ESPLORAZIONE FUNZIONALE DEI RENI - 1 milione di glomeruli per rene ultrafiltrazione plasma ( separazione colloidi e cristalloidi )I reni hanno quattro funzioni essenziali:

Regolazione della quantit di acqua ed elettroliti contenuti nell'organismo (equilibrio idroelettrolitico) Regolazione dell'equilibrio acido-base (concorrono al mantenimento del giusto pH del sangue) Eliminazione di alcune sostanze prodotte dal metabolismo (come urea, creatinina, acido urico) o immesse dall'esterno (farmaci e tossici) Produzione di ormoni. Fra i pi importanti ricordiamo la renina, coinvolta nella regolazione della pressione arteriosa, l'eritropoietina, che stimola la produzione dei globuli rossi e le prostaglandine, che concorrono, tra le altre funzioni, alla regolazione del flusso ematico nel rene stesso. A livello renale, inoltre, avviene l'attivazione della vitamina D.

- 25% del sangue pompato dal ventricolo sx passa attraverso i reni ogni minuto ( circa 1200 ml/min)

- 20% del plasma viene ultrafiltrato: 120130 ml /min-170185 l /24 ore Funzione glomerulare : - rimozione prodotti vari, - conservazione cellule e proteine Funzione tubulare - riassorbimento (H2 O 99% etc) - secrezione+

trasporto attivo diffusione passiva

La midollare renale mantiene condizioni di ipertonicit nell interstizio dove gli elettroliti raggiungono concentrazioni di gran lunga superiori a quelle presenti nel plasma ( grazie a fenomeni di riassorbimento attivo a livello dell ansa di Henle) Proteine con P.M. > 50-60000 NON FILTRANO Proteine con P.M. fra 5500 e 50000 FILTRANO PARZIALMENTE Proteine con P.M. < 5500 FILTRANO TUTTE

FUNZIONE GLOMERULARE Volume dell ultrafiltrato ( VFG ) determinato normalmente dallentit della pressione di filtrazione ( Pf ) Pf = Pc (Po + Pi ) Pc = P. capillare idrostatica Po = P. oncotica Pi = P. intracapsulare e intratubulare

Sistema di autoregolazione del flusso ematico per cui la portata plasmatica renale e il VFG si mantengono quasi costanti per variazioni notevoli della P. arteriosa

La filtrazione pu essere modificata da: 1. Fattori che modificano la pressione idrostatica ( caduta pr. arteriosa , aumento pr. in spazio di Bowman) 2. Fattori che modificano la pressione colloido-osmotica (ipoproteinemia ) 3. Fattori che modificano la permeabilit del glomerulo (nefropatie ) 4. Riduzione del numero dei nefroni N.B. In certe nefropatie croniche la riduzione del VFG tardiva per iperfunzione dei nefroni sani che compensa la perdita dei nefroni funzionanti

ALTERAZIONI QUANTITATIVE DELLA FUNZIONE GLOMERULARE - misurazione della velocit di filtrazione glomerulare o volume del filtrato glomerulare al minuto (VFG)

Clearance renale di un soluto (una sostanza presente nel plasma) = volume di plasma ( in ml) che contiene la quantit della sostanza eliminata con l urina in un minuto e che quindi viene completamente depurato di questa sostanza U V min PIl VFG pu essere misurato attraverso la clearance di sostanze che 1- non siano legate a proteine plasmatiche ( liberamente filtrabili) 2- siano filtrate dal glomerulo ma non secrete n riassorbite dal tubulo INULINA zucchero metabolicamente inerte infusione continua a velocit controllata N.B. la concentrazione plasmatica di un soluto e la sua clearance sono inversamente proporzionali CLEARANCE DELLA CREATININA Cosa la Creatinina? - anidride che prodotto del metabolismo della creatina ( composto azotato presente soprattutto nel muscolo come creatinfosfato ) - prodotta in rapporto alla massa muscolare - la sua concentrazione plasmatica indipendente da dieta, et (si riduce la funzione renale ma anche la massa muscolare), esercizio, idratazione e dipende dalla funzione renale - secreta in scarsa quantit a livello tubulare (salvo in insufficienza renale cronica avanzata)

