-isoindol-1-onas sustituidas, en un disolven te no polar, puedenexistir en una conformaciôn "rigida" astable - que comprende dos puentes de hidrôgeno intramoleculares para adog tar una estructura quelatada biciclica comûn a la de las ariloxi-propano laminas propuesta por Jen y Kaiser, como un carâctor es---tructural esencial que satisface los requerimientos estéricos especificos para la activaciôn del receptor.

Este confôrmero biclclico propuesto, esta también apoya do por la compléta pérdida de actividad adrenérgica que tiene lugar en la amina terciaria (compuesto 11-1%), incapaz de formar - el doble puente de hidrôgeno Intramolecular.

Esta similitud conformacional de nuevo comprobada entre feniletanolaminas y fenoxipropanolaminas, en su Interacciôn con — el receptor biolôgico, hace pues innecesario evocar la posibili— dad de cambios alostéricos o conformacionales en el receptor, al- explicar sus similares acciones.

la diferencia en los valores de E^, reflejo de la dis—

torsiôn de la forma de "silla", puede marcar también las distin—

tas localizaciones estéricas del grupo Hidroxilo. Esto a su vez - puede influir sobre la mayor actividad adrenérgica relative vs. p2 > 7® que dicha agrupaciôn, aunque no necesita estar criticamen- te orientada para la actividad adrenérgica, parece ser que juega- un papel muy importante en la determinaciôn de la cardioselectivi

-65-

For lo tanto, podrlamoa encontrarnos en presencia - de productos con actividad miocdrdica selectiva, pareciendo conve niente la continuaciôn de la investigaciôn farinacolâgica en este- sentido.

-66-

III. PARTE EXPERIMENTAL

-67-

Los anâlisis, rendirnientos y propiedades fîsi cas de cada corapuesto vienen dados en las tablas 4-12 , situadas-a continuaciôn del procedimiento general descrito para cada una - de las distintas series.

los puntos de fusion ban sido medidos en canilar abier- to, con una elevaciôn de temperature de 1°G/minuto, en un aparatoBiichi modelo 510, y no ban sido corregidos.

Los espectros I.R. ban sido registrados en un espectro- fotômetro Pye Unicam modelo SP 1.000, en pastilla de KBr los sôli dos y ventanas de MaCl los liquides. la asignaciôn de las bandas- més significativas viene dada en la base de cada espectro.

IjOS espectros de R.M.N. se ban realizado en un espectio métro Varian modelo T-60A, en los disolventes que se indican, mi- diendo la absorciôn en p.p.m. ( 6 ) y utilizando como referenda - interna TMS. La interpretaciôn de las diferentes senales esta rea lizada en el mismo espectro.

—68—

III.1.- Sintesia de 2-(Hidroxlfenil)-1H-l3oindol-1,5(2H) -dionaa suatituldaa (VI); Procedimiento general. (Reaccidn 1).

Una mezcla eqdimolecular del anhidrido ftalico y aminofenol correapondientea, en âcido acétlco glacial (unoa- 1.300 ml/mol de réactives) ae calienta a reflujo con agitaci6n en un matraz provisto de refrigerante con tubo de CaClg y motor de a gitaciôn magnético con manta de calefaccion. Cuando la reacci^n - se da por finalizada, se enfrla a temperatura ambiante y se vierte sobre agua fria para precipitar la ftaliraida que a su vez se - filtra, se lava con HgO, y se recristaliza del disolvente apropia do hasta punto de fusi6n constante.

Si se sustituye el acido acetico glacial por etanol absolute, este disolvente es parcialraente evaporado a presion reducida al final de la reaccion, y la mezcla résultante se enfrla a- 7°C. De esta forma cristaliza la ftalimida, que se filtra y se pu rifica por recristalizaci6n del disolvente indicado.

La reacciôn puede también ser llevada a cabo en tolueno, con destilaciôn azeotrôpica del agua formada mediante un sépara—

dor Dean-Stark. Cuando se ha separado la cantidad teôrica de agua, se élimina a vaclo el disolvente y el residue résultante se purifies por recristalizaci6n del disolvente apropiado.

Los compuestos as! obtenidos, junto con sus propiedades y las condiciones de reacciôn, vienen resenados en la tabla 4.

Los espectros I.R. y R.M.N. estén dados en las pâginas-97-112.

Tabla 4

{ O i % o lA N A L 1 S 1 S

c,™p. r" R'’’ Posle Meti i 0 de

Reacc.

T i empo Reacc. (h r?.)

Rto. p. r . Aspecto C H N

1 OH {%) (■’ c) c r i 5 t . ; Ca le . Ca le . Enc. C , l c . Eric.

V 1 - 1 n II 4 ABC

41617

32,28 7 . 586 .5

3 0 5 - 7'* (E) Aguja» b lanças

70.29 70 .36 3,79 3 .95 5 .8 5 5 .86

VI -? H H 3 A 3 96.1 23 2 - ' . ' U ) Eacamas marrân c la ro

7 0 , 2 9 7 0 . 6 6 3 .7 9 3 .79 5 .85 5 .96

v i -3 H H 2 A 16 79.3 226-8 (E) Pr i smas naranjas

7 0 , 2 9 7 0 . 0 9 3.79 3 .76 5.85 5. 71

y \-h H 2-He 4 A 16 82 ,0 201-3^ (E) Pr i smas incolores

71,14 7 1 . 32 6 . 3 8 6,22 5 .53 5 .69

V 1-5 II 4 - Me 2 A 16 75,5 2 5 3 - 5 (E) Pr i smas pardo -ro j izos

71 ,14 7 1 .66 6 . 3 8 6 . 5 6 5.53 5 .77

V 1 -A H 5- C H 3 2 A 16 93.1 191. - 5 , 5 (E) Pr i smas naranjas

71.14 7 1 . 0 5 6 .38 6.35 5.53 5 .50

V I - 7 H 5-CI 2 A 4 80.2 258-60rie^comp

(E) Pr i smas a r 1 ses

61 ,44 61 .99 2.95 2 . 9 2 5.12 5.62

v i -B H 3 , 5- C l j 4 A 16 53 . 7 27 1 - 5oescomp

(E) Aquja» b 1 ancas

5 ' . , 5 7 55 .00 2 . 2 9 2 . 3 6 6 .55 6 . 6 9

I

I

VI-9 4'-CH^ H AB

3,5 76,9 16 77.0

206-9 (E) Pr smas marrones

7 1 , M 71.06 6 .38 6.35 5 .53 5 .76

/ I - I O 5'-CH^ H AB

3.5 92 .3 16 69.2

260 (E) Agujas a m a r i1 las

71 .14 70.92 6 .38 6.31 5 .53 5 .2 5

l - l l 4 ‘ -N0j H A 6 28.2 2 0 8 -1 0 .5 ( 8 ) Escamasnaranjas

59 .16 59.66 2 ,86 2 ,8 8 9 .86 9 .8 7

1-12 4 ' - F H A 3 85 .0 265-50 (E) Agujas a marl 1 las

65 .37 6 5 .67 3,16 3 , 0 8 5 .65 5 ,6 7

1-13 5 ' - C l H A 3 78.5 238-60 (E) Agujas a m a r i1 las

6 1 , 6 6 61 .3 7 2 ,95 2 .96 5 .12 5 .0 7

1-14 4'-CH^ H A 3 9 6 . 8 186-6 (M) Prismasnaranjas

71 ,16 71.09. 6 ,38 6 .33 5 .53 5 .5 0

1-15 5'-CH^ H A 3 90 .2 212-3 (M) Prismasnaranjas

71 .16 71 .27 6.38 6.31 5 .5 3 5 .5 5

1-16 4' -F H A 3 28 ,0 193 .5 -6 (E) Prismas a m a r i1los

65 .37 65 .66 3 . 1 6 3.22 5 .65 5 .52

Las posiciones de los dos an i I lo s bencénicos se han numerado segun la forma:

A - acido ac e t ic o g l a c i a l ; B • etanol absolu to; C - to lueno.

