17 JUN 2014

Esquizofrenia e Neurogenética AssociadaV. K. Ota et al.

O que é esquizofrenia?

✤ Transtorno cerebral crônico, grave e incapacitante;

✤ Afeta cerca de 1% da população mundial;

✤ É diagnosticada por 2 sistemas de classificação:

✤ DSM-V, da American Psychiatric Association;

✤ CID-10, da Organização Mundial de Saúde;

✤ PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale).Regier DA et al., 1993.

Sintomas Positivos

✤ São considerado sintomas positivos:

✤ Alucinações (i.e., vozes);

✤ Delírios (i. e., perseguição);

✤ Distúrbios do pensamento (i. e., neologismos);

✤ Distúrbios do movimento.

WHO, 1992.

Sintomas Negativos

✤ São considerados sintomas negativos:

✤ “Efeito plano” (“flat affect”);

✤ Lapso de prazer em atividades quotidianas;

✤ Lapso de habilidade em iniciar e/ou manter atividades planejadas;

✤ Desinteresse por falar.WHO, 1992.

Sintomas Cognitivos

✤ São considerados sintomas negativos:

✤ Funcionamente executivo pobre (i. e., pouca capacidade de interpretar infos e de tomar decisões);

✤ Problemas em focar sua atenção;

✤ Problemas com a memória de trabalho (i. e., pouca capacidade de usar info tão logo tenha aprendido essa info).

WHO, 1992.

Início da Esquizofrenia

✤ Atinge igualmente homens e mulheres;

✤ Homens tendem a manifestar mais cedo.

✤ Sintomas positivos usualmente começam entre 16 e 30 anos de idade;

✤ Sintomas positivos e negativos geralmente se fundem somente após 45 anos de idade.

Mueser KT, McGurk SR., 2004.Nicolson R et al., 2000.Masi et al., 2006.

Diagnóstico por DSM-V

✤ O principal avanço no diagnóstico de esquizofrenia por DSM-V é a adoção do conceito de espectro esquizofrênico.

✤ A esquizofrenia é compreendida como enfermidade com variações quantitativas e modificações em continuum, sem saltos qualitativos.

Tandom R et al., 2013.

Diagnóstico por DSM-V

✤ Critério A: 2 ou mais dos seguintes sintomas presentes por 1 mês ou mais:

✤ Delírios;

✤ Alucinações;

✤ Fala desorganizada;

✤ Comportamento grossamente desorganizado ou catatônico;

✤ Sintomas negativos.

✤ Critério B: disfunção social/ocupacional;Tandom R et al., 2013.

Diagnóstico por DSM-V

✤ Critério C: duração de 6 meses;

✤ Critério D: exclusão de possibilidade de transtorno de humor e transtorno esquizoafetivo;

✤ Essas patologias servem de diagnóstico diferencial

✤ Critério E: exclusão de condição geral do humor ou condição de humor induzida por uso de substâncias;

✤ Critério F: relação com atraso no desenvolvimento global ou transtorno do espectro autista.

Tandom R et al., 2013.

Diagnóstico por CID-10

✤ É adotado oficialmente pelo Governo Federal por facilidade de aplicação em estudos e medidas dependentes de dados epidemiológicos;

✤ Fornece uma divisão estrita de variantes da esquizofrenia;

✤ Corresponde à chave F20.

www.medicinanet.com.br/cid10.htm

Diagnóstico por CID-10

✤ F20.0: esquizofrenia paranoide;

✤ F20.1: esquizofrenia hebefrênica;

✤ F20.2: esquizofrenia catatônica;

✤ F20.3: esquizofrenia indiferenciada;

✤ F20.4: esquizofrenia residual;

✤ F20.6: esquizofrenia simples;

✤ F20.8: outras esquizofrenias;

✤ F20.9: esquizofrenia não especificada.

www.medicinanet.com.br/cid10.htm

Diagnóstico por PANSS

✤ Escala positiva (cada item, se presente, vale 7 pontos):

✤ Delírios;

✤ Desorganização conceitual;

✤ Alucinações;

✤ Hiperatividade;

✤ Grandiosidade;

✤ Desconfiaça;

✤ Hostilidade.

Diagnóstico por PANSS

✤ Escala negativa (cada item, se presente, vale 7 pontos):

✤ Afeto embotado;

✤ Retirada emocional;

✤ Relacionamento pobre;

✤ Retirada social;

✤ Dificuldade em pensamentos abstratos;

✤ Lapso de espontaneidade e esquiva a conversas;

✤ Estereótipo de pensativo.

Diagnóstico por PANSS

✤ Escala psicopatológica geral (começa com 16, com cada item, se presente, valendo mais 6 pontos):

✤ Preocupação somática;

✤ Ansiedade;

✤ Sentimentos de culpa;

✤ Tensão;

✤ Maneirismos e postura;

✤ Depressão;

✤ Retardamento motor;

✤ Falta de cooperatividade;

✤ Conteúdo de pensamentos unusual;

✤ Desorientação;

✤ Atenção pobre;

✤ Lapso de julgamento e introspecção;

✤ Distúrbios de volição;

✤ Controle de impulso pobre;

✤ Preocupação;

✤ Esquiva social intensa.

