Dr. Alejandro Paredes C.Residente 2º año Medicina Interna

Rotación Endocrinología

Temuco, Marzo 19, 2010.

La terapia con estatinas son efectivas para la reducción de eventos cardiovasculares y son reconocidas por ser seguras y bien toleradas.

Resultados conflictivos en estudios acerca del desarrollo de Diabetes.◦ JUPITER (17802 pctes) mayor desarrollo de DM en el grupo tratado con estatinas

◦ WOSCOPS (5974 pctes) terapia con pravastatina podría reducir el riesgo de DM

Dudas respecto a la seguridad a largo plazo con el uso de estatinas y posible relación en la incidencia de DM.

Relevancia en Salud Pública.

•PM Ridker, E Danielson and FA Fonseca et al., Rosuvastatin to prevent vascular events in

men and women with elevated C-reactive protein, N Engl J Med 359 (2008), pp. 2195–2207.

** DJ Freeman, J Norrie and N Sattar et al., Pravastatin and the development of diabetes

mellitus: evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary

Prevention Study, Circulation 103 (2001), pp. 357–362.

Analizar por medio de un meta-análisis los datos publicados y no publicados en la literatura, con respecto a si existe alguna relación entre el uso de estatinas y el desarrollo de diabetes.

Se recolectaron datos de grandes ensayos clínicos controlados comparando estatinas – placebo, diseñados para evaluar objetivos cardiovasculares en personas estables.

Realizó una búsqueda exhaustiva en Medline, Embase, y la Cochrane sobre todos los ensayos clínicos entre 1994 y 2009 relacionados con la utilización de estatinas (2841) y su relación con la posibilidad de generar Diabetes Mellitus.

Como criterios de exclusión: estudios con menos de 1000 pacientes, comparativos entre estatinas, aquellos que incluían DM que evaluaban cambios en marcadores cardiovasculares, seguimiento menor de 1 año.

Se tomó contacto con los investigadores tanto de trabajos publicados (7) como no publicados (6).

Al integrarse 5 tipos de estatinas hubo que aplicar técnicas estadísticas que minimizaran la heterogeneidad, tomando en cuenta que las tasas de diabéticos en cada estudio varió considerablemente, existiendo estudios importantes como el JUPITER y el PROSPER en los que ya se sabía que existía una relación entre la utilización de estatinas y la incidencia de diabetes y otros como el WOSCOPS en los que las estatinas eran preventivas de tal situación metabólica.

Seleccionados 13 ensayos clínicos con 91.140 participantes

Estableció un criterio uniforme en todos los ensayos, calculándose los odds ratios (OR) y con un IC del 95%.

Discrepancia en algunos datos fue atribuible al uso de diferentes criterios en el diagnóstico de Diabetes.

Se utilizó los criterios diagnósticos estándar de DM (≥ 7,0 mmol por litro)

Evaluó cambio en la concentración de colesterol-LDL en el tiempo , índice de masa corporal (IMC), edad de referencia, y los métodos utilizados para diagnosticar la diabetes.

Para determinar los efectos potenciales de la terapia con estatinas sobre la incidencia de diabetes, se calculó el OR.

Usó meta-análisis de regresión para investigar las posibles fuentes de heterogeneidad entre los ensayos.

Factores investigados fueron la edad, IMC y porcentaje de variación en la concentración de colesterol LDL.

Al integrarse 5 tipos de estatinas hubo que aplicar técnicas estadísticas que minimizaran la heterogeneidad.

La combinación de los resultados de todos los ensayos en el meta-análisis se consideró adecuadas sobre la base de la homogeneidad y resultados obtenidos.

Seleccionados 13 ensayos clínicos con 91.140 participantes, no diabéticos.

Tiempo promedio de seguimiento fue de 4 años.

La tasa de diabetes en los ensayos individuales varió considerablemente.

De los 13 ensayos, dos (JUPITER y PROSPERAR) mostraron una relación positiva entre el tratamiento con estatinas y la incidencia de diabetes.

Para los datos combinados, se identificaron 174 casos más de incidencia de diabetes en los grupos asignados al tratamiento con estatinas que en el grupo con placebo, lo que representa un aumento del 9% en el riesgo de desarrollo de diabetes durante el seguimiento.

Desarrollaron Diabetes 4278 pacientes (2226 tratados con estatinas y 2052 no tratados con estatinas) en un periodo de seguimiento promedio de 4 años.

Esto supone un aumento del riesgo de diabetes con las estatinas de un 9% tras 4 años de terapia (OR global 1.09, IC 95% 1.02-1.17; para Atorvastatina OR de 1.14; para Simvastatina OR de 1.11; para Rosuvastatina OR de 1.18).

Los 174 casos adicionales en el grupo de estatinas también pueden expresarse en términos absolutos como un nuevo caso de diabetes por cada 255 (95% CI 150-852) pacientes tratados con terapia de estatinas durante 4 años. (12,23 casos por cada 1.000 pacientes-año con el

tratamiento con estatinas y 11,25 casos por cada 1000 pacientes-año con el tratamiento de control)

El riesgo de incidencia de diabetes con el tratamiento con estatinas sigue siendo mayor que el control en los análisis restringidos a los ensayos controlados con placebo (OR 1,10; IC 95% 1,01 -1,20; I2 = 21% ,

n = 75.507).