E • e ta n o l ; M ■ metanol.

'* p . f . d e s c r i t o e n l e b i b l i o g r a f r a : 2 9 2 - 3 ’ C . 2 9 7 - 3 0 2 ‘ C y 2 8 2 ’ c ' ^ ^ ’ .

' p . f . B i b I i o g r a f i a : 2 2 6 ” C * ^ ^ * .

* p . r. B i b l i o g r e f f a ; 2 2 0 ' c ' ^ * ' .

’ D . f . B l b l io g r a f f a ; 2 0 6 ‘ C*^^*.I

?

-71-

La 2-(4— Hidroxifenil)-1H-isoindol-1,5(2H)-diona (VI-1), se obtuvo también por deametilacién de la 2-(4-metoxifenil)-1H-isoindol-1,5(2H)-diona (IX-1) con clorhidrato de piridi na;

Se calientan a suave reflujo con agitacién durante una- hora, 70,0 grs, (0,28 moles) del segundo compuesto y 140 grs. - (1,21 moles) de clorhidrato de piridina en un matraz provisto de- refrigerante de aire con tubo de CaClg y motor de agitacién magné tico con manta calefactora. La mezcla de reaccién se enfria a tern peratura ambiente y se tritura con 700 grs. de ROI 0,5N. El s6li- , do resultants se filtra, se lava con HgO y se recristaliza de eta nol, para dar lugar al compuesto VI-1 con un rendimiento del 81#.

La 2-(4-metoxifenil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (IX-1),- producto de partida en la reaccién anterior, se obtiens de acuerdo con el procedimiento general de slntesis de ftalimidas, a partir de 192,4 grs. (1,5 moles) de anhidrido ftalico y 159,9 grs. - (1,3 moles) de p-anisidina en 1,670 ml de âcido acético glacial,- El tiempo de reflujo fué de 16 horas. Tras el enfriamiento de la

mezcla de reaccién, adicién de la misma sobre I.70O ml de agua - frfa y recristalizacion de etanol del producto bruto obtenido, re sultan 294,77 grs. (89,6# de rendimiento) de un sélido en forma - de prismas amarillos de p.f.a 162-4°C (bibliografla 159,5-60,5°C- (102)^ 162Oc^''°5,104)).

Los espectros I.R. y R.M.N. de dicho compuesto (IX-1),- vienen dados en la pâgina II3.

-72-

III.2.- Slntesis de 2-CHldroxifenil)-2.3-dihldro-1H-i- 3oindol-1-onas sustituldas (VII); Procedlmlen- tos générales.La obtencién de dichos compuestos se ha lleva

do a cabo mediante uno o varies de los mêtodos que se indican a - continuaciôn.

Los productos obtenidos, junto con sus propiedades, son resenados en la tabla 5.

Los espectros I.R. y R.M.N. vienen dados en las pâginas114- 1 2 7 .

III.2.1.- Hétodo A ; Reducciôn de 1H-isoindol-1,3(2H)—

-dionas (VI), (Reaccién 2).En un matraz de 3 bocas provisto de manta ca

lefactora, refrigerante de reflujo con tubo de CaCl2 y agitacién- mecânica, se coloca una solucién de la IH-isoindol-1,3(2H)-diona- correspondiente en âcido acético glacial (unos '^1/mol de reactivq) y se calienta a 60®C. A esta solucién caliente se le agrega Zinc- en polvo (5,8 âts.-gr. de Zinc/mol de réactive) de una sola vez y la mezcla résultante se mantiene a vivo reflujo con fuerte agita- ciôn durante 20 horas. Al cabo de dicho tiempo, la masa de reac*- cién se filtra en caliente,el residue sélido sa lava repetidaa ve ces con âcido acético a ebullicién, y se évapora a presién reduci da el disolvente de filtrado. El producto bruto as£ obtenido, se- purifica por recristalizacién del disolvente apropiado hasta punto de fusién constante.

-73-

III.2,2.- Método A ' Reducciôn de metoxifenil-derivadosde IH-isoindol-1,3(2H)-dionas (IX) y posterior desmetilaciôn. (Reaccién 3).

La correspondiente 2-(metoxifenil)-1H-isoin—

dol-1,3(2H)-diona (IX), disuelta en âcido acético glacial a 60°C, es reducida con Zinc en polvo de forma anâloga a la descrita en - el procedimiento A. La 2-(metoxifenil)-2,3-dihidro-IH-isoindol-l- -ona (X) résultante, cuyas propiedades vienen dadas en la tabla 5 y sus espectros I.R. y de R.M.N. en la pâgina 128, se desmetila - de acuerdo con el procedimiento indicado a continuaciôn.

En un matraz provisto de refrigerante de aire con tubo- de CaClg y motor de agitacién magnético con manta calefactora, se colocan una parte en peso del metoxi-compuesto correspondiente y- dos de clorhidrato de piridina. Esta mezcla se calienta con agita cién a suave reflujo durante una hora, se deja enfriar a temperatura ambiente, y el residuo résultante se tritura con diez partes de HCl 0,5N. El producto bruto asi obtenido se filtra, se lava - con HgO, y se purifica por recristalizacién del disolvente adecua do.

La sintesis del clorhidrato de piridina descrita en la- b i b l i o g r a f , se ha modificado con objeto de su simplifies—

cién y de conseguir un mâs alto rendimiento, siendo llevada a cabo de la siguiente forma:

Sobre una solucién acuosa de HCl concentrado (35#), enfriada exteriormente con hielo, se adiciona la piridina en porcio nés cuidadosamente y con agitacién (80 ml de piridina por cada -

-74-

100 ml de HCl 18#). La mezcla de reaccién se mantiene con agita—

cién a temperatura ambiente durante 30 minutes y a continuacién -se élimina a vacio el exceso de HCl. El residuo sélido es redi---suelto en etanol absoluto y eliminado de nuevo a presién reducida el disolvente para dar lugar al clorhidrato de piridina que se conserva en un desecador con CaClg, por ser muy higroscépico.

III.2.3.- Método B t Formacion de una base de Schiff (i%seguida de hidrogenaciôn catalitica (il), cio rocarbonilacién (iii), ciclacién (iv) y desrae tilacion final (v). (Reaccién 4).

(i) Una mezcla equimolecular de los correspondientes - benzaldehldos y anisidinas en tolueno, junto con unos cristalitos de âcido p-toluensulfônico como catalizador, se calienta a reflujo en un matraz provisto de manta de calefacciôn con un motor de- agitaciôn magnético y separador Dean-Stark. Cuando se ha separado la cantidad teérica de HgO, entre 4 y 25 horas, el tolueno es eva porado a vacio para dar lugar a la base de Schiff correspondiente (XI), que finalmente se purifica por recristalizacién del disol—

vente apropiado si es un sélido o por destilaciôn si se trata de- liquidos.

Los compuestos asi obtenidos estân resenados en la ta—bla 7 y sus espectros I.R. y de R.M.N. vienen dados en las pégi—nas I3I-I34.

(il) El producto anterior (XI), disuelto en etanol, se- hidrogena en presencia del catalizador de Adam (PtOg.xHgO), (0,8- grs. de catalizador/0,1 moles de sustrato) a temperatura ambiente

-75-

y 50 p.8.1. (3,52 Kg/cm^), hasta que cesa la absorciôn de hidrôge no. Tras la filtracion del catalizador y evaporaciôn a presion re ducida del disolvente del filtrado, la amina résultante (XII), a- veces se usa sin mayor purificacion o es destilada para su utili- zacion en la siguiente etapa.

Los compuestos asi obtenidos, estan resenados en la tabla 8, y sus espectros I.R. y de R.M.N. vienen dados en las paginas 135-138.

