Erişkin Hemofili ve Profilaksi

Dr. Fahri ŞAHİN

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesiİç Hastalıkları AD, Hematoloji BD

23 Haziran 2012

İzmir

Hemofili

• X’ e bağlı geçiş gösteren herediter kanama hastalığı

Hemofili A (faktör VIII eksikliği) - 1/10,000 canlı erkek doğum

Hemofili B (faktör IX eksikliği) - 1/30,000 canlı erkek doğum

• Hastalığın ağırlığını belirleyen temel etken, bazal Faktör düzeyleridir

Hemofili

• Kronik• Progresif• Sakat bırakıcı• Ciddi• Ciddiye alınması gereken

• Maliyetli bir hastalıktır

• Ağır : < %1 Spontan hemorajiler ̴ 1/ hafta

• Orta : %1-%4 Travma ile kanamalar ̴ 4-6/ yıl

• Hafif: ≥ %5 Yaralanma veya cerrahilerde kanama Nadir

Hemofili sınıflaması

Profilaksi Kavramının Doğuşu

• Orta ve hafif hemofiliklerde eklem kanamalarının daha az veya hiç olmaması

• Kalıcı eklem sakatlıklarının görülmemesi …

Ağır hemofili orta / hafif hemofili ???

• 1950’lerin sonlarında Nillsson ve ark.*

• Yaklaşık 50 yıldır Kuzey Avrupa’da ve son 15 yıldır diğer Avrupa ve Kuzey Amerika ülkelerinde yaygın

* Nillsson IM et al. J Intern Med 1992;232:25-32

faktör inf.

Profilaksinin Tarihsel Gelişimi

• 1960’larda “Profilaktik olarak verilen FVIII’in hemofilik artropati gelişiminde

etkin olup olmadığı ?”Ahlberg A. Acta Orthop Scand Suppl 1965; 77: 3-132Robinson PM, et al. Can Med Assoc J 1967; 97: 559-61Shanbrom E, et al. JAMA 1969; 208: 1853-6Van Creveld S. Acat Haematol 1969; 41: 206-14

• 1980’lerde “HIV ve Hepatit sorunu”

• 1990’larda “Etkin viral inaktivasyon yöntemleri”

• 1992’de ABD’de ilk rekombinant F VIII onayı ile … Recombinate: licenced on December 10, 1992. FDA Bulletin

• 1994’de WHO ve WFH önerisi: “Ağır hemofili tedavisinde ilk seçenek tedavi”

Profilaksi TanımıModel Tanım

Primer profilaksi(Yaşa göre)

Klinik olarak belirlenebilir herhangi bir eklem kanaması olmadan 2 yaşından önce başlanan ve uzun süreli* olarak uygulanan tedavi

Primer profilaksi(İlk kanamaya göre)

Hastanın yaşından bağımsız olarak, eklem hasarı gerçekleşmeden** başlanılan uzun süreli* tedavi

Sekonder profilaksi Primer profilaksi kriterlerine uymayan her türlü uzun süreli tedavi

Kısa-süreli profilaksi Kısa bir süre için kanamanın engellenmesi amacıyla uygulanan profilaksi

* Erişkin yaşa kadar minimum 46 hafta/yıl

** genellikle tek bir kanama gerçekleştikten sonra

Berntorp et al. Haemophilia 2003;9(1):1-4

Erişkinde Profilaksi Tipleri

• Erken çocuklukta başlanan profilaksinin devamı• Sekonder profilaksi

Prensip olarak Çocuklardaki programın aynısı Hemofili A için, en az 3 enjeksiyon/ hafta Hemofili B için, en az 2 enjeksiyon/ hafta

• Periyodik profilaksi programı Hedef eklemde tekrarlayan kanamalardan korunma için 2-3 ay

• Epizodik profilaksi Seyahat, fiziksel egzersiz öncesi

Profilaksi ile ilgili önemli sorular1. Profilaksi ne zaman başlamalıdır?

2. Faktör konsantreleri hangi dozda verilmelidir?

3. Profilaktik tedavinin süresi ne olmalıdır?

4. Profilaksi ile eklem hasarlanmasının önlenebileceği klinik bir çalışma ile gösterilebilir mi?

İsveç Deneyimi

• 1958’den itibaren 25 yıllık profilaksi deneyimi

• 3-32 yaş, 60 ağır hemofili

• F VIII veya F IX’un plazma aktivitesini %1’in altına düşürmeyecek doz protokolü …

• Malmö Modeli:

* Nillsson IM et al. J Intern Med 1992;232:25-32

HA 25-40 IU/kg, günaşırı veya 3 kez/hafta

HB 25-40 IU/kg, 2 kez/hafta

İsveç Deneyimi Sonuçları

Değerlendirme yaşı 3-6 7-12 13-17 18-23 24-32Hasta sayısı 6 9 20 10 15

Profilaksiye başlama yaşı 1.1 1.2 2.6 4.9 7

Hemartroz sayısı/yıl 0.1 0.1 3 5.6 5.0

Ortopedik eklem skoru (WFH)*

0 0 1.2 2.9 6.6

Pettersson skoru 0 0 4.8 14.2 20.6

*(WFH) Ortopedi Komitesi önerilerine göre

Nilsson IM et al. J Intern Med. 1992;232:25-32

Petrini ve ark. • “Hastalar 2 yaşına ulaşmadan önce başlanacak profilaksi ile

hemofilik artropatinin önlenebileceğini bildirmişlerdir” Am J Pediatr Hematol Oncol 1991; 13: 280-7

