errores congÉnitos del metabolismo en adultos · 2019. 9. 3. · de los errores congÉnitos del...

ERRORES CONGÉNITOS

DEL METABOLISMO EN

ADULTOS

Luis Miguel Luengo Pérez

Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz

� Dar una visión general de la fisiopatología de los EIM, su clasificación y epidemiología global y en adultos

� Sensibilizar sobre los problemas que conlleva su manejo

� Introducir al manejo de una patología de cada grupo con casos reales

OBJETIVOS

� Origen de pacientes: desde Pediatría, diagnosticados de novo o tras cribado + de hijos

� Transición difícil desde Pediatría� Formación de profesionales: enfermedades

raras, con afectación multisistémica y muy diversas

� Educación dietética / adherencia� Somos gestores de casos� Gestaciones

PROBLEMAS

� Fisiopatología general de los EIM

� Clasificación y epidemiología en adultos

� Ejemplo de EIM de las proteínas: MSUD

� Ejemplo de EIM de hidratos de carbono: glucogenosis III

� Ejemplo de EIM de grasas: adrenoleucodistrofia ligada a X

CONTENIDO

FISIOPATOLOGÍA GENERAL

DE LOS ERRORES

CONGÉNITOS DEL

METABOLISMO



S�PE


S1�S2�S�P�P1�P2EE1 E2 E3 E4



CoE1

CoE2



CoE1

CoE2

ProE�E

CoE3

CoE4

Ex



CoE1

CoE2

ProE�E

CoE3

CoE4

Ex


Clínica por exceso de sustratos y/o escasez de productos

EE1 E2 E3 E4

CoE1

CoE2

ProE�E

CoE3

CoE4

Ex

S1�S2�S�P�P1�P2


CLASIFICACIÓN Y

EPIDEMIOLOGÍA EN

ADULTOS



� EIM que dan intoxicación

� EIM que afectan el metabolismo energético

� EIM que afectan moléculas complejas

CLASIFICACIÓN

Saudubray . Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment. Springer.

� EIM del catabolismo de AAs: fenilcetonuria (+ frecuente), enf de orina de jarabe de arce (MSUD), homocistinuria, tirosinemia,…

� EIM acidurias orgánicas: metilmalónica, propiónica, isovalérica,…

� EIM del ciclo de la urea

EIM QUE DAN INTOXICACIÓN (I)


� EIM de HC: galactosemia, intol a fructosa

� EIM con intoxicación por metales: Wilson, Menkes, hemocromatosis

� EIM porfirias

EIM QUE DAN INTOXICACIÓN (II)


� EIM mitocondriales: � Acidemias lácticas congénitas: EIM del ciclo de

Krebs y de PYR transportador, DH o carboxilasa

� EIM de cadena respiratoria

� EIM de oxidación de ácidos grasos y cuerpos cetónicos

� EIM citoplasmáticos: glucogenosis, hiperinsulinismos, EIM del metabolismo de creatina, EIM de la vía de las pentosas-P

EIM QUE AFECTAN AL METABOLISMO ENERGÉTICO


� EIM lisosomales: mucopolisacaridosis, esfingolipidosis,…

� EIM peroxisomales: enf de Refsum, Xl-adrenoleucodistrofia,…

� EIM de tráfico y procesamiento intracelular:

� EIM de síntesis de colesterol

� Déficit de α1-antitripsina

� Alteraciones congénitas de la glicosilación

EIM QUE AFECTAN A MOLÉCULAS COMPLEJAS


� EIM de AAs: 15.1/100000 (PKU 7.5)

� EIM lisosomales: 7.5

� Acidemias orgánicas: 3.7

� EIM peroxisomales: 3.5

� EIM mitocondriales: 3.2

� Glucogenosis: 2.3

� EIM ciclo de la urea: 1.9

British Columbia 1969-1996

EPIDEMIOLOGÍA: 1/800-2500 RN

Uptodate. Inborn errors of metabolism: Epidemiology, pathogenesis, and clinical features. 2016

� EIM de AAs: 26.8 (PKU 8.1)