Etiologia

✤ Não há consenso na comunidade científica, mas gira em torno de:

✤ Aspectos intrínsecos:

✤ Teoria genética;

✤ Teoria bioquímica (i. e., hipóteses dopaminérgica e glutamatérgica);

✤ Teoria do fluxo sanguíneo cerebral (i. e., menos sangue para lobos específicos);

✤ Teoria biológica molecular.FIALHO, HEA et al., 2014

Etiologia

✤ Aspectos extrínsecos:

✤ Teoria das drogas/endocanabinoide;

✤ Teoria nutricional (i. e., hipovitaminose B1);

✤ Teoria viral;

✤ Teoria social.

Fialho, HEA et al., 2014

Para Entender Melhor…

Polimorfismos

✤ Polimorfismos são variações genéticas que aparecem em consequência de mutações;

✤ Tipos de polimorfismo:

✤ Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP);

✤ Polimorfismo com padrão de nucleotídeos repetidos (VNTR) ou minissatélites;

✤ Polimorfismo de bases repetidas (STR) ou microssatélites.http://www.nutritotal.com.br/perguntas/?acao=bu&id=747&categoria=22

Giannella, MLC, Vieira, MV, 2008

Representação esquemática de um SNP

UFD1L e UFD1L

✤ UFD1L corresponde ao gene responsável pela proteína similar à ubiquitina de fusão-degradação.

✤ Localizado em 22q11.

✤ Deficiências em UFD1L podem resultar em morte celular ou padrão aberrante de diferenciação celular.

✤ Determinadas fases de neurodesenvolvimento humano são acompanhadas de aumento na síntese de UFD1L.

Polimorfismos, UFD1L & UFD1L

✤ Tem-se associado os SNPs rs5992403, rs1547631 e rs5746744 à esquizofrenia, independente de seu tipo.

✤ Em razão de padrões genéticos próprios, é importante validar eventuais variações de SNPs de UFD1L de cada população.

Testes Neuropsicológicos

✤ Tem sido mais e mais utilizados para diagnóstico, acompanhamento e ferramenta de melhora de esquizofrênicos.

✤ Os testes neuropsicológicos avaliam:

✤ Memória de trabalho:

✤ Tarefa de memorização de carta, adaptada de Morris e Jones;

✤ Tarefa de manter pista, adaptada de Yntema.

Testes Neuropsicológicos

✤ Inibição:

✤ Teste de Stroop computadorizado de Victoria

✤ Alternância de tarefas:

✤ Teste de fazer trilha;

✤ Atividade de mais-menos, adaptada de Jersild;

✤ Atividade de letra-número, adaptada de Rogers e Monsell.

Testes Neuropsicológicos

✤ Aprendizado e memória verbal:

✤ Atividade Revisada de Aprendizado Verbal de Hopkins (HVLT-R).

✤ Funções executivas complexas:

✤ Tarefa de Ordenamento de Cartões de Wisconsin.

✤ Inteligência não verbal (para populações menos alfabetizadas):

✤ Atividade de inteligência não verbal.

Polymorphisms in schizophrenia candidate gene UFD1L may contribute to cognitive deficits

V. K. Ota et al.

Métodos

✤ Foram recrutados e avaliados por DSM-V, além de ter sangue recolhido para sucessiva análise laboratorial:

✤ 299 portadores de esquizofrenia de São Paulo, SP, e Porto Alegre, RS;

✤ 343 indivíduos saudáveis controles de mesmas origens.

✤ Foram recrutados e avaliados por PANSS, além de ter sangue recolhido para sucessiva análise laboratorial:

✤ 133 portadores de esquizofrenia de São Paulo, SP.

Métodos

✤ Sobre a genotipagem de UFD1L:

✤ O SNP rs5992403 de UFD1L foi genotipado por ensaios de RTq-PCR (=qRT-PCR ≠ RT-PCR);

✤ O SNP rs1547931 foi genotipado pela técnica de polimorfismo no comprimento de fragmentos de restrição (RFLP);

✤ O SNP rs5746744 também foi genotipado pela técnica de polimorfismo no comprimento de fragmentos de restrição (RFLP).

Métodos

✤ Sobre os testes neuropsicológicos

✤ Todos os testes neuropsicológicos descritos foram empregados.

✤ Também foi calculado o QI de indivíduos participantes.

Resultados

✤ Efeito de SNPs de UFD1L no diagnóstico de esquizofrenia:

✤ Não foi encontrada nenhuma associação entre genótipos e esquizofrenia;

✤ Sem associações com haplótipos foram encontradas.

Resultados

✤ Associação entre SNPs de UFD1L e performance neurocognitiva

✤ O SNP rs5992403 está associado a uma menor performance neurocognitiva em alternância de tarefas

✤ Os SNPs rs1547931 e rs5746744 não demonstraram associação alguma.

Discussão

✤ Os achados limitados desse estudo podem estar associados a:

✤ Uma amostra relativamente pequena;

✤ Variações étnicas não encontradas nas populações estudadas pelos artigos referenciados.