Aledort ve ark. (Orthopedic Outcome Study),• “Profilaksi ile daha önceden tanımlanmış olan eklem

hasarlarının ilerleyişinin yavaşladığını göstermişlerdir” J Intern Med 1994; 236: 391-9

Alman Deneyimi• 21 Ağır ve Orta Hemofili • HA 30-50 IU/kg/haftada 3 kez, HB 2 kez• İzlem süresi 3-16 yıl (ort: 11 yıl)

Kreuz W, et al. Haemophilia 1998; 4: 413-7

Profilaksiye başlama yaşı 0-2 3-6 > 6Prof. öncesi eklem kan. sayısı 0-1 6 > 10Hemartroz sayısı/yıl 0.14 0.22 0.65Ortopedik skor (önce/sonra) 0/0 0/4 4/8Pettersson skoru (önce/sonra) 0/1 0/8 11/19

Alman Deneyimi Sonuçları

Düşük sayıdaki eklem kanamaları bile hemofilik artropatiye neden olan irreversibl değişikliklere neden

olabilmektedir

Hemofilik artropatinin önlenebilmesi için etkin profilaksinin ilk eklem kanamasından önce veya hemen

sonrasında başlaması önemlidir

Kreuz W, et al. Haemophilia 1998; 4: 413-7

Profilaksi ModelleriYüksek Doz Rejimi (İsveç, Kuzey Amerika)

HA 25-40 IU/kg 3 kez/hafta veya günaşırı

HB 25-40 IU/kg 2 kez / hafta

Orta Doz Rejimi (Hollanda)

HA 15-25 IU/kg 2-3 kez / hafta

HB 30-50 IU/kg 1-2 kez / hafta

AICE* Kılavuzuna Göre (İtalya)

HA 25-30 IU/kg 3 kez / hafta

HB 30-40 IU/kg 2 kez / hafta

*AICE; İtalya Hemofili Merkezleri Birliği

Coppola A, et al. Blood Transfus 2008;6: 4-11

Sekonder Profilaksi derken;

• Ağır hemofililik hastalara • 25 - 40 IU/kg dozunda • Haftada üç kez FVIII veya iki kez FIX • Amaç;

Plazma faktör düzeylerinin %1'in üzerinde tutulması

Profilaksi ile ilgili Son sözü başta söyleyecek olursak

Every study on prophylaxis has shown clear benefit

But every study has shown that prophylaxis is significantly more expensive

COST!

Hedef kitle kimler?

• Ağır : < %1 Spontan hemorajiler ̴ 1/ hafta

• Orta : %1-%4 Travma ile kanamalar ̴ 4-6/ yıl

• Hafif: ≥ %5 Yaralanma veya cerrahilerde kanama Nadir

Ağır hemofili Orta / Hafif hemofili ???faktör inf.

Kanama alanları

Omuz %8

Dirsek % 25Kalça %5

Diz % 44

Ayak Bileği % 15Diğer %3

• Ağır hemofili A hastalarının yaklaşık %90‘ ı tekrarlayan kas ve eklem kanama atakları deneyimine sahiptir1

• Artropati, büyük ölçüde morbidite ile ilişkili bir komplikasyondur2

• Bir kez artropati oluşursa eklem hasarı progresif olmaktadır3

1. Aledort LM et al. J Intern Med 1994:236; 391-3942. Scalone L et al. Haemophilia 2006:12;154-162 3. Rodriguez-Merchan EC. Semin Thromb Hemost 2003:29;87-96

Eklem Kanamaları Hakkında

BİR DAMLA KANIN YAPTIKLARI

• Ağrı, Şişlik, Isı artışı, Kas spazmı

• Tekrarlayan İntraartiküler Kanamalar sonucu: Sinovyada demir birikimi(Hemosiderin) İnflamasyon Hipertrofinin tetiklenmesi Neovaskülarizasyon ve KISIR DÖNGÜ

Roosendaal G, Lafeber FP. Pathogenesis of haemophilic arthropathy. Haemophilia 2006; 12(3):117–21.

Zamanla…

• Demir depozitlerinin birikimi• Sinovyal membran fibrotik pannus

• Eklem kıkırdak kaybı• Kemik destruksiyonu ve deformite• Sakat bırakıcı Artrit

Sonuçta…

Roosendaal G, Lafeber FP. Pathogenesis of haemophilic arthropathy. Haemophilia 2006; 12(3):117–21.

Ağır hemofilik çocukların optimal tedavisinde profilaksi artık kabul edilir bir tedavidir

Dünya Sağlık Örgütü (WHO)Dünya Hemofili Fedarasyonu (WFH) Amerika Ulusal Hemofili Birliği Medikal ve Bilimsel Danışma Kurulu (Medical and Scientific Advisory Council) (MASAC)

…………ancak

Söz konusu erişkin olunca

Profilaksiye devam mı? Doz ve/veya süre azaltılmalı mı? Kesilmeli mi?

ve de tüm yanıtlara bir soru: Neden?

EHTSB*: Erişkinlerde Profilaksiye Yaklaşım

Soru: Profilaksiyi azaltmaya karar verirseniz bu kararınızı nasıl haklı kılarsınız?

*European Hemophilia Therapy Standardization Board

46%24%

6%

24%

assumed reduced physiological need for factor replacementcosts of the