eritropoyesis y hemostasia

8/20/2019 Eritropoyesis y Hemostasia

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ERITROPOYESIS Y HEMOSTASIA

Dictada por: Mauricio Henriquez Transcrita por: Fernando García y Hans Gübelin

Algo de Historia…

¿Por qué es importante la sangre y de dónde viene? La verdades un concepto bastante antiguo, habrán visto muchas películasde la edad media donde la gente moría desangrada por cortescon espada, y uno de los conceptos iniciales parte temprano, enprimera mitad de siglo 15 ya hay evidencia que la sangre eracomo un líquido mágico de la vida, que además teníapropiedades curativas o que se podía utilizar en la medicinaantigua.

Y aquí hay una vasija y se ve una persona y alguien quepuede ser un médico (incluso puede ser mujer), pero aquí letiene tomado el brazo y aparentemente le está haciendo una

especie de sangría, es decir, le está sacando sangre. Cuál esel primer concepto que conocemos de la sangre: sirve paratransportar, y antiguamente se pensaba que la sangretransportaba los males entonces cuando alguien tenía un mal,como por ejemplo fiebre, ante eso se hacía sangría. ¿quépasaba..? Mágico, la personaba se curaba ¿y por qué securaba? porque probablemente era un resfrío común y esapersona se mejoró sola, y la casualidad fue que coincidió con

la sangría y tuvo un beneficio.Más tarde a don Juan Segismundo se le atribuyó la aplicaciónde la primera inyección intravenosa, y esto cambia totalmenteel concepto de transporte de males, ya que aparte yo puedo

introducir cosas para que sean transportadas.Y acá hay otro ejemplo donde no solo podría introducir osacar cosas, sino que uno podía transfundirlas, y aquí se veuna de las primeras transfusiones de sangre que serealizaron. Hay un tubito y le están extrayendo a un chanchou oveja, cosa que es súper malo por un tema decompatibilidad. Pero fueron las primeras prácticas que ledieron la origen a todo esto

Ahora lo que nos convoca

La sangre constituye el 8% del peso corporal y estácirculando en el sistema circulatorio. Su función es entregara los tejidos nutrientes, oxígeno y recibir deshechosmetabólicos del organismo y eliminarlos.Por definición es un tejido conjuntivo, tiene matriz líquida yestá compuesto por células y fragmentos celulares. La matrizcorresponde al plasma, las células son los eritrocitos yleucocitos y los fragmentos celulares son las plaquetas.Dentro de las funciones está el transporte de gases,


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nutrientes, deshechos, hormonas que pasan por todo el torrente sanguíneo y llegan a suórgano blanco. Por supuesto otras cosas que se ve es que regula el volumen corporal, elpH, la temperatura, (uno se pone rojo por vasodilatación), y tiene una función deprotección importante frente a infecciones y cáncer.

Este es el examen más común y másfrecuente que se realiza en medicina que esel hemograma y se pueden interpretarmuchas cosas, nos focalizaremos en algunascosas particulares. Este es de un paciente

joven que se hizo este examen como unaprueba preoperatoria. Frente a cada cirugíasiempre hay que hacer un hemograma yaque da una visión general del funcionamientode nuestro sistema, entre ellos laeritropoyesis que la podemos visualizar porhematocrito.

¿Qué es el hematocrito?: tomar sangre total,centrifugarla a alta velocidad y así decantanlos glóblulos rojos. Esa proporción de glóbulos rojos con respecto al totalcorresponde al hematocrito en este caso es un 42%. Puede haber hematocrito normalpero pocos glóbulos rojos porque están más grandes, o al revés, glóbulos rojos máschiquititos y mayor cantidad. Entonces el hematocrito refleja lo que ocurre en loseritrocitos pero siempre debe ir acompañado del recuento de glóbulos rojos. También unopuede mirar la cantidad de hemoglobina y así uno se hace una idea de cómo se estánproduciendo los eritrocitos, ya que pueden estar con poca hemoglobina, por ejemplo, ypuedo tener anemia. Entonces queda a lectura adicional “el Volumen corpuscularmedio” la “hemoglobina corpuscular media”, la “concentración de hemoglobinacorpuscular media” que son los índices hematimétricos.