(iii) En un matraz de 3 bocas provisto de agitador magnético, erabudo de adicién, termoraetro y tubo de CaClg, se c,loca- la amina anterior (XII) disuelta en tolueno seco junto con una -cantidad equimolecular de piridina. Desde el embudo, con agita---cién, se anade gota a gota una solucién de foageno al 10# en to—

lueno (2 moles de fosgeno/mol de sustrato) regulando la velocidad de adicién de forma que la temperatura no pase de 40°C. Tras en—

friar la mezcla, se élimina el exceso de fosgeno mediante paso de corriente de nitrôgeno. La solucién toluénica se lava con agua y-se seca sobre NagSO^ anhidro. El disolvente es evaporado a pre---siôn reducida y finalmente el residuo destilado, si es liquide, o recristalizado, si se trata de un sélido, para dar lugar al cloro carbonil-compuesto (XIII) utilizado en el siguiente paso de reaccién.

Los productos as! obtenidos, junto con sus propiedades, estân resenados en la tabla 9. Sus espectros I.R. y de R.M.N. vie nen dados en las pâginas 139-142.

(iv) En un matraz de 2 bocas provisto de motor de agita

-76-

ci6n magnético con manta de calefacciôn y refrigerante de reflujo con tubo de CaClg, ae coloca una disolucién del anterior clorocar bonil-derivado (XIII) en un disolvente inerte seco tal como cloru ro de metileno o 1 ,2-dicloroetano, y se le adiciona m porciones- y con agitacién cloruro de aluminio anhidro (1,5 ninies por mol de sustrato). Cuando la adicién es compléta, la mezcla se calienta a reflujo con agitacién durante 5 horas. Despés de enfriar, se vier te sobre hielo y âcido clorhidrico y se sépara la fase orgânica - que se lava sucesivamente con HgO, solucién de bicai’bon ito al 10# y HgO, secândose finalmente sobre NSgSO^ anhidro. La cvcporacién- del disolvente a presién reducida rinde la 2-(metoxifenil)-2,3-di hidro-IH-isoindol-1-ona (X) correspondiente que, o bien se purifi ca por recristalizacién del disolvente apropiado, o se utilize a- si directamente en la siguiente etapa de reaccién.

Los compuestos asi obtenidos, junto cbn sus propiedades^ estân resenados en la tabla 6. Sus espectros I.R. y de R.M.N- vie nen dados en las pâginas 129-130.

(v) Los metoxifenil-derivados (X) obtenidos anteriormen te, se desmetilan por tratamiento con clorhidrato de piridina déforma idéntica a la indicada en la segunda parte del método A'. - Las 2-(hidroxifenil)-2,3-dihidro-IH-isoindol-l-onas (VII) resul—

tantes, se recristalizan del disolvente apropiado hasta punto delusion constante.

-77-

III.2.4,- Método G ; A partir del o-carboxibenzaldehîdo.(Reaccién 5).

En una primera etapa, cantidades equimolecula res de o-carboxibenzaldehido y del aminofenol correspondiente, se calientan a reflujo en tolueno junto con unos criatales de âcido- p— toluensulfénico como catalizador. La reaccién se lleva a cabo - en un matraz provisto de motor de agitacién magnético con manta - calefactora y separador Dean-Stark. Tras recoger la cantidad teérica de agua formada (entre 1 y 3,5 horas), el disolvente es evaporado a presién reducida y el residuo résultante se purifie i por recristalizacién del disolvente apropiado. Los (2-carboxiben. J.li- denimino)fenoles (XV) asf obtenidos, que son los productos de par tida de la segunda etapa, vienen resenados, junto con sus propiedades, en la tabla 10.

Los espectros I.R. y R.M.N. de dichos compuestos, estân dados en las pâginas 145-149.

En un matraz de dos bocas provisto de refrigerante de - reflujo con tubo de CaClg y motor de agitacién magnético con manta calefactora, se coloca una disolucién de la base de Schiff anterior en etanol absoluto y se anade en porciones y con agitacién BNaH^ (2 moles/mol de base). Cuando la adicién es compléta, la - mezcla se mantiene a reflujo durante 4 horas y después se deja - con agitacién a temperatura ambiente durante toda la noche. Al ca bo de dicho tiempo, se evaporan a presién reducida las très cuar- tas partes del disolvente y el residuo se diluye con HgO, se ajus ta el pH de la nueva solucién a 3 con HCl 6N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgânica se lava con HgO y se seca sobre -

-78-

NagSO^ anhidro. La elimlnaclén final del disolvente a vacio condu ce a la correspondiente 2-(hidroxifenil)-2,3-dihidro-1H-iaoindol- -1-ona (VII) bruta, que se recristaliza del disolvente adecuado - hasta punto de fusién constante.

111.2.5.- Método D : Hidrogenacién catalitica.(Reaccién 6).

Una solucién de la correspondiente IH-isoin—

dol-1,3(2H)-diona (VI) (1 gr.) y âcido trifluoracético (5 ml) on- acetato de etilo (100 ml) se hidrogena en presencia de Pd/C al ~ 10# (0,5 grs.) a una presién de 13 Kg/cm^ y una temperatura de - 70°G durante 24 horas. Al cabo de dicho tiempo, tras filtrar el - catalizador, se évapora parcialmente el acetato de etilo y la mez cia résultante se enfrla a unos 7°C» con lo que précipita la 2,3- -dihidro-1H-isoindol-1-ona (VII) que se filtra y se recristaliza- del disolvente apropiado hasta punto de fusién constante.

111.2.6.- Hétodo E ; A partir del o-bromometilbenzoata -de etilo. (Reaccién 7)«

Una mezcla equimolecular de o-bromometilben—

zoato de e t i l o ^ ^ \ y del correspondiente aminofenol en etanol, - se calienta a reflujo durante 20 horas. Tras el enfriamiento a - temperatura ambiente de la mezcla de reaccién, la 2,3-dihidro-lH- -isoindol-1-ona (VII) résultante se purifica por recristalizacién del disolvente adecuado. Se puede recuperar mâs cantidad de pro—

ducto mediante concentracién y enfriamiento de las aguas del filtrado.

-79-

111.2.7.- Hétodo g ; A partir de o-ftalaldebido.(Reaccién 8).

En un matraz de 3 bocas provisto de luuLor de- agitacién magnético con manta calefactora, tubo de CaClg, embudo- de adicién y termémetro de contacte con unidad termostatizadora,- se coloca una solucién del aminofenol correspondiente en DMF seca y se le adiciona, gota a gota y con agitacién, una solucién de o- -ftalaldehido en DM? (1 mol de este ûltimo/2 moles del aminofenol^ Cuando la adicién es compléta, la mezcla de reaccién se mantiene

con agitacién a 60°G durante 2 horas. Al cabo de dicho tiempo se- vierte sobre hielo picado y el precipitado (o-fenilenbisraetilen—

imino)difenol (XIX) se filtra, se lava con HgO y se seca para su- utilizacién en la segunda etapa.

Una disolucién del anterior difenol en âcido acético —

glacial (3.000 ml/mol de sustrato) se calienta a reflujo durante- 4 horas, Tras la elirainacién del disolvente a presién reducida, - el producto bruto de reaccién se recristaliza del disolvente apro piado hasta punto de fusién constante.

111.2.8.- Método G : Reduccién de 3-Hidroxi-2,3-dihidro--1H-isolndol-1-onas (XX).(Reaccién 9).

En un matraz de 2 bocas provisto de motor de- agitacién magnético con manta calefactora, tubo de GaClg y termémetro de contacte con unidad termostatizadora, se coloca una diso lucién de la correspondiente 1H-isoindol-1,3(2H)-diona en DMSO se co y se calienta a 50°G. A continuacién, se agrega en pequenas -

—80—

porciones y con agitacién el BNaH^ ( 1 mol por cada 2 moles de ftaliraida). Cuando la adicién es compléta, la mezcla se mantiene- con agitacién a la misma temperatura durante 6 horas. Tras el enfriamiento del yolumen de reaccién a temperatura ambiente, adi---cién sobre hielo y HgO y acidulacién con HCl 10#, précipita la 3- hidroxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (XX) correspondiente que se filtra, se lava con HgO y se seca para su erapleo sin mayor purifi cacién en la siguiente etapa.