� EIM mitocondriales: 20.3/100000

� EIM lisosomales: 19.3

� Acidemias orgánicas: 12.6

� EIM peroxisomales: 7.4

� Glucogenosis: 6.8

� EIM ciclo de la urea: 4.5

West Midlands 1999-2003

EPIDEMIOLOGÍA: 1/800-2500 RN

Uptodate. Inborn errors of metabolism: Epidemiology, pathogenesis, and clinical features. 2016

� 149 entre 15 y 65 años: 98 en Sevilla y 51 en Málaga. 72 varones� 92 PKU y 1 HPA benigna (62.42%)

� 4 fructosemias y 4 galactosemias

� 5 glucogenosis: 2 Ia, 1 Ib, 2 III

� 3 tirosinemias (1 tipo 1 y 2 tipo 2)

� 2 trimetilaminuria

� 1 MSUD, 4 homocistinurias y 3 déficits MTHFR

EPIDEMIOLOGÍA

Venegas E. Adultos con EIM en Andalucía. Nutr Hosp (In press)

� 149 entre 15 y 65 años: continuación� 9 acidurias orgánicas: 4 MMA, 1 PA, 2

metilglutáricas, 1 metilglutacónica y 1 MMA con homocistinuria

� 2 alcaptonurias

� 1 déficit de OTC, 1 metilcrotonilglicinuria y 1 déficit de succinil CoA transferasa

� 2 X-l ALD, 4 déficits de b-ox AG, 4 déficit transp carnitina, 2 xantomatosis cerebrotendinosas, 1 hiperinsulinismo hiperamoniémico

EPIDEMIOLOGÍA


� 149 entre 15 y 65 años: continuación� 135 derivados desde Nutrición Pediátrica

� 9 diagnosticados de adultos: 3 déficits de MTHFR, 2 MMA, 2 xantomatosis cerebrotendinosas, 1 X-l ALD, 1 alcaptonuria

� 5 diagnosticados a raíz de cribado + en hijos: 3 déficits de transportador de carnitina y 2 metilcrotonilglicinurias

EPIDEMIOLOGÍA


ENFERMEDAD DE ORINA

DE JARABE DE ARCE



� AR, 1/185000 RN

� Mutación de 1 de las 4 subunidades del complejo multienzimático deshidrogenasa de cetoácidos de cad ramificada (2º paso); genes: 19q13.1, 6p21-p22, 1p31, 7q31-q32.

� Dada heterogenicidad genética y complejidad metabólica de AAs ramificados, expresión C y BQ muy variable.

MSUD

� Forma clásica neonatal grave. La + frec.

� Tras 1-2 sem asintomáticos, succión débil, rechazo de alimentación, letargia e hipotonía �se agravan, bradicardia y bradipnea � coma y muerte sin tto. Leu > 2000 mcmol/l

� Forma intermedia. Desde 5-6 m a 6-7 a.� Retraso psicomotor, ataxia y convulsiones, fallo

de medro, anorexia y vómitos. Leu 400-2000 mcmol/l.

MSUD

� Forma intermitente. A cualquier edad.

� Tras situación catabólica, C clásica.

� Forma sensible a tiamina.� C similar a intermedia pero responden a 10-1000

mg/d de B1.

� Deficiencia de dihidrolipoil DH. Muy rara.� A partir del 2º mes, deterioro neurológico

progresivo.

� Formas no clasificables.

MSUD

� Mujer de 21 años diagnosticada al nacer por rechazo de las tomas, decaimiento y convulsiones.

� Realiza una ingesta con alimentos aproteicos + PAVB controladas a base de arroz, patata y guisantes (400 mg de Leu/día) + 3 unidades de supl con 15g de proteínas c/u exentas e Leu, Ile y Val.

� Se solicita estudio neurológico.