Todo eso que está ahí representa la línea roja, loque está relacionado con la eritropoyesis, peroaparecen otros elementos que son los reticulocitos,que son elementos protagonistas de la eritropoyesisque a veces aparecen en el torrente sanguíneo perono deberían estar. Los valores de referencia son de0,5 a 1,5% o sea es muy bajito. Este índice aumentacuando habitualmente hay eritropoyesis aumentada.También están los eritroblastos, ¿por qué aparecensi son parte de la línea germinal de los eritrocitos? enalgunas ocasión aparecen como en anemia, cáncer,

leucemia o cuando hay eritropoyesis acelerada,cuando uno fuerza a la medula a generar másglóbulos rojos en función del tiempo. La eritropoyesistiene un límite y, al ser sobrepasado, aparecen

elementos inmaduros. Lo otro corresponde a la línea blanca que no se verá.


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Todo viene de la célula hematopoyética pluripotencial, que a su vez se divide en una líneablanca que tiene la stem cell linfoide, que se divide en linfocitos B y T, tenemos líneaformadora de granulocitos, para eosinofilos, basófilos y neutrófilos y una línea demonocitos. Otra línea formadora de plaquetas y acá arriba otra derivación es la coloniaformadora de eritrocitos que forma esto. Y todo sale de la hematopoyética pluripotencial.¿De dónde viene, dónde se produce eritropoyesis? en la medula ósea de huesos, y para

estudiar el origen o como está la cosa en medula ósearealizamos un mielograma. Uno ve cómo está lacomposición de las células pero en la médula óseadirectamente, se ocupa un troquer, se perfora la crestailiaca y con una jeringa se aspira parte de la médula. Comoverán en la médula ósea está todo mezclado,probablemente hay microdominios pero está todomezclado, también se ven vasos sanguíneos muyimportantes para el oxígeno, nutrientes como B12vitaminas, hierro, y lo que gatilla la síntesis que sonhormonas y citoquinas que estimulan la proliferación y larespuesta depende de los receptores que hay en las

distintas líneas.

Cómo se supo que todo esto venía de la médula ósea, este señor Donnall ganó el premionobel porque él, estaba trabajando con ratoncitos y con radiación, y al irradiar ratoncitos,adquirían una serie de enfermedades porque se disminuía su inmunidad. Si nosotrospodemos destruir por radiación una normal, no será posible destruir una anormal yreemplazarla? bueno hizo los experimentos, irradió, destruyó la médula ósea dañada einyectó médula de otro ratón sano y el ratón irradiado sobrevivió. El nobel se lo dieronporque esto ha salvado millones de vidas en el mundo, este fue el descubrimiento detrasplante de medula ósea, y también permitió saber que se producían todas las célulassanguíneas.

Los glóbulos rojos, en el primer trimestre en el saco vitelino, empieza a aparecer recién lasangre, en el 2º trimestre en hígado y en médula y después del nacimiento desapareceproducción hepática, quedan solamente los huesos.

Aquí hay una curva a lo largo del tiempo y hay un momento donde el hígado deja deproducir eritrocitos y desaparece antes del nacimiento, luego empieza a producirse enmedula ósea. Se produce principalmente en huesos largos y planos, en los viejitos seproducen solo en huesos planos como vertebras, esternón, costillas y pelvis.