En un matraz de 3 bocas provisto de embudo de adicién y agitacién mecânica, se coloca una suspensién del producto obtenido anteriormente junto con Zinc en polvo (5,9 âts.-gr. de Zn/raol- de sustrato) en âcido acético y se le agrega gota a gota con viva agitacién una solucién de HCl al 35# (2100 ml/mol de hidroxi-compuesto). Cuando la adicién es compléta, la mezcla se mantiene con agitacién a temperatura ambiente durante 20 horas, después de lo- cual se filtra el residuo insoluble y el filtrado se vierte sobre HgO para precipitar la 2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (VII) que - por ultimo, se filtra, se lava con HgO y se recristaliza del di—

solvents apropiado hasta punto de fusién constante.

T a b l a 5

0

RgN — < ( < J ) V U

OH

P o î f c . * H é t o d o R t o . p . f . ( 0 / so 1V . A N A L 1 S 1 S tCo mp .

«2 OH o b t e n c Î6m i%) ( % ), d

r e c r t s t . )A s p a c t o c H N

C d t c . C a l e . E n c . Ca t c . Enc .

v n - 1 H H 4 AA*C0FG

6 4 . 9 7 0 . î 3 3 . 7 1 4 . 51 3 . 32 1 . 4

2 2 6 - 3 0 ^

1 :3 ;2 2 5 - 2 9

( E)

( E)

( E )( E)( E )

Pr t snwî s b 1 a n c û s

7 4 , 6 5 7 4 , 9 3 4 , 9 2 5 , 1 1 6, 2 2 6 , 2 6

V l t - 2 H H 3 E 44,5 26;-7l'^üe!»i .ümp.

( E) A o u j a sU l w n c a s

7 4 , 6 5 7 4 , 9 8 4 , 9 2 5, 20 6 , 2 2 6,36

Vf 1- 3 H H 2 A 7 2 . 5 1 6 4 - 6 . 5 ( E ) Pr i sinj s

r o h d d û s

7 4 . 6 5 7 4 , 7 8 4 , 9 2 5 , 0 2 6, 2 2 6 , 18

V I 1 - 4 M 5 - C I 2 AC

4 3 . 24 6 . 5

2 3 6 - 4 0

23 4 - 3 3(B)

{ 0 y E)Ai j uJasU l a n c a s

6 4 , 7 5 6 5 , 0 4 3 , 8 8 3 , 9 0 5 , 3 9 5 , 6 3

V I 1 - 5 H 3 - C l 4 C 6 1 . 5 2 3 4 - 3 7 ( E) Ayu j dS 6 4 , 7 5 6 4 , 8 3 3 , 8 8 3 , 9 3 5 , 3 9 6 , 0 0dei CO* np. m a r r ô n -C'd-'O

V I I -6 . H 3 . 5 - C l j 4 A

C

35.3

49 ,8

252-55 descomp. 251-54 descomp.

(M)

(M)

Prismas blancos

V i l - 7 H 2-CH^ 4 AC

40,218, 8

230-33229-32

(6)(£)

P r 1smas blancos

75 .30 7 5 , 4 5 5,48 5 , 4 3 5 .85 5,73

V I 1-8 M 4-CHj 2 AC

59,836.4

172-74173-75

(E-A)(E-A)

Agujas amari 1 las.

7 5 . 3 0 75,42 5 ,48 5 ,5 0 5 , 6 5 5,79

v i l - 9 H 5-CHj 2 AC

44.350.4

172-741 72 - 74

(E-A)(E-A)

Agujasmarrôn-c la r o

7 5 . 3 0 7 5 , 4 9 5 ,48 5 ,46 5.85 5,95

V I l - I O 4 ' -C H j H 4B

75,223.9

242-45241-44

(E)(E)

Agujas b I ancas

75.30 75.37 5 ,48 5 .65 5,85 5,85

V l l - l l S ' -C Hj H 4 A" 32.8 200-3 (M) P r Ismas inco loros

75.30 75,61 5 ,48 5 ,57 5,85 5,97

VI 1-12^ 6 ' -C H j M 4 B 8 ,5 243-47descomp.

(E) Agujas marr6n- c 1 aro

— - -

V I I - U 4 ' - C H j H 2 A*B

56,12 .5

2 0 8 - 1 0 (E) Escamas b ianco- rosadas ^

75 ,30 75,41 5 ,48 5,53 5 ,85 5,76

V I 1-14* S ' -C Hj H 2 A* 2 9 , 6 186-89 (£) Prismasrosados

75 .30 76.01 5 ,48 5.53 5,85 6 .04

^ i

NOTAS de la Tabla 5

^ Las dIstIntas pos(clones de los an iIlos bencénicos se han numerado de la forma:

p.f. Bibliografîa -

^ p.f. Bibliografîa • 268“C (106)

E « etanol; E-A « etanol-agua (9:1): B • n-butanol; M - metanol

* Producto pur i f i cado por cromatografîa en columna de silica gel (diâmetro de partîcula 0,063 - 0,200 mm), empleando como eluyente el sistema benceno/acetato de etilo (6:4)

^ Este compuesto présenta una pequefla impureza en cromatografîa en capa fina

® Aûn siendo la estructura probable, pueda indeterminada, pudiendo encontrarse el grupo met ilo en la posiciôn 6'.

I00VNI

T a b la 6

- 8 4 ,

O C H ,

Comp.Método

R* obtenc iônRto.(%)

p.f.C e )

(DisolV. recrist.)**

Aspecto

X-1 H A' 81,5 136-s '’ (E) Escamasblancas

X-2 li-CHj B 3'',5 124-8*^ (E-A) Escamasblancas

X-3 6- c h ^ b 10,0 180-5descomp.

(E) Escamasblancas

Las posiclones del anillo îsoindôlico se han numerado de la forma:

^ p.f. Bibliografîa =p.eb. = 2 0 r c / 0,3 mfflHg

** E - etanol ; E-A = etanol-agua (8:2)® Este producto présenta una pequeha Impureza en cromatografîa

en capa fina.

T a b la 7

-85-

R— 4 -CH = N - O C H . XI

Comp.Posiciôn^

OCHjRto.(%)

p.f.c e )

(Disolv. crist. )**

p.eb. ("C/mm Hg)

Aspecto

XI-1 2-CH j 4' 96.9 57-60 (E) -- Escamas am ar i1 las

XI -2 4-CHj 4' 88,6 87-89'" (E) -- Agujas amar ilias

XI-3 2-CH j 2' 64,8 66-68 (H) 129/0,35 P r i sma s amar i1los

XI-4 4-CHj 2 ' 71,1 53-55 (M) 138/0.35 Prismas amar11los

Las posîciones de los anillos bencénicos se han numerado de la forma:

E = etanol; M = metanol

^ p.f. Bibliograf fa =

X oCH=N

Tabla 8

—8 6 *

NH OCH, XII

Comp. R=Posiciôn*

OCHjRto.(%)

p.f.C e )

(Disolv.recrlst.)**

p.eb. (“C/mm Hg)

Aspecto

XI 1-1 2-CHj 4' 100 — ---- Aceite amari1lo claro

X I 1-2 4-CH^ 4' 88,5 69-71 (E-A) ---- Escamasblancas

Xll-3 2-CH^ 2' 97,8 41-43 (E) 143/0,5 Agujasgrises

XI 1-4 4-CHj 2' 59.2 132/0,2 Agujasblancas

^ Las posîciones de los anillos bencénicos se han numerado de la forma:

** E = etanol; E-A “ etanol -agua (8:2)

f 3*

T a b la 9

-87-

CHg -N

CI-CO

OCH, XIII

C o m p . R*PosleIôn*

OCHjRto.(%)

p.f.Ce)

(Disolv. recrist. )*

p. eb. (‘’C/mm Hg)

Aspecto

XI 11-1 2-CH^ 4' 86,5 — 163/0,4 Lîquido amar i 1 10 claro

XI 11-2 4-CHj 4' 54,5 — 149/0,1 L fqu ido Incoloro

xiii-3 2-CHj 2' 75,7 69-71 (E) 145/0,25 Pr i smas blancos

X I 11-4 4-CH j 2' 79.2 88-90 (E) Pr i smas blancos

Las posîciones de los anillos bencénicos se han numerado de la forma:

• v ü x CI-CO J. 3.

etanol

T a b la 10

-88-

C H = N

COOH

XV

OH

Comp. R*Posiciôn*

OH R t o . (%)p.f.c e )

(Disolv.recrist.)^

Aspecto

XV-1 H 4 98,1 187-9 (E-A)descomp.