MSUD

GLUCOGENOSIS



� Glucogenosis de predominio hepático

� Glucogenosis de predominio muscular

� Glucogenosis generalizadas

TIPOS

GLUCOGENOSIS

HEPÁTICAS

� Tienen en común, con frecuencia e intensidad variable:

� hipoglucemia de ayuno por ausencia/limitación de liberación de glucosa a partir del glucógeno

� hepatomegalia por depósito de productos intermedios

� fallo de medro en niños

� AR con excepción de IXa (y déficit de PGK y IIb)

GLUCOGENOSIS HEPÁTICAS

� Grupo de enfermedades AR por alteración de la hidrólisis y el transporte microsomal de G6P, piroP y glucosa por un defecto en alguno de los componentes del sistema G6Pasa

� De las glucogenosis +frec: 1:40000-300000 RN

� Se han descrito 4 subtipos pero, en la práctica, Ia y Ib, según mutaciones y actividad enzimática

GLUCOGENOSIS I

� Deficiencia del sistema G6Pasa (17q21) que bloquea el final de glucogenolisis y neoglucogénesis, por lo que otros monosacáridos no generan glucosa sino lactato

� «Hepatonefromegalia glucogénica», 1929.� Identificadas >85 mutaciones desde 1993

� R83C, Q347X, 727G�T suponen >60%� Variaciones por razas� Gran heterogenicidad fenotípica� No correlación genotipo-fenotipo

GLUCOGENOSIS Ia (Von Gierke)

� Clínica ya al nacer o periodo neonatal

� Hipoglucemias tras 2-4 h de ayuno, graves SIN cetosis que pueden provocar convulsiones, retraso psicomotor y la muerte.

� Se produce cierta tolerancia al ayuno con el crecimiento, persistiendo el riesgo de hipoglucemia y convulsiones.

� Los adultos toleran mejor el ayuno (autorregulación del transporte de glucosa/lactato en BHE) pero peor el ejercicio


� Hiperlactacidemia y acidosis metabólica por glucolisis anaerobia, pueden dar polipnea y fiebre sin infección.

� Hepatomegalia SIN esplenomegalia por depósito de glucógeno y esteatosis. Transaminasas ligeramente elevadas. No progresa a cirrosis.

� Adenomas hepáticos (2ª-3ª década) múltiples que crecen y pueden malignizarse o bien regresar con buen control metabólico

� Nefromegalia


� Fallo de medro muy importante, con retraso de EO, osteopenia y osteoporosis

� Retraso puberal

� Facies redondeada, aspecto de muñeca y, en ocasiones, obesidad troncular

� Hiperuricemia (por + síntesis y - aclaramiento renal, inhibido por lactato), gota, artropatía, nefropatía con nefrocalcinosis y nefrolitiasis (por hipercalciuria y – excreción de citrato) que puede evolucionar a IRCT (diálisis, Tx renal)


� HTA frecuente

� HiperTg 4000-6000 mg/dl (pancreatitis) e hipercolesterolemia 400-600 mg/dl (RCV, aumento íntima carotídea) por aumento de VLDL, LDL y AG libres y menos activ de LPL por hipoinsulinismo

� Alteración de adhesividad y agregación plaquetaria (hemorragias)


� TRATAMIENTO

� Dieta. CHO de absorción lenta (60-70% VCT). Restringir sacarosa, fructosa y galactosa: limitar leche a 500 ml/día. Algunos recomiendan reducir purinas y grasa.

� Si vómitos o anorexia, dextrinomaltosa vo�G IV

� NE nocturna durante 10-12 h, desde 1 h tras cena hasta 15 min antes del desayuno; fórmula sin lactosa ni fructosa.

� NE continua 1 sem previa a Q mayor si alt PLA


� TRATAMIENTO

� Almidón crudo de maíz (Maicena, Argo) desde 12 meses de por vida. Permite mantener glucemia 4-6h. Diluir (1:2) la tasa de producción endógena (1.6-2.5 g/kg) cada 4-6 horas en agua a Tª ambiente. Más eficaz que perfusión de glucosa (Shah KK. JHumNutrDiet 2013)

� Almidón con alto contenido en amilopectina (Glycosade) útil durante más horas a dosis similares


� TRATAMIENTO

� Tx hepático si: difícil control metabólico, adenomas múltiples y/o riesgo de hepatoCa. >25 desde 1982, con corrección de alteraciones metabólicas y mejor curva de crecimiento; no evita manifestaciones extrahepáticas