- filtrata ma non riassorbita

MISURAZIONE DELLA CLEARANCE DELLA CREATININA Sono necessari: - Urine delle 24 ore ( attenzione a raccolta corretta ! ) - Prelievo ematico a fine raccolta ( o a met raccolta ) V = Volume urinario / min (ml/min) = volume urine 24 ore / 1440 P = Creatininemia (mg/ml) U = Creatininuria (mg/ml) Clearance = U V VN 90 130 ml / min P (CV non inferiore al 10%!) D misura del FG ( sovrastima di + 10 % rispetto a clearance dell'inulina ) FG comincia a diminuire dopo i 40 anni ( oltre 70 anni circa 50 % anche in assenza di patologia ) Dopo i 50 anni 5 ml / min ogni 5 anni Valori attendibili soprattutto in fasi iniziali di I.R. Clearance creatinina e creatininemia importanti per regolare la dose di certi farmaci escreti per via renale. Esempio di calcolo clearance della creatinina: diuresi 1500, creatininuria 120 mg/dl, creatininemia: 1.6 mg/dl, 1500/1440= 1.041 1.041 * 120 = 125 125 : 1.6= Clearance 78 ml/min

Dallesempio riportato si evince chiaramente che la raccolta delle urine deve essere accurata in quanto, trattandosi di una formula matematica, un errore potrebbe portare a risultati diversi. Se nellesempio precedente il paziente avesse raccolto male le urine che invece di essere 1500 erano in realta 2000, la clearance reale sarebbe stata 104!!! 2000/1440= 1.38 1.38*120= 166 166/120= 104 Una differenza importante che potrebbe indurre in grave errore e far supporre, erroneamente, un peggioramento della funzione renale. E quindi fondamentale che al paziente venga spiegata con dovizia di particolari la metodica per la raccolta delle urine e limportanza che essa comporta. Esistono anche delle formule matematiche che non necessitano della raccolta delle urine e che a partire dal sesso, peso, eta e valore della creatinina ematica sono in grado di fornire una stima piuttosto attendibile della clearance (VEDI OLTRE). La clearance si esprime in millilitri al minuto e quindi esprime un flusso contrariamente a quanto avviene negli esami nel sangue dove si misura una concentrazione. (spesso in percentuale). In I.R. avanzata ha valore ++ relativo per determinazione seriate poich valore assoluto pu essere troppo buono . Per escrezione costante esiste una proporzionalit inversa fra Clearance creatinina ( cio FG) e creatininemia Pi basso il FG maggiori sono le variazioni della creatininemia per ulteriori riduzioni del FG (funzione iperbolica)

Per una stima approssimativa rapida esistono formule empiriche valide per pazienti con funzione renale stabile che non siano fortemente obesi o edematosi (esistono calcolatori on line). La formula di Cockroft-Gault la pi diffusaClearance della creatinina= (142 - et) x peso ( in F moltiplicare per 0.85) 72 x creatininemia

Essa peraltro sempre meno precisa via via che ci sia allontana dal peso ideale La formula MDRD consente di stimare pi direttamente il VFG.dove FGR espresso in ml/min/1,73 m2

ESEMPIO DI COMUNICAZIONE A PAZIENTI PER CLEARANCE CREATININA Norme per la raccolta delle urine delle 24 ore Caro Paziente, la procedura della raccolta delle urine delle 24 ore e' molto importante poiche' il risultato che otterremo e' strettamente influenzato dalla quantita' totale delle urine. Dovremo quindi fare in modo che TUTTE le urine siano raccolte e di non inserire nella raccolta anche quelle della notte precedente. Ecco la procedura corretta: Il giorno in cui inizia la raccolta delle urine si dovra' regolare come segue: La mattina, appena alzato, vada ad urinare e getti via tutte le urine; Cio' serve ad "azzerare" la raccolta svuotando il contenuto della vescica che contiene le urine formatesi durante la notte. Da quel momento in poi, per tutto l'arco della giornata, fino alla mattina successiva, ogni volta che deve recarsi in bagno raccolga le urine in un contenitore. Nel caso in cui dovesse andare di intestino dovra' prima urinare e poi andare di intestino. Il raccoglitore dovra' essere poi portato al laboratorio per gli esami richiesti. In alternativa si potra' usare un contenitore graduato (con intervalli di almeno 100 ml (o cc)) e quindi appuntare la quantita' di urina totale e poi, dopo aver agitato il contenitore, prelevarne un campione e portarlo al laboratorio).