Agujas amari1 las

XV-2 5-CI 2 64,2 205-8 (E) P r 1smas gr 1 ses

XV-3 3-CI 4 92,7 205-10 (M) Agujas amar i11 as

XV-4 2-CHj 4 84,9 194-7descomp

(E) Agujasnaranjas

XV-5 4-CHj 2 70,8 174-8,5 (E) Prismasnaranjas

XV-6 5-CHj ■ 2 81,8 181-4 (E) Agujasverdes

XV-7 3.5-CI^ 4 69,1 214-6descomp

(E-A) Agujas amar111 as

* Las se

posîciones i han numerado

del 2 “ an i1lo de la forma:

bencénico= N-1

E = etanol; E-A = etanol-agua (9:1);H = metanol

-89-

III.3-- Sintesis de 2 - p2,3-Epoxipropoxl)fenllj-2,3-dlhidro-1H-lsoindol-1-ona3 sustituldas (XXI): Procedimiento general. (Reaccién 10).

A una disolucién 2M de KOH en etanol, coloca- da en un matraz provisto de refrigerante de reflujo y motor de a- gitaciôn magnético con manta de calefaccién, se le adiciona, por- este orden, 1 mol del derivado fenélico correspondiente (VII), 10 moles de epiclorhidrina y Kl como catalizador (10#). Ta mezcla se calienta suavemente al principio hasta que tiene l u - u n a fuerte reaccién exotérmica con reflujo espontâneo, que se ni-.,tiene con - buena agitacién durante 3 horas. Al cabo de dicho tiempo, se filtra en caliente el KCl formado, se lava repetidas veces con eta—

nol a ebullicién y se évapora a presién reducida el disolvente - del filtrado. El residuo résultante es disuelto en CHGl^ y esta - solucién se lava sucesivamente con NaOH 10#, HgO y se seca por ûl timo sobre NagSO^ anhidro. Tras filtracién y eliminacién a vacio- del disolvente, se obtiens el producto bruto de reaccién que, si- es sélido, se purifica por recristalizacién del disolvente apro—

piado. Cuando se trata de un aceite, generalmente una disolucién- metanélica o etanélica del mismo es pasada a través de una mezcla de carbén activo-supercel para después ser concentrada a vaclo y- enfriada a -lo'^C. De esta manera, se consigue la aolidificacién - previa del compuesto, que posteriormente se recristaliza del di— solvents adecuado hasta punto de fusién constante.

Los productos as! obtenidos, junto con sus propiedades, estân resenados en la tabla 11. Sus espectros I.R. y R.M.N. vie—

nen dados en las pâginas 150-160.

Tab I a 1)

N— ( ( <J ) 0Q ■' 0—CHg-CH-CH2

Posic .^ Rto. p . f . (01 s o W . A N A L 1 S 1 5 %Comp.

"2 cadena W rc) r e c r i s t .vb Aspecto C H N

epox i . Ca lc . Ca lc . Enc. Ca lc.

XX1-1 H H k 60 .3 164-66 (E) Prisma» b 1ancos

72 ,58 72 ,57 5 ,37 5,32 4 ,98 5 ,02

XXI-2 H H 3 6 1 , 2 109-13^ (B) Polvo bianco 72.58 7 2 , 9 6 5 ,37 5 ,46 4 ,98 5 , 1 1

XX1-3 H H 2 3 4 , 8 82-34"* (Be) PrIsmas rosados

72,58 72,88 5 ,37 5 ,39 4,98 5 ,20

x x i - l ) H2-CHj

k 41 ,3 111-14 (£-A) Polvo bianco 73.20 7 3 . 4 2 5,80 5 ,80 4,74 4,72

x x i - 5 H it-CHj 2 54 ,9 115-17"* (M) Polvo bianco 7 3 , 2 0 7 3 , 6 6 5 ,30 5 , 9 8 4,74 5 ,06

XX1-6 H 5-CHj 2 40 ,5 93,5-5"* (M) Agujasblancas

73 ,20 73,01 5 ,80 5,85 4,74 4 ,73

X XI-7 H 3 . 5 - C l j k 67 ,2 165-68 (E) Escamas blancas

— ... — -- -- --

x x i - 8 H 5-Cl 2 46 ,7 121-23"* (E) Polvo bianco 6 4,67 59 ,67 4 ,4 7 4 ,36 4,44 4 ,08

xxl-9 M 3-Cl 4 59.1 188-89 U) Polvo 01 a,ICO '64,57 62,74 4,47 4 .53 4,44 3 .97XXI-10 4' -CP H 4 37 .5 145-47 (E) Agujas 73 .20 73,02 5 ,8 0 5,82 4,74 4,70

b !ancas

X X I- H M 2 7 6 , 9 - — (£) Sol i do rosa qua reblandece a temperatura ambienie

Las poslctones da I os dos a n i l l o s bencénîcos se han K ] ) T ^numerado de la forma t ig u le n c e : 6* ^

0 ' ^ E • etanol ; B • n -bu tano l; Be • benceno; E-A • e tanol-agua (9 ;1 )

M # me ta no I

Comouesio Ifgaramenta impure per cromacografTa en capa f in a

Producto, prev(amenta d is u a l to an metanol, pasado a traves de carbon act i VO • s4,parce I .

-92-

III.4.- Slnteaia de Ipa clorhidratoa de 2 - j(2-Hldroxi-3 -(aIquilamlno)propoxi )fenllj -2,3-ctihidro-1 H-1—

3oindol-1-onas austituldaa (II):Procedlmiento Reneral. (Reacciôn 11).

Una disoluci6n metanolica conatitulda j>or el- correspondiente 2 ,3-epoxipropano (XXI) y un exceso de Terc-butil- o ieopropilamina (25 moles/mol de epoxido), se calienta a ebulli- cion durante 5 boras en un matraz provis to de refrigerants de reflujo 7 manta de calefacci6n. A1 cabo de dicho tiempo, se ^vapq—

ran el disolvente y el exceso de reactivo a presion reducida ^1- residuo resultants, se disuelve en CHClj y esta soluciôn se lava- varias veces con HgO, secândose finalmente sobre anhidro.-Tras filtraciôn y eliminaciôn a vacio del disolvente, la base libre résultante, generalmente aceitosa, se convierte en el clorhidrato correspondiente, que a su vez se purifica por recristaliza- ci6n del disolvente apropiado hasta punto de fusiôn constante.

La obtenci6n de los clorhidratoa de araina se ha llev ido a cabo de la siguiente manera: A una disoluciôn metanolica de la- base libre, enfriada exteriormente con hielo, se le adiciona otra soluciôn de éter etilico saturado de cloruro de hidrôgeno. Normal mente, de esta forma précipita el clorhidrato, que se filtra y se purifica de la forma indicada anteriormente; si no es asf, se con centra a vacio la mezcla y se enfria hasta conseguir dicha crista lizaoiôh.

Los productoa asi obtenidos. Junto con sus propiedades, est&n resenados en la tabla 12.

Los espectros I.R. y de R.M.N. vienen dados en las p6gi nas 151-179.

T a b l a 12

R| — OHI

O -C H j-C H -C H j-N H -R s MCI

( I I )

rosie * p . f . (0A N A L 1 S S l

< propûnô.

Aspecto C H N Cl2 ” 3 ( î ) c e ) a Ca le. Enc. Ca le . Enc. Ca le. Enc. Ca le, Enc.