� Terapia génica en ensayo en perros y ratones con vector vírico, con pérdida de expresión con el tiempo

� Posible utilidad del Tx de hepatocitos


� TRATAMIENTO

� Suplementos de vitaminas y minerales: Ca (0.5-1g/d) y vit D (400-800 UI/d)

� IECA si microalbuminuria

� Hipotensores si TA > P95

� Alopurinol 10-15 mg/kg d

� Alcalinizar la orina con citratos o NaHCO3 1-2 mmol/kg d

� Fibratos si riesgo de pancreatitis; estatinas si IRC


� Déficit de amilo-1-6-glucosidasa (enzima desramificante)�se acumulan dextrinas límite y se libera menos glucosa, aunque la neoglucogénesis está intacta. 1/100000 RN

� Tipos según esté el déficit en:� IIIa: hígado y músculo, 85%

� IIIb: sólo hígado, 15%

� IIIc: sólo alterada activ glucosidasa, raro

� IIId: sólo alterada activ transferasa, raro

GLUCOGENOSIS III (Cori, Forbes)

� CLÍNICA variable según expresión, aunque + leve que I

� Toleran + horas de ayuno y mejora + con edad. En lactantes, indistinguible de I salvo que hay hipoglucemia CON cetosis

� Hepatomegalia y transaminasas disminuyen con edad y NO hay esteatosis; fibrosis periportal o septal siempre pero rara evolución a cirrosis

� Esplenomegalia sólo si hepatopatía fibrosanteprogresiva


� 25% tienen adenomas hepáticos pero NO malignizan

� IIIa: miopatía desde 3ª-4ª década por acúmulo de glucógeno y consumo de Ala y AA ramif por neoglucogénesis, debilidad que empeora con el ejercicio, atrofia muscular, CPK++; miocardiopatía hipertrófica desde pubertad; NO nefropatía ni nefromegalia.


� NO aumenta glucemia NI lactato tras glucagón

� SÍ aumenta glucemia tras comida rica en HC, galactosa, fructosa y glicerol

� Lactato y úrico normales o moderadamente elevados; NO acidosis

� Hiperlactacidemia tras ingesta muy sugestiva

� Menos hiperlipemia pero aumenta RCV


� DIAGNÓSTICO.

� Clínica y pruebas funcionales sugieren

� Biopsia hepática con 15-21% de glucógeno (N:6%); muscular en IIIa 6% (N:1.5%)

� Función enzimática en LE, GR y/o fibroblastos; NO útil en amniocitos ni vellos coriales

� Genética (1p21) en LE, sin mutaciones prevalentes salvo en Askenazis


� TRATAMIENTO

� Cardio c/1-2 años (IIIa) o 5 años (IIIb); Neuro (IIIa)

� Dieta SIN restricción de fructosa, sacarosa ni lactosa; HC 55-60%. Resto, como I pero el almidón de maíz puede administrarse con leche o yogur.

� Ejercicios aeróbicos

� Tto experimental con E recombinante, < depósito

� Hex4 como marcador urinario de resp al tto


� Varón de 35 años diagnosticado en infancia, sin tratamiento actual.

� Seguimiento por Cardiología y Digestivo

� Ingestas frecuentes a lo largo del día sin suplementación nocturna

� No objetivación de hipoglucemias

� Sensación de cansancio/debilidad sin mialgias

� 73.3 kg, 178 cm, IMC 23.13 kg/m2


� Se indican suplementos dietéticos con hidratos de carbono a media mañana y media tarde.

� GLYCOSADE /MAICENA: 60 g diluido en agua o leche antes de acostarse a diario.

� Se deriva a Neurología.


X-linked

ADRENOLEUCODISTROFIA



� Enf peroxisomal + frec pero rara, 1/17000 a 100000 RN.

� Alteración de la β-oxidación de VLCFA en peroxisomas por mutación del gen de ALDP (Xq28), prot transmembrana que introduce VLCFA en peroxisomas.

� Acúmulo, sobre todo en cerebro, adrenal y testes, de VLCFA (+C26:0, hexacosanoico).

� Expresión variable en la misma familia.