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La eritropoyesis tiene distintas fases y hay gente que leencanta dividir todo en fase lo que nos permitecomprender los mecanismos de los cambios. Y hayciertos estímulos que son relevantes. Estas sondefiniciones morfológicas, que se hacen al mirar unmielograma, aquí hay uno de los precursores que es el

pro-eritroblasto, que cambia y empieza a producirproteínas, lo que hace que su tinción cambie y se hacemás basófilo, empieza a haber actividad transcripcional yla cromatina también se empieza a liberar y eso se tiñede manera distinta. Luego viene el policromatofilo,ortocromatico y finalmente el reticulocito. Salió el núcleosi se fijan y antes hubo proliferación y abundante síntesisproteica siendo la más importante la hemoglobina.Los 3 hitos importantes en la eritropoyesis correspondena la alta síntesis proteica por los ribosomas, siendo lamás importante la hemoglobina que se empieza aacumular en el citoplasma y finalmente ocurre la

eyección del núcleo.

Cuando la eritropoyesis está alterada por distintas causas, en vez de tener glóbulos rojossanitos, tienen alteraciones, y vemos distintos tipos de anemia, por ejemplo la anemiamegaloblástica donde los eritrocitos son muy grandes pero con poca hemoglobina y nopueden cumplir la función de transporte. Todas estas enfermedades se veránprobablemente en fisiopato.

Podemos ver que el glóbulo rojo esbicóncavo, el ancho es de 2 micrones y ellargo es de 7 micrones que esaproximadamente el mismo de los

capilares, los glóbulos rojos pasan uno trasotro en los capilares para la difusión degases y eso es porque el tamaño calza

justo. La principal función es el transporte dehemoglobina para el transporte de oxigeno

desde los pulmones hacia los tejidos. La hemoglobina tiene función de tampón (buffer) ylo otro es que contribuye al transporte de CO2 por la enzima Anhidrasa Carbónica queconvierte el CO2 en Ácido Carbónico para posteriormente formar bicarbonato y el protónque es la manera más importante como se transporta el CO2.

¿Cómo la hemoglobina transporta el oxígeno? Aquí

vemos la hemoglobina compuesta por 2 succinil-coamás 2 glicinas que forman el anillo pirrol. 4 pirrolesenlazados forman una protoporfirina IX, cuando aesta protoporfirina IX le agrego hierro se transformaen grupo Hem.

El grupo Hem es una molécula que está en varias proteínas, cuando a este grupo Hem leagrego proteínas formo las cadena alfa y beta de hemoglobina. Finalmente la unión entre


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2 cadenas alfa y 2 beta forma la hemoglobina funcional. Cuántos grupos Hem tiene lahemoglobina: 4. uno por cada cadena, y cada grupo Hem es capaz de transportar unamolécula de oxígeno, entonces una molécula de hemoglobina transporta 4 moléculas deoxígeno.

¿Cómo se regula la eritrpoyesis? como les dije esto ocurre en medula ósea y estáexpuesto a un baño de estímulos y cada estímulo tendrá su efecto dependiendo de lainstancia en que es puesto. Por ejemplo IL-11 e IL-3 es el factor estimulador degranulocitos, de monocitos, etc. pero hay una importante que es la Eritropoyetina (Epo)

que participa en la colonia formadora de eritrocitos.

Estos son unos experimentos hechos hace un tiempo y si uno mide, como sabe uno queuna hormona va a estimular la síntesis de eritrocitos, la eritropoyetina a lo largo deltiempo, nos podremos dar cuenta que la Epo sube su concentración, baja, sube, baja, esdecir, es cíclica y si hacemos un recuento de glóbulos rojos aproximado, veremos quecaen, suben caen, y así, por supuesto es una simple asociación, una sincronización perono es un hecho que una sea causa de la otra, no sabemos si es causa-efecto.