4 t -Bu 6 6 . 2 225-7 (e) Prismas b)ancos

64.52 64 ,35 6 ,9 6 6 ,7 8 7 , 1 7 6 , 9 1 9 ,0 7 9 ,39

1-2 il 4 i -P r 63 ,0 2 3 3 - 4 U ) Prismas blances

6 3 , 7 4 63 ,68 6 ,69 6 ,6 0 7 , 4 3 7,20 9,41 9,64

, - ^ 3 t-Bu 68,5 195 - 7 U ) Agujasblancas

64.52 64 .24 6 , 9 6 7 ,20 7 , 1 7 7 , 2 5 9 ,0 7 9 ,06

3 !-Pr 37,8 223-5 (E-E) Agujasincoloras

63 .74 63,59 6 , 6 9 6 ,8 9 7 , 4 3 7,27 9,41 9 ,60

1 -5 H 2 t “8u 9 6 , 6 2 3 6 - 3 (B) Pol vo blanco

64,52 64 ,37 6 ,9 6 6 , 9 4 7 . 1 7 7.06 9 , 0 7 9 .12

I - 6 H 2 i -P r 52,1 179-31 (E) Prismas btancos

6 3 , 7 4 63 ,68 6 , 6 9 6 ,6 8 7 , 4 3 7 , 5 4 9,41 9 ,66

' - 7 H 2 t-Bu 77,2 240-2 descomp.

(E) Escamasblancas

65,26 6 5 , 0 0 7,22 7 , 0 9 6,92 6 ,64 8 ,7 6 8 .68

1 H Ij-CMj 2 I - P p 84 ,9 182 ,5 -5descomp.

(P) Pol vo b 1anco

64,52 64,42 6 ,9 6 7,13 7 , 1 7 7,23 9 ,07 9,33

1 -3 H 2 - C H ^ 4 t -Bu 70 ,8 1 2 8 . 5 - 3 0 (E) Po 1 vo b 1 anco

65,26 65 ,36 7,22 7,32 6,92 6 ,7 0 8 ,76 8,52

siguav~t

1 -1 ■,) 2- CH ^ 1 -Pr 61 .7 116-21 d e .comp.

(B)blancas

64.52 64 .37 6 ,96 6 ,98 7 , 1 7 6 .36 9,07 8. 9 6

f - 1 1 M 5- CH ^ 2 t-Bu 44,5 2 2 1 - 2 , 5 '"d e .comp.

(E-£) Pol vo bianco

6 5.26 6 5 , 0 6 7,22 7,06 6 ,9 2 6 .76 8 ,76 9,02

l-i2 H 5-Cl 2 t-Bu 67,5 2 1 8 , 5-21 (E-E)bianco

5 9 . 3 0 59,06 6 ,1 6 6 ,22 6 ,5 9 6 ,5 3 16,67 1 6. 8 8

i-i3 M 5-CI 2 i -P r 3 4 . 9 152 - 7'"deStomp.

(E) Pr i smas^ blancos

58 ,40 58,34 5,88 5 , 81 6 , 8 1 6 , 5 2 17,24 1 7, 0 3

1 - 3.5- C I2 I4 t-Bu 59 .7 224-8descomp.

(El Polvo* b 1anco

54.86 54,97 ' 5 ,48 5 ,27 6 , 0 9 5 ,70 23,13 22,73

1-15 3 . 5- C 1 2 1* i -P r 67 ,0 244-6descomp.

(E) Po 1 vo b 1anco

5 3 , 8 9 53 .69 5 ,20 5,11 6 , 2 8 5 , 9 8 2 3 , 8 6 23,48

1 - i A H I* t-Bu 21,5 226-8descomp.

(E) Polvo b 1anco

65,26 64 ,95 7,22 7,14 6 , 9 2 6 ,62 8 ,76 9.11

H 4 i -P r 74,1 2 3 2 - 5 (E-E) Polvobianco

64 ,52 64 ,68 6 ,96 7 , 0 7 7 ,17 7,24 9 ,0 7 8 ,90

1- 11 '» ' -CH^ H 2 t-8u 7 1 , 9 186-9 (E-E) Agujasblancas

65 ,26 65 ,08 7 ,22 8 ,94 6 , 9 2 6 .73 8 ,7 6 9 , 0 3

1- :i H 2 i -P r 7 0 , 6 2 0 5 - 7 ' (B) Polvo b 1anco

64 ,52 64 ,30 6 ,9 6 7,06 7 , 1 7 7 , 0 8 9 ,0 7 9,38

Las posiciones de los dos a n i l l o s bencénîcos s< han numerado de la s ig u ie n te forma: :2):£ • e ta n o l ; E-E • e t a n o l - é t e r ( 8 : 2 ) ; 8 • n -bu tano l ;P ■ iso-propanol

Producto prev i amente d Î sue I to en metanol , pasado a tra vés de carbon a c t iv o - s u p e rc e 1

Compuesto Higroscôpico

Este c l o r h id r a t o fue obtenldo mediante paso de c o r r î e n t e deHCI gaseoso a través de una solucion c toro f6 rm ica de la base l i b r e .

IV.DI

-95-

Slnteala del lodhldrato de 2 - |^-C2-hid.roxl-5-(terc-butll metilamlno)propoxi)fenl^-2,3-dlhidro-1H-isoindol-1-one. (II-19A).

Una mezcla conatitulda por 10 grs. (0,05 mo—

lea) del 2-[j4~(2-hidroxi-3-(terc-butilamino)propoxi)fenilj -2,3-di hidro-1H-isoindol-1-ona (base libre del compuesto II-1) junto con 33 ml (75,13 grs.; 0,53 moles) de CH^I en 50 ml de acetona y 20 - ml de metanol, se agita a temperatura ambiente durante 17 boras.- A1 cabo de dicho tiempo, se filtra el s6lido precipitado y se recristaliza do etanol.

Se puede recuperar mas cantidad de producto a partir - del filtrado anterior, por concentraci6n y enfriamiento del mismo.En total se obtuvieron 11,4 grs. (81,2# de rendirniento), de un -

sôlido en forma de cristales incoloros de p.f.- 215-7°C con des—

composiciôn.Los espectros I.R. y de R.M.N. de este compuesto vienen

dados en la pagina 180.AnAlisis : Calculado para

#C 53,23

Encontrado: 52,93

#H *I5,89 5,64 25,576,05 5,65 25,33

—96—

IV. COLECCION DE ESPECTROS E INTERPRETACION

-9 7 -

Vl-l70

50

f

' 40 ( V . tens. 0-H), T/10(v. tens. C=0), 1^90(v. tens. C-C f 1400 y 1210(v. tens. C-0 y flex. 0-H), 11?9 y 1095(v. flex, e-p.), 8p0 y V?0(v. flex. C-H f.d.p.) era""'.

■ e.p. ),C - H o.

o■IX

-OHc

o

-9 8 -

V I - 2

800

''590(v. tens. 0-H), iyiO(v. tens. C=0), '1600(v. tens. C= G e.e.p. % 1'iOO y 1?70(v. tens. C-0 y flex. 0-H), 1120(v. flex. C-H e.e.p.), 790 y 7 2 0 ( v . flex. C-H f.d.p.) CTn"" .

• U T O X SHMPIE

\Z VI-2!'5 0

tMTt • un • q

VI-370

60

?0

3 4 0 0 ( v . t e n s . 0 - H ) , 5 0 7 0 ( v . t e n s . C - H i r o m . ) , 1 ' / 1 0 ( v . t o n s . C = 0 ) ,

1 ,90 y 1500( v . t e n s . C^ C e . e . p . ) , 1395 y 1 ? 3 0 ( v . t e n s . C - ^ y f l e x .

0 - H ) , 1 0 9 0 ( v . f l e x . C - H e . e . p . ) , 7 6 0 y 7 9 0 ( v . f l e x . C - H f . H . p . ) -

BB'

cdefl

i

i t » O f fVI-3

oI > 5

o*tt j0 m -7-9-

-100-

If 00

5110Cv. Lens. 0-H), 2950(v. Lons. C-H nlif.), 1730(v. tens. C.O Sira.), 1V00(v. tens. C-0 sim.), 1613 j 1320(v. Lens. C-0 j flex. 0-HO, 1113(v. flex. C-H e.e.p.), 835,855 7 720(v. flex. C-H f.d.cm

U-+ L, O

J__1

Vl-4 0

CH

- 1 0 1 -

VI -5

M

)410(v.-lif-),1550(v.11?0(v.