La asociación se debilitó levemente (OR 1,07; 0,97 -1,17 ; I2 = 32%;

75.033) cuando se analizaron sólo los ensayos que usaron las mediciones de glucosa en ayunas, posiblemente debido a una pérdida de poder estadístico.

Los análisis también mostraron diferencias poco claras entre las estatinas en términos de riesgo de diabetes. Las estatinas Lipofílicas(OR 1,1 ; 0,99 -1,22 ; I2 = 0%) e hidrofílicas (OR 1,08; 0,98 -1,20 ; I2 =

36%) se asociaron con riesgos muy similares.

Resultados de los análisis sin Júpiter (OR 1,08; 1,01 -1,15 ;I2 = 1,5%) o MEGA (1,09; 1,01 -1,18; I2 = 18,4%) fueron similares para el análisis global.

La heterogeneidad entre los ensayos en el análisis general fue bajo, lo que sugiere que la mayoría de la variación es atribuible sólo al azar.

Se llevó a cabo un meta-análisis de regresión de edad basal, IMC y cambio en el colesterol-LDL durante el tratamiento.

De estas variables, la asociación entre el tratamiento con estatinas y el riesgo de incidencia de diabetes fue mayor en los ensayos con participantes de mayor edad, pero IMC inicial (analizados con y sin datos de MEGA) y porcentaje de variación de la concentración de colesterol-LDL no parecen ser factores importantes.

Los resultados de este meta-análisis muestran que los individuos asignados a estatinas tuvieron un riesgo ligeramente mayor de diabetes en comparación con aquellos asignados a placebo.

Este riesgo parece mayor en los ensayos con participantes de mayor edad.

Los resultados de sólo aquellos estudios que utilizan las mediciones de glucosa en ayunas y fueron controlados con placebo fueron consistentes con este hallazgo.

No se identificaron diferencias aparentes entre las estatinas hidrofílicas y lipofílicas en la asociación con el riesgo de diabetes.

Mecanismo molecular involucrado? transportador de glucosa-4

Los 174 casos de diabetes adicionales en los grupos con estatinas equivalen sólo a un ligero aumento de diabetes en términos absolutos.

El riesgo es pequeño en relación a la reducción de eventos vasculares.

Con los datos del meta-análisis Cholesterol Treatment Trialists (CTT) con estatinas en 71.370 participantes no diabéticos, se calculó que el tratamiento con estatinas se asoció con una reducción de eventos coronarios mayores (muerte por causa coronaria e IAM no mortal) de 5,4 acontecimientos por cada 255 pacientes tratados durante 4 años en comparación con la terapia de control de un 1 mmol/L en la reducción de la concentración de LDL-colesterol.

Este beneficio se espera que sea aún mayor cuando se considere los efectos de las estatinas sobre los accidentes cerebrovasculares y la necesidad de revascularización.

The Cholesterol Treatment Trialists' Collaborators, Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective

meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins, Lancet 366 (2005), pp. 1267–1278.

Riesgo pequeño de la incidencia de diabetes es favorablemente equilibrado por los beneficios cardiovasculares, lo que implica que la toma de decisiones clínicas no debe ser cambiado para los pacientes en quienes el tratamiento con estatinas está probado.

Métodos para el diagnóstico de la incidencia de diabetes variaron entre los ensayos.

Se utilizó una o dos concentraciones de glucosa de 7,0 mmol/L como criterio diagnóstico, variando la frecuencia de la medición.

El tratamiento con estatinas se asocia con un riesgo ligeramente mayor de desarrollar diabetes, pero el riesgo es bajo tanto en términos absolutos, en comparación con la reducción de eventos coronarios.

Los datos sugieren que la vigilancia de la disglicemia podría ser útil para las personas mayores que reciben tratamiento con estatinas. Se recomienda evaluar el desarrollo de diabetes como objetivo secundario en el futuro en grandes ensayos con estatinas.

La práctica clínica en pacientes con riesgo cardiovascular moderado y alto, o enfermedad cardiovascular no debería cambiar.

Sirve para reflexionar sobre aquellos pacientes de bajo riesgo, sin factores de riesgo, que están recibiendo tratamiento con una estatinas.(ej: persona mayor tomando estatina para prevención

primaria ¿riesgos v/s beneficios ?)

Los NNT de beneficios de las estatinas en prevención primaria son baja o muy baja relevancia clínica en casi todos los ensayos clínicos.

En los ensayos clínicos con estatinas, la mayoría de los pacientes son de moderado/alto riesgo cardiovascular.

Toda decisión terapéutica lleva asociado un riesgo de posibles efectos secundarios, muchas veces desconocidos en el momento de iniciar estos tratamientos.

Dr. Alejandro Paredes C.Residente 2º año Medicina Interna

Rotación Endocrinología

Temuco, Marzo 19, 2010.