X-l ALD

� Forma cerebral infantil:� Desde 4-8 años, ttorno de conducta, déficit de

atención, dificultad de aprendizaje y agnosia visual.

� Evoluciona a deterioro de habilidades manuales, afasia sensitiva, dislexia, disgrafía, desorientación espacial, diplopia.

� Sínd frontal piramidal, extrapiramidal y cerebelosos. Convulsiones, muerte. RMN: desmielinización de c calloso y PA-OC

� Insuficiencia adrenal.

X-l ALD

� Forma cerebral el adolescente:� Desde 11-21 años, progresión + lenta.

� Adrenomieloneuropatía:� Espasticidad, debilidad, alt sexuales y esfínteres

� Forma cerebral del adulto:� 3ª década, demencia.

� Insuf adrenal. Desde 2 años a adulto.� Asintomática.� Mujeres portadoras: 20-50%, C neurológica

X-l ALD

� DCO:� Niveles de C26:0 y cocientes C26:0/C22:0 y

C24:0/C22:0.

� Estudio genético.

� Evaluación neurológica.

� TTO:� Dieta muy pobre en grasas + polivitamínico +

omega-3 + aceite de Lorenzo

� Tto sustitutivo adrenal y neurológico

X-l ALD

� Varón de 39 años diagnosticado de insuficiencia adrenal primaria a los 6 años (Hidroaltesona, Astonin), remitido por sospecha de X-l ALD.

� Rigidez, dolor en muslos tobillos y columna, movimientos torpes y debilidad.

� Espasticidad, hiperreflexia global, > en MMII, clonus aquíleo agotable bilateral, Babinski bilateral, < sensibilidad vibratoria en MMII, tándem inestable con Romberg -. RMN sin alt.

� Neurología le pauta baclofeno 10 mg/8h.

X-l ALD caso índice

� Mutación c.750del4pb (p.V251AgsX73)

� Trombopenia (105000/mm3), neutropenia (1239/mm3).

� TTO: dieta muy baja en grasas, polivitamínico, omega-3 1000mg/d, aceite de Lorenzo 100 ml/día.


� HTA

� Se confirma portadora de la mutación y se remite a Neurología.

� Espasticidad-ataxia, hiperreflexia y abolición de sensibilidad vibratoria en MMII. Estudios de imagen normales. ENG: patología neurógena crónica de probable origen preganglionar en raíz y/o médula a nivel S1. Se pauta baclofeno. RMN sin alteraciones.

� TTO: ídem.

X-l ALD madre

X-l ALD madre

CONCLUSIONES



� Origen de pacientes: desde Pediatría, diagnosticados de novo o tras cribado + de hijos

� Coordinación con Pediatría, tener presentes estas patologías

� Transición difícil desde Pediatría

� Protocolizar transición y pasar primeras consultas conjuntamente

PROBLEMAS - SOLUCIONES

� Formación de profesionales: enfermedades raras, con afectación multisistémica y muy diversas� Dedicación completa a Nutrición

� Educación dietética / adherencia� Dietistas necesarios

� Somos gestores de casos� Conocer efectos multisistémicos

� Gestaciones� preparación, seguimiento muy frecuente

PROBLEMAS - SOLUCIONES

� Saudubray. Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment. Springer.

� Sanjurjo P, Baldellou A. Diagnóstico y tratamiento de las enferedades metabólicas hereditarias. Ergon.

� Protocolos Asociación Española para el estudio de los Errores Congénitos del Metabolismo� http://ae3com.eu/wordpress/protocolos-de-

actuacion/

BIBLIOGRAFÍA BÁSICA Y RECURSOS

� http://www.bimdg.org.uk/página del British Inherited Metabolic Disease GroupMuy útiles los protocolos de urgencias, hay una sección dedicada a adultos.

� http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116página web del NCBI con información actualizada sobre los EIM (Gene Reviews).

� http://www.omim.org/página web: An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.

� http://www.simulconsult.compágina web en la se obtiene información sobre uncatálogo de enfermedades una vez registrado

BIBLIOGRAFÍA BÁSICA Y RECURSOS

ERRORES CONGÉNITOS

DEL METABOLISMO EN

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