-1cm

tens. 0-H) , 5060(v. tons. C-H oporr’.), H910(v. tons tons. C^O nsirn.), 1'/10(v. tons. sim.),

tons. C-C o.e.p.), 1100 y 11sO(v. tons. C-ü ,y flex flex. C-H e.e.p.), 890, 810 y 7?0(v. flox. C-H f.H

. C —H <3 lolO y- . 0-H), • T' • ) —

A A'

'de

VI-5lôI oI- X

CH.

0*TCOHg

-102-

V l - 6

I

1

->■ I

I

?000 e

tr-ns. 0-H), 5080 y ) 0 4 0 ( v . tens. C-H nrom. ) , 29'lQ y 2880- (v. tens. C-fi Tlif.), 1720(v. tons. C=0), 1620 y 1520(v. Lons. C -0 o.e.n.), 15'58(v. tons. C-0 y flox. 0-H), 1 1 1 8 y 1000(v. flex.- C-)i o.o.n.), 880, 820 y 720(v. flex. C-H f.I.p.) cm"'”'.

A A' BB '

VI-6f

•CHO

BB‘

30.

-1 0 3 -

VI-7

3^^0(v. tens. 0-H), iy20(v. tens. C-O), 1605 y 1510(v. tens. 0 C- nr-orn. e.e.p.), 1390(v. tens. C-0 y flex. C-H), 1110 y 10 ,'0(v. flex. C-H e.e.p.), 375, 670 y ?20(v. flex. C-H f.H.p.) cn-1.

t

V I - 7

I - > rOHf

1 0 4 -

V I -

_-’,'350(v . ioTiB. 0-H), 1730(v. tfiriB. 0^0), 1330 y 1300(v. tens. C^C-1410(v. tenn. C-0 y flex. 0-Tl), 1'115(v. flex. C-H e.e.D.)

330 y 730(V . flex. C-H f.d.p.) cm~^ .

VI- 8' oB4F OH,B'

o

105-

VI - 9

o.e.n.), 1410 y 1??5(v. teTin, C-0 y f iox. ('-!!), 1100(v. f i -li r-.e.p.), 14 0 y 750(v. flex. C-H cra"^.

fCHVI 9

eOHgd'

O

-106-

I

V I - 1 0

13 !

ICOO BOO

J'iSO(v. tone. 0-H), 1700(v. tenn. C-0), 100^ y 1C)0(v. tenn. C C- '’-•’.r.), 1HO0 y '1000(v, tons. C-0 y flex. 0-H), 1005(v. flex. C-H e.o.p.), 870, ,850 y 740(v. flex. C-H f.d.p.) cm"^.

! » U T O > ^ . «.AMPl c

I Z ! VI-10 0

CHOHg

v i - n

D1000

3500(v. tnns. O-H ), 5110(v. tnnn. C-H ',ron. ), T/P'j(v. i:-”'.-. C ■), 1G>'0 y Tj^O(v. tonr;. C =0 e.p.p.), 1‘p?;ô(v. : i "- . ri-O -mi t i := i i>i. ■) ,1400 y 1ÔO0(v. Pens. C-0 y flex. 0-H), 1^>G0(v. tons. N-O si s.), _ 840 y 7?0(v. flex. C-H f.d.p.) e,in~"'.

-ins-

i : I1 jMi'j ; x)D ?:joo 1000

-yiyO( V . !:(' I IS . i y ? 0 ( v . t o n s . G - O ) , 1 6 2 0 y 1 5 3 0 ( v . t o n s . C - C -

o.o.p.), 1 '-03 y 1??0(v. tons. C-0 y tlox. 0-H), 11: 0 y 973(v. flo> 0-H e.o.n.), H-’O y 799( v. flox. C-H f.H.n.) cni~" .

. _L_ J I 1_

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Jfj'JO 7S 0 0 5000 fC'UO

VI-13

I

)

TV T

5500 y j^AO(v. tens, 0-H nsor,.), 17'l5(v. t (? n s . 0=0), I0O7 y 1 ;,)0- (v. 1,1‘jis. C C e.e.p.), 14 00 y 1177(v. tone. C-0 y t!ex. 0-H ) ,11)0(v. flex. C-H e.e.p.), 8^0, 855 ,Y 740(v. flex. C-H f.d.n.) -

-1

_i J

VI 130

CI--OHf

o

-'110-

BO !

70

0

: 5 ' r l O ( v . I p I I .1 . 0 - H ) , 1 0 6 0 ( v . t o n s . C - H a r o m . ) , 2 9 6 0 ( v , t e n s . C - H a

l i f . ) , 1 7 2 0 ( v . t o n s . C ^ O ) , 1 6 1 0 y 1 5 2 0 ( v . t e n s . C^ G e . e . p . ) , 1 4 0 0

,V

y ' 7 ' \ 0 { v . i l e x . C - H f . H . p . ) cm

11 9 6 ( V . t o n s . C - O y f l e x . 0 - H ) , 1 1 j O ( v . I l e x . C - H e . e . p . ) , 7 6 0 --1

C HVI-14

OMl

-111-

70

) 4 0 0 ( v . t e n s . 0 - H ) , 5 0 8 0 ( v . t e n s , C - H a r o r a . ) , 2 A 6 0 ( v . t o n s . C - H a

l i f . ) , 1 7 1 0 ( v - t e n s . 0 = 0 ) , 1 6 P 0 y 1 5 0 5 ( v . t e n s . C=C e . e . p . ) , 1 ^ 9 0

y 1 ? 2 0 ( v . t e n s . C - 0 y f l e x . 0 - H ) , 1 1 0 0 ( v . f l e x . C - H e . e . p . ) , 8 8 0 ,

8 2 0 y 7 5 0 ( v . f l e x . C - H f . d . p . ) c m .

d e fo

I A U T o X II Ii b O J i o

hCH3

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3;>C0 2500 . 2000 ' 2000 1000 1600 1100 1700 1000

5^I00(V. tens. 0-H), 5000 y P800(v. tens. N-H asoc.), 2940(v. tens.«00

C-H alif.), 1690(v. tens. C=0), 1590(v. flex. N-H), 16?0 y 15?0 - (v. tens. C=C e.e.p.), 1390(v. flex. C-H sim. t-Bu), 1505(v. tens. C-N), 1?50(v. tens. C-0 y flex. 0-H), 855 y ?50(v. flex. C-H f.d.p.) cm~^.

A A'

e, OH (HCl)I

-0 C 'H 2 CH CHp-NH --Cl C H jd

- 1 7 7 -

11-17

5500 50001

5'tOO(v. tens. 0-H), 2960 y 27^0(v. tens. N-H asoc.), C=0), 1605 y 1520(v. tens. C-C e.e.p.), 1590(v. flex (v. flex. C-H sim. i-Pr), 1295(v. tens. C-N), 1250(v flex. 0-H), 830, 805 y 750(v. flex. C-H f.d.p.) cm~"'

1690(v, . N -H ) ,. tens.

tens. 1390- 0-0 y

RB

: ± % L ::I I- -J. _i _ 1. _1

I II 17C M ,ik'X" e O H ( H O )

d i g N H - C H l C H j ) .d'

-178-

1 1 - 1 8

1200 1000 tot5100(v, tens. 0-H), 5000 y 2700(v. tens. N-H asoc,), 2960(v. tens. C-H alif.), 2890(v. tens. C-H alcoxi), 1700(t. tens. G^O), 1600 - (v. flex. N-H), 1510(v. tens. C=C e.e.p,), 1400 y 1580(v. flex. - C-H sim. t-Bu), 1540(v. tens. C-N), 1280(v. tens. C-0 y flex. 0-H), 780 y 760(v. flex. C-H f.d.p.) .