La clearance della creatinina alla base della definizione di insufficienza renale (IR) Si parla di "malattia renale" anche quando il VFG superiore o uguale a 90 ml/min, in presenza di segni di danno renale all'esame delle urine (presenza di albumina o proteine) o con tecniche di immagine (ecografia renale) o con esami pi approfonditi (biopsia renale). La stadiazione della IR attualmente utilizzata in tutto il mondo quella proposta nel 2002 dalla K/DOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative), basata sulla velocit di filtrazione glomerulare (GFR).

classe 1: GFR normale o aumentato (GFR > 90 ml/min con anomalie urinarie) classe 2: lieve riduzione del GFR (GFR tra 60 e 89 ml/min) classe 3: riduzione moderata del GFR (GFR tra 59 e 30 ml/min) classe 4: grave riduzione del GFR (GFR tra 29 e 15 ml/min) classe 5: insufficienza renale terminale o uremia (GFR < 15 ml/min o paziente in terapia sostitutiva)

Tale classificazione stata modificata nel 2004 dalla KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), aggiungendo un riferimento all'eventuale terapia sostitutiva in corso con l'aggiunta di una lettera T per trapianto, D per dialisi. La classe 5 detta anche fase uremica o terminale, perch i reni hanno perso quasi del tutto la loro funzione. Ci comporta ritenzione di acqua e di altre sostanze che accumulandosi danno luogo alla cos detta sindrome uremica. Ad essa conseguono manifestazioni ematologiche, cardiocircolatorie, nervose, endocrine, ossee, eccetera.

La terapia sostitutiva della funzione renale la dialisi o il trapianto renale). Qualora sia necessario misurare separatamente l'escrezione dei due reni (ad esempio negli esiti di patologie che possono colpire un singolo rene, come la pielonefrite cronica), si ricorre alla scintigrafia renale funzionale. Questo esame basato sull'iniezione di un tracciante radioattivo costituito da DTPA (acido dietilen-triamino- pentacetico) marcato con Tc 99. La radioattivit emessa viene misurata tramite appositi rilevatori a livello dei singoli reni, consentendo di calcolarne il contributo in percentuale alla funzione renale. Data la sua insorgenza lenta e graduale e l'instaurarsi di meccanismi di adattamento, l'insufficienza renale cronica (IRC) pu non dare alcun sintomo fino agli stadi pi avanzati. La diagnosi viene quindi posta in base alle alterazioni degli esami di laboratorio.

CREATININEMIA v.n. 0.7 1.3 mg / dl velocit di produzione e escrezione costante e in rapporto quasi esclusivo con massa muscolare (M > F ) - indipendente da dieta (anche se dopo un pasto di carne pu aumentare anche del 30%) e da entit diuresi-

CAUSE DI DELLA CREATININEMIA - ridotta perfusione renale (ad es. shock, insufficienza cardiaca, infarto miocardico acuto, deplezione idrosalina)

- malattie renali - ostacolato deflusso di urina (ipertrofia prostatica, ostruzione ureteri etc) - gravi malattie muscolari, rabdomiolisi CPK - gigantismo, acromegalia (miopatia) N.B. - Iniziali discrete riduzioni del FG ( fino al 50 % ) si accompagnano a creatininemia spesso nei limiti della norma - Influenza di masse muscolari ( se produzione di creatinina ma nell'anziano questo viene bilanciato dalla riduzione del FG ) - Aumento rapido per danno renale acuto che interessi la funzione glomerulare o la perfusione renale PIU' UTILE PER MONITORIZZARE UNA FUNZIONE RENALE RIDOTTA CHE PER FARE LA DIAGNOSI DI INSUFFICIENZA RENALE CAUSE DI DELLA CREATININEMIA - Gravidanza ( VN 0.4 0.6 mg / dl ) [per aumento della PRP e della VFG anche del 50%] - Artefatti in presenza di elevati livelli di bilirubina