En este caso particular, cuando caen los eritrocitos, sube la Epo, y cuando cae la Epo

están subiendo los eritrocitos. Es decir están sincronizados de manera inversa, y estoocurre porque, si bien los eritrocitos tienen la función de oxigenar tejidos, en ciertascondiciones el oxígeno no funciona tan bien y por ello debe haber un número adecuadode eritrocitos para proveer oxígeno, pero no tan numerosos como para impedir el flujosanguíneo, entonces esto no se trata de producir eritropoyetina como locos paracompensar la falta de oxígeno. Por eso, cuando disminuyen los niveles de oxígenos seestimula la síntesis de eritropoyetina, eso es lo que uno podría pensar, (también cuandodisminuyen los glóbulos rojos, pero esto es difícil de censar así que no es así). El grancensor que da la alarma finalmente es el oxígeno, cuando cae el oxígeno se estimula la


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producción de eritropoyetina paraestimular la proliferación de célulaseritropoyéticas. La oxigenación al hacersenormal, produce la caída de los niveles deeritropoyetina y no se estimula la síntesisde eritrocitos.

En qué condiciones hay disminución deoxígeno, cuando hay bajo volumen desangre, en la anemia, cuando hay bajahemoglobina, cuando hay bajo flujosanguíneo, o en enfermedades cuandohay baja difusión de oxigeno desde el airehacia la sangre por ejemplo en unaobstrucción como en EPOC o edemapulmonar.

Cómo es posible que el oxígeno sea capaz de censar y de estimular la síntesis deeritropoyetina? Se ha visto que existe un factor que se llama factor inducible por hipoxia

que se produce en los riñones, hígado, algo en el cerebro y piel pero fundamentalmenteen riñones, este factor cuya abreviación es HIF es la que estimula la producción deeritropoyetina. Se ha visto asociación entre aumento del factor y aumento de Epo.Entonces tenemos 2 asociaciones: una que la eritropoyetina cambia cuando cambian loseritrocitos en la sangre, 2º cuando hay hipoxia se induce la produccion de Epo y 3º que enesto estaría implicado el HIF.

Entonces se vio donde se produce, a través de un corte de riñón donde se ven los túbulosproximales y entre medio de los túbulos proximales hay unas células llamadas célulasintersticiales y se sospechaba que ocurría en este contexto, y se utilizó proteínafluorescente verde asociado al factor de transcripción donde estaba el promotor de laeritropoyetina, entonces se producía proteína fluorescente cuando se estimulaba lasíntesis de eritropoyetina y vieron que se encendían las células intersticiales que

rodeaban los túbulos proximales.

HIF está en muchas células,. modula unas serie de funciones por ejemplo en la producción del factor VEGF que estimula angiogénesis y tiene sentido, cuando hayhipoxia se necesitan vasos sanguíneos, también en cáncer, donde se produce hipoxia enel centro del tumor y gracias a HIF se producen vasos sanguíneos para nutrirlo.


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HIF es un factor de transcripción, es decir,migra al núcleo y se une a ADN estimulandotranscripción y traducción de proteínas queestán involucradas en respuesta a hipoxia.Bajo condiciones normales de oxigenación, HIFes hidroxilado y si es hidroxilado en este caso

es ubiquitinizado y esto provoca que elproteosoma degrade a HIF. Entonces cuandohay concentraciones normales de oxígeno, HIFes degradado. Si disminuye el oxígeno, HIF no

se hidroxiliza y trasloca al núcleo donde actúa como factor de transcripción estimulando laproducción de eritropoyetina y otras proteínas.

HIF constantemente se sintetiza pero a su vez es degradado en condiciones fisiológicasde oxígeno. Entonces recapitulando dijimos que también es importante tener nutrientes yde entre estos, hierro, ya que es necesario para la síntesis de hemoglobina que tiene 4hierros. ¿De dónde viene el hierro? Primero el hierro viene por el consumo, normalmenteel hígado recicla alrededor de 20 mg de hierro diarios desde los glóbulos rojos y solo 1 mg

de hierro es absorbido por el intestino.