“ 1

l_..i

\_r9/ (Hcj)/ OHp

-179-

DO

70

0u o o 12002000

31'lO(v. tens. 0-H), 3000 y 2700(v. tens. N-H asoc.), 2960(v. tens. C-H alif.), 1690(v. tens. C--0), 1600(v. flex. N-H), 1310(v. tens. C=C e.e.p,), 1400 y 1385(v. flex. C-H sim. i-Pr), 1310(v. tens. - C-N), 1280(v. tens. C-0 y flex. 0-H), 1030(v. f ]ex. C-H rocking), 783 y 760(v. flex. C-H f.d.p.) cni~"'.

Hgabrd

M-19I X

cb

\ (HCl)

O 'C H ^ -C H-CHp • NH- CH {CH

-ISO-

30003 W0 ,

3360(v. tens. 0-H), 29?0(v. tens. C-H alif.), 2890(v. tens. C-H - alcoxi), 2'/60(v. tens, N-H), 1680(v. tens. C=0), 1520(v. tens. C = =C e.e.p.), 1590(v. flex. C-H sim. t-Bu), i3'10(v. tens. C-N), -1260(V. tens. C-0 y flex. 0-H), 1050(v. flex. C-H rocking), 820 y?40(V. flex. C-H f.d.p.) cm-1

r \.y

fe

• C HOCHp -CH-CHp-V;d

-181-

V. CONCLUSIONES

-182-

1.- Se ban sintetizado doce 2-(Hidroxifeiiil)-lH-i3oindol-1,3(2H)- -dionas, trece 2-(Hidroxifenil)-2,3-dihidxo-1H-isoir!lnl-1-o—

nas, once 2-p2,3-epoxipropoxi)fenilJ-2,5-dihidro-1H-isoindol -1-onas y veinte 2- {^(2-hidroxi-3-(alquilamino)propoxl_!feniij - -2,3-dihidro-lH-isoindol-l-onas (clorhidratos) , no drrcT-itas- en la literatura, habléndose caracterizado su estructina me—

diante sus espectros I.R. y de R.M.N. y por sus anâlisis ele- mentales cuantitativos.

2.- la reduce ion con Zinc en âcido acético glacial, de iri-isoin-- dol-1,3(2H)-dionas que poseen un grupo Metilo en las posiciones "4" y "5" del anillo bencénico IH-isolndolico, da lugar - preferentemente a la 2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona correspondiente que mantiene dicbo grupo en las mismas posiciones rela tivas.

3.- El esquema de reacciôn preferido es el que corresponde, sucesivamente, a la obtencl6n de 2 ,3-dibidro-IH-isoindol-l-onas - (bien por reducciôn directe de ftalimidas o a partir del o- - -carboxibenzaldehîdo) , de 2-[(2,3-epoxipropoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-onas y por ûltimo de 2 - [(2-hid’roxi-3-(alquilamino)propoxi)fenil] -2,3-dibidro-1H-lsoindol-1-onas.

4.- La presencia de una agrupaciôn Metoxi en poaiciôn "orto" del- anillo bencénico unldo al itomo de nitrôgeno en los clorocarbonil-derivadoa del tipo XIII, da lugar a la aparicién en - R.M.N., de un cuadruplete "AB" (Jj^g»14Hzs.) correspondiente a los protones metilénicoa contiguos al mismo Stomo de nitrôgenou

-183-

Ssto puede deberse a la gran repulsion polar existente entre- los atomos de oxigeno carbonilico o el de cloro, y el de oxigeno etéreo, que condicione el libre giro alrededor del enlace que une el anillo bencénico con el atomo le ni tréi<eno. Dees ta tnanera, la molécula se ve obligaia a adonlar una conior-

macion lo suflcientemente rigi/ia como para situar a los ios - protones an distincis loca li 7. ' c i ones esté nions y hjcerlen re

sonar a campos iiferentes.

5.- Los resultados biologicos, t.anto "in vivo" como "in vitro", - indican que estos compuestos son capaces de intoraccioner con los receptores beta-adrenérgicos, y poseen actividad bet;-blo queante, aunque unas diez veces inferior a la cori'espondi ente del Propranolol.

6.- Las diferencias existantes entre estos resultados, no son lo- suficlententente signifiestivas como para reallzar una corre—

lacion cualitativa estructura quimica-actividad biolôgica. Aparentemente, la actividad bata-adrenergica de estos compues tos no depends an gran medida de la sustituciôn aromatica, he cho que sucede en otras ariloxipropanolaminas. la sustituciôn en el anillo de benceno IH-isoindolico, el mas alejado de la- cadena propanolica, tampoco a fee ta a pa --entemente a la actividad antagonista beta-adrenérgica.

7.- La sustituciôn del grupo amino secundario en la cadenn lateral propanolica, por otro terciario, anula por complete la activi

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dad beta-bloqueante, presumiblemente a causa de la pérdida de la conformaciôn que satisface los requerlmientos estéricos es pecificos de los adrenoreceptores beta.

8.- Los resultados de la actividad biolôgica "in vivo", obtenidœ para el compuesto II-1, indican que existe una relaciôn direc ta entre la dosis utilizada y el efecto beta-bloqueante, sien do la para el mismo de 2,7 mg/Kg.

9.- Los resultados del anâlisis conformaciqnal indican que los - clorbidratos de las 2 - [(2-bidroxi-3-(alquilamino)propoxi)fe—

nilJ-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-onas, en un disolvente no po—

lar, existen en una conformaciôn rîgida astable. La formacim de dos puentes de bidrôgeno intramoleculares da lugar a una - estructura quelatada biciclica, similar, conformacionalmenti- bablando, a la de las ariletanolaminas adrenôrgicas, El doni- dor de los protones que forman dichos puentes, es el ôtomo le nitrôgeno anônico.

10.- Esta similitud conformacional, de nuevo comprobada entre Îî- niletanolaninas y ariloxipropanolaminas, en su interacciôn - con el receptor blolôgico, hace innecesario evocar la posibi lidad de cambios alostéricos o conformacionales en el realtor, al explicar sua acciones similares.

11.- Se ba calculado, Indirectamente, el efecto anisotrôpico dia- magnético negative que produce la agrupaciôn aromltica 1-oco

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-2-fenil-2,3-dihidro-1H-isoindôlica sobre el proton unido al âtomo de carbono que posee el grupo alcohôlico en la cadena- 3-amino-2-propan6lica. El valor medio résultante es de -0,15 p.p.m.

12.- También indirectamente, ha sido calculado el components anisotrôpico positive de los enlaces C-0 y C-N que afecta al protôn anterior indicado, a causa de su disposiciôn "ecuatorial" en una conformaciôn de "silla". Los valores hallados - estân comprendidos entre 0,16 y 0,29 p.p.m.

13.- Las diferencias en los resultados encontrados en los dos a—partados anteriorea, refiejan la existencia de una distor---siôn en la ya indicada forma "silla". Esto détermina las localizaciones estéricas del grupo Hidroxilo, lo que estâ rela cionado con la selectividad de taies drogas; por tanto, se - puede predecir que estos clorhidratos poseen una mayor o mener actividad bloqueante va. Pg. Este podria ser, apriori, un procedimiento cualitativo aproximado de predic---ciôn de selectividad beta-bloqueante.

14.- Finalmente, como resumen y complemento de las concluaiones - anteriorea, se puede decir que la alntesis de nuevos derivados 2 ,3-dihidro-2-fenil-1-oxo-1H-iaoindôlicos, con cadena la teral referible al 3-alqullamlno-2-propanol, ha proporciona- do una nueva serie de compuestos activos en el campo de loa- bloqueadorea beta-adrenérgicos. Este trabajo contribuye por-

—186—

lo tanto a su desarrollo, as! como a una mejor oomprensiôn - de la estereoouîmica de la interacciôn fôrmaco-receptor adre nêrgico. De igual modo, queda abierto un amplio campo de estudio en lo que se refiere a la posibilidad de farmacomodula ciôn sobre dichas moléculas y al anâlisis de la selectividad

vs. pg-bloqueante.

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