AZOTEMIA - In origine si considerava per azotemia la concentrazione ematica dellazoto non proteico = UREA, CREATININA, A. URICO, IONI AMMONIO, A. A. - Oggi si parla di UREA ( metodi chimici ) Azoto ureico ( metodi enzimatici ) : BUN - BUN ( N = 28/60 di peso urea ); Urea = BUN 2.14 - L Azoto non proteico e non coagulabile costituito in gran parte dall azoto dell urea - 55 60 % azoto ureico. Il resto : acido urico, creatina, creatinina, aminoacidi, polipeptidi, ammoniaca. IPERAZOTEMIA = di tutti i composti azotati a basso P.M. (in senso stretto) di fatto si intende concentrazione urea nel sangue OGGI CONSIDERIAMO SOLO L'UREA O L'AZOTO UREICO 1. In genere per azotemia si intende l urea ematica (VN 20 40 mg /dl ) 2. Con metodica enzimatica ( ureasi ) possibile determinare l azoto ureico (BUN) ( VN 10-15 mg / dl ) UREA prodotto terminale del metabolismo proteico sintesi epatica eliminazione urinaria 40 - 50 % riassorbita da tubuli

Livelli influenzati da : - apporto proteico ( creatininemia ) - catabolismo proteico - sesso ( M > F ) - et Iperazotemia per VFG < 25 ml / min Ricordare: - BUN = azoto ureico. Azoto contribuisce per 28 / 60 a peso urea - Urea = BUN 2.14

In Italia ++ urea

In testi anglosassoni BUN

IPERAZOTEMIE RENALI ridotto flusso ematico al nefrone alterazioni glomerulari alterazioni tubulari ostacolo al deflusso dell urina ( PRERENALI ) ( RENALI IN SENSO STRETTO ) ( POSTRENALI )

IPERAZOTEMIE EXTRARENALI - stati di esaltato metabolismo proteico : - malattie infettive acute, infarto miocardico acuto, stress, digiuno - terapia cortisonica e ipersurrenalismo - acidosi metabolica - diabete scompensato - tireotossicosi - neoplasie - terapia radiante - ustioni - emorragie ++ enteriche ( ridotta perfusione renale + ipercatabolismo emoglobina ) - shock - stati edemigeni cardiaci - ipovolemia, disidratazione ( VOMITO, DIARREA, POLIURIA, SUDORAZIONE ) - apporto proteico L azotemia - non utile per svelare precocemente un deterioramento della funzione renale - influenzata da fattori extrarenali - un indice piuttosto grossolano per seguire il decorso di una insufficienza renale

IN PRATICA Non utile come test di screening. Fare solo creatinina! Oggi serve sostanzialmente come criterio per la dialisi e come giudizio per la gravit di uno stato uremico. Infatti nella insufficienza renale cronica avanzata l'azotemia correla meglio con i sintomi dell uremia che non la creatininemia.

CAUSE DI DELL AZOTEMIA - Iperidratazione - Insufficienza epatica - sintesi proteiche ( gravidanza 3 trimestre, infanzia , acromegalia, malnutrizione ) - cause dietetiche ( dieta iperglicidica ipoproteica, nutrizione parenterale, malassorbimento, malnutrizione ) - SIADH ( per secrezione tubulare di urea )

MISURAZIONE DELLA PORTATA RENALE PLASMATICA (PRP )-

Uso di sostanze di cui il rene compie una quasi completa depurazione nei riguardi del sangue arterioso dopo un singolo passaggio Paraaminoippurato di sodio ( PAI ) La concentrazione plasmatica non deve eccedere 5 mg/dl 1/5 filtra 4/5 secreto Indice di estrazione 0.91 ( 91 % di plasma depurata di PAI da parte del rene )

-

PRP = clearance PAI 0.91 VN 640 164 ml/min Portata ematica = PRP 1 Ht Frazione di filtrazione = VFG PRP VN 0.19 ( M 0.17 0.21 F 0.17 0.23 )

Test di non rapida esecuzione perch necessaria velocit di costante [ Test analogo con fenolsulfoftaleina ]

FUNZIONE DEL TUBULO PROSSIMALE A) Riassorbimento 70 -85 % acqua e soluti filtrati B) Secrezione Trasporto tubulare netto di una sostanza corrisponde alla differenza far la quota filtrata e quella escreta T = (FG x P) x K - (U x V) K = coefficiente di ultrafiltrazione T positivo= riassorbimento T negativo= secrezione - Trasporto passivo - Trasporto attivo : -limitato Tm (trasp. massimo) -illimitato Capacit massima di riassorbimento tubulare per varie sostanze: Glucosio Aminoacidi Fosfati Solfati Acidi organici Dunque esiste un Tm di riassorbimento ed un Tm di secrezione Per calcolare un Tm necessario portare, mediante infusione endovenosa, la concentrazione plasmatica della sostanza in oggetto ad un livello tale da saturare completamente la capacit di trasporto tubulare. Con il FG si calcola la quantit della sostanza filtrata (P x FG)

Il Tm di una sostanza riassorbita dal tubulo pari alla sostanza eliminata con le urine meno quella filtrata. Il Tm di una sostanza secreta pari alla quantit eliminata con le urine meno quella filtrata. Capacit di riassorbimento tubulare: Tm del glucosio (VN 330+40 mg/min/1,73 m2) Capacit di secrezione tubulare: Tm del PAI (VN 79+13 mg/min/1,73 m2) N.B. Raro utilizzo di Tm in clinica Per lo pi si fa raffronto fra concentrazioni plasmatiche e urinarie delle varie sostanze : glucosio, fosfati, aminoacidi, H +, HCO-3, NH4 Oggi poi si pu valutare la 2 microglobulina urinaria come indice di danno tubulare (proteina a basso peso molecolare normalmente filtrata e riassorbita) FUNZIONE DEL TUBULO DISTALE - Regolazione equilibrio acido-base Test di acidificazione con ammonio cloruro per os: pH deve scendere sotto 5,4 - Concentrazione delle urine Valutazione funzionale con prova della concentrazione e varianti (assetamento, diluizione..) misurando peso specifico o osmolalit

OSMOLALITA Numero di particelle osmoticamente attive presenti in una soluzione espresso per Kg di solvente. E indipendente dalla massa delle particelle in soluzione ( Peso specifico ) Peso specifico invece in funzione del peso di soluto per unit di volume di acqua. Una soluzione 1 Osmolare contiene il numero di particelle presenti in una mole di una sostanza non dissociabile disciolta in un kg di acqua distillata. OSMOLALITA URINARIA Assai variabile Carico di acqua 40-100 mOsm /Kg Assetamento 900 1400 mOsm / kg Dunque osmolalit urinaria di per s non pu essere specchio fedele della funzione renale Normalmente 3 volte quella sierica che di 285 mOsm /Kg. OSMOLALITA SIERICA : 2 [ Na + ] + glucosio + BUN 20 3 Per semplicit si usa spesso Peso specifico di urine che proporzionale all osmolalit ( salvo eliminazione di sostanze osmoticamente attive come il glucosio ) Con la perdita di tessuto renale funzionante si instaura una progressiva incapacit dei nefroni a concentrare e l urina non raggiunge pi un osmolalit superiore a quella sierica.