Ya vimos que HIF regula la secreción endógena de eritropoyetina, y también se encuentraen el eritroblasto, donde sintetiza el receptor de Epo, viene el hierro que viene recicladodel hígado o del intestino donde son transportados por la transferrina, esta es unaproteína que transporta hierro, circula por todo el sistema circulatorio y entre ellos medulaósea, y aquí se une a un receptor que se llama receptor de trasnferrina, cuando se une elreceptor de trasnferrina se internaliza, libera el hierro dentro de la célula y la transferrinasale de la célula. El hierro en la media esa

junto con la eritropoyetina, estimula laproducción de eritrocitos. Salen a lacirculación y duran alrededor de 120 días y

posteriormente es destruido por el sistemaretículo-endotelial donde hay macrófagosque liberan el hierro al torrente sanguíneocon transferrina reciclándose todo.

HIF entonces participa en la síntesis deeritropoyetina en riñon, también en elreceptor de Epo, regula además lamaduración de glóbulos rojos y tiene muchasotras funciones. Aquí hay un resumen de loque ocurre con la eritropoyesis, la stem cell,el precursor progenitor, y esto dura aprox. 3

semanas hasta la producción de gl rojos.


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Además HIF no solo participa en esta vía sino que además estimula síntesis detrasnferrina, para qué, para transportar hierro, y no solo eso, sino que HIF tambiénparticipa en el transporte de hierro en el enterocito, y además en la transformación de Fe +3 a Fe+2 , que es necesario para que el transportador lo pueda ingresar al enterocito. O seaque HIF desde este punto de vista participa prácticamente en todas las vías que sonrequeridas para el proceso eritropoyético.

Pero hay otro elemento llamado Hepcidina, que se produce también en el hígado y quetendría un efecto negativo que es al revés de lo que hace HIF. Hepcidina cada vez másestá siendo utilizado en clínica. Se utiliza como herramienta diagnostica e incluso comoblanco terapéutico, porque Hepcidina produce elefecto contrario. Bloquea el FPN (transporta hierrodesde el enterocito hacia la sangre, a nivel deduodeno). Y esto generalmente ocurre cuando hayinflamación por ejemplo, hay un aumento de Hepcidinay cuando hay en infecciones bacteriana, en la artritis

reumatoide por ejemplo.

Hepcidina bloquea todo lo que tiene que ver conhierro, bloquea la transferrina, bloquea laincorporación de hierro en el hueso, bloquea elreciclaje de hierro por los macrófagos, entonces hoyen día se bloquea Hepcidina para favorecer laeritropoyesis.


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Hemostasia

La hemostasia o hemostasis es la mantención del flujo sanguíneo frente a una hemorragia(daño vascular). Es muy relevante e estudio de la hemostasia es pacientes, elhemograma y el tiempo de protrombina son exámenes complementarios de rutina.

La hemostasia esta mediada por varios eventos como:

Contracción vascular.

Formación de un tapón plaquetario.

Formación de un coágulo de sangre (malla de fibrina).

Crecimiento del tejido fibroso dentro del coágulo para cerrar elvaso.

Fibrinólisis.

Iremos viendo en detalle cada uno. Es importante recordar que algunos de ellos ocurrende forma secuenciada y otros de forma paralela. La hemostasia primaria se denomina alos eventos que desencadenan la perdida de la hemostasia como un corte en el dedo que

producirá primero una contracción vascular y segundo un tapón plaquetario. La hemostasia secundaria no se activa siempre, lo hace ante daños más grandes que lleva ala formación de un coágulo de sangre, luego hay un crecimiento del tejido fibroso dentrodel coágulo para posteriormente lisar este coágulo (fibrinólisis).

Hemostasia primaria

Vasoconstricción

Es la primera respuesta ante la rotura de unvaso. Esta se produce por el espasmo miogénicolocal, un reflejo nervioso y por factores del tejido yde plaquetas. Cuando se rompe una célula, se

liberan enormes cantidades de ATP, potasio,tromboxano A2, endotelina (vasocontrictor máspotente), angiotensina, serotonina, entre otros, seproduce vasoconstricción.

Formación del tapón plaquetario

Las plaquetas son muy parecidas a una célula,la diferencia es que no posee núcleo. Sicontiene, citoplasma, factor de Von Willebrand(VWF), golgi, glucocálix y gránulos de histamina,adrenalina, serotonina. El glucocálix es muyimportante porque impide que se una a losvasos si no hay rotura ya que cuando se rompeel endotelio se expone el colágeno delparénquima al que se une este glucocálix.

Video que muestra el profesor de contracción devasos pequeños frente a las moléculas mencionadas.


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Cuando se rompe el vaso, ocurren varios eventos en relación con las plaquetas.Lo primero es la exposición a colágeno del endotelio(1) que en presencia deVWF permitirá la adhesión de las plaquetas(2) al hacer que estas cambien deforma. Luego ocurre la reacción de liberación o reacción plaquetaria(3) en quese liberan los gránulos mencionados además de calcio, ADP, etc que va a

favorecer la agregación plaquetaria(4) que es dependiente de ADP. Lasplaquetas expresan receptores purinérgicos (P2Y12) que les permitiráncaptar el ADP liberado por otras plaquetas y agregarse.

Los receptores purinérgicos son divididos en P1 y P2. Los P2 son sensibles a ATPy ADP. Dentro de estos están las variables X y Y. En la plaquetas encontramosa los P2Y12. Hay una droga que se llama “ticlopidina” y otro “clopidogrel” que soninhibidores del receptor purinérgico por lo tanto es un anti agregante plaquetario.

Hemostasia secundaria

Formación del coágulo

Consiste en una cascada de reacciones enzimáticas en que pro-enzimas sonactivadas sucesivamente por cortes proteoliticos. Estas cadenas son de tipo todoo nada, una vez que comienza la cadena, se produce la coagulación. Además,posee la capacidad de amplificación de los factores de coagulación del plasma

que están en bajas cantidades a excepción del fibrinogeno que se encuentra encantidades apreciables. Los factores de coagulación se encuentran en formainactiva de precursores. Cuando hay deficit de vitamina K tendremos problemasde coagulación

Existen 2 vías de coagulación, una víaintrínseca (flechas blancas) y extrínseca(flechas negras). La vía intrínseca seactiva por contacto al colágeno, el factorXII se activaría a XIIa que activa a XIque a su vez, gracias al calcio activan al

factor IX que de manera dependiente decalcio activa al factor X. Este últimoactiva a la protrombina en trombina quetransforma al fibrinogeno en fibrina queformará una red que aglutina plaquetas yglóbulos rojos entre otros, es el coáguloque conocemos.


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El coágulo permite que se reconstruya el vaso dañado al proporcionar matriz.

La vía extrínseca se activa por el factor titular (TF) que en conjunto con el VIIa yCalcio activan al factor X avanzando en la vía común (activación del factor X).

Regulación de la coagulaciónEl endotelio normalmente esta impidiendo la coagulación al impedir la unión de plaquetaspor su glucocálix y la “suavidad” de sus paredes (activación por contacto). Además, puedesecretar a la trombomodulina que se une a trombina que a su ves habilita una proteínaque inactiva la coagulación al interactuar con varios factores de coagulacióninhabilitándolos. por lo tanto, la proporción de trombina/trombomodulina es la quedetermina la coagulación.

La antitrombina III es una glucoproteína que neutraliza a la trombina impidiendo lacoagulación. En la insuficiencia renal y en el Sd. nefrótico esta proteína se pierde lo quecausa mayor actividad de los factores II y X marcando una tendencia a formar trombos. D:

La eNOS sintetiza NO para vasodilatar lo que tiene un efecto anti trombótico.

También hay factores protrombóticos como se ven en la imagen, dentro de ellos

encontramos a PAI-1, TXA2, vWF.

Fibrinólisis

Lo vimos en seminario pero no esta en la clase. Lo que ocurre es que el endotelio aldañarse libera todos estos factores pro coagulantes ya mencionados. Al mismo tiempocomienza a secretar lentamente una proteína llamada t-PA que al cabo de días essuficiente como para actuar sobre el plasminogeno y llevarlo a su forma activa la plasminaque es capaz de lisar el coágulo :D


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