PROVA DELLA CONCENTRAZIONE - Pasto asciutto - Raccolta di urine allinizio e poi ogni 2 ore - Per 6 8 ore o pi e misura del peso specifico di ogni campione - Nel normale si arriva a PS 1026-1028 - Ipostenuria PS 1013-1025 ( FG 40-90 ml/min ) - Isostenuria PS 1009 1013 ( FG < 40 ml /min ) N.B. Prova inficiata dalla presenza di edemi ALTRE CAUSE DI INTERFERENZA : ins. corticosurrenale, dieta ipoproteica e iposodica, epatopatie croniche, gravidanza, non cooperazione Ridotta capacit di concentrare le urine - Insufficienza renale - Difetto di azione dell ADH test della pitressina: D. INSIPIDO PS > 1020 D. RENALE PS < 1020 Varie modalit di eseguire la prova : dal mattino alla sera, da mezzogiorno al mattino successivo. Massimo valore si raggiunge in realt dopo 24 ore di privazione di liquidi Con la diffusione della Clearance questa prova stata utilizzata sempre meno

PROVA DELLA SETE una variante restrizione liquidi per 14-16 h

MISURA DELL OSMOLALITA URINARIA SOTTO RESTRIZIONE IDRICA E un test accurato e sensibile per rilevare una ridotta funzione renale. Dieta proteica per 3 giorni La sera precedente minestra asciutta e non liquidi Il paziente vuota la vescica alle ore 6 e torna a letto Alle ore 8 raccolta delle urine RISULTATI Normale : > 800 m Osm/Kg Difetto minimo 600-800 Difetto moderato 400-600 Difetto grave < 400 Pu essere alterato quando sono normali gli altri test. Particolarmente utile nella valutazione di pazienti con diabete, ipertensione essenziale, pielonefrite silente. ____________________ In alcune condizioni pur in presenza di normale VFG pu esistere una ridotta capacit di concentrare le urine : Diabete insipido Anemia falciforme Pielonefriti Difetti di potassio Ipercalciuria etc

ESCREZIONE DEL SODIO - Salvo che in certe nefropatie con perdita di sali il rene mantiene il normale contenuto corporeo di sodio anche con un FG ridotto a 2 ml/min - Valutazione utile in I.R. acuta per discriminare l ischemia glomerulare dalla necrosi tubulare acuta con oliguria. FRAZIONE ESCRETA DEL SODIO FILTRATO ( Fe Na ) = = U Na V 100 = U Na Pcr 100 PNa ( Ucr V/Pcr) PNa Ucr

( Ucr V = FG) Pcr Fe Na < 1 % ipoafflusso IRA PRERENALE Fe Na > 2-3 % necrosi tubulare IRA RENALE Fe Na indice della capacit del rene di trattenere il sodio

ALTRI ASPETTI DELLO STUDIO DELLA FUNZIONE RENALE Indagini immunologiche: Elettroforesi sierica Immunoglobuline Immunoelettroforesi Complemento COMPLEMENTO E NEFROPATIE - In alcune glomerulonefriti -GN- ( a base immunologica ) il C viene attivato - Complementemia per attivazione del C in circolo - GN normo e ipocomplementemiche - GN acute : forte calo C3, modesto calo C4 - GN membrano-proliferative : cala spesso solo C3 ( attivazione via alternativa ) - GN lupica : forte calo sia C3 che C4 ( attivazione via classica ) - GN a lesioni minime, GN membranosa e S. di Goodpasture sono normocomplementemiche Indagini sulla funzione endocrina ( sistema renina angiotensina, eritropoietina, vitamina D, prostaglandine) Diagnostica per immagini Rx diretta addome Ecografia Scintigrafia renale Urografia TC Pielografie retrograda Arteriografia renale Venografia renale

Indagini radioisotopiche

Indagini endoscopicheBIOPSIA RENALE Far precedere: - conferma che i due reni sono presenti - conferma che non esiste un infezione renale - conferma che non c un difetto dell emostasi Controindicazioni: rene solitario, grossa cisti renale, aneurisma dell'arteria renale , ETP rene, pielonefrite acuta, diatesi emorragica, ipertensione non controllata INDICAZIONI disfunzione rene trapiantato sindrome nefritica ( DD ) sindrome nefrosica ( non rispondente a steroidi ) proteinuria ( non nefrosica ) con malattia progressiva

NON INDICATA IN : - proteinuria non nefrosica ( < 3.5 g/die ) - ematuria asintomatica senza proteinuria, ridotta funzione renale o ipertensione - malattie renali avanzate ( piccoli reni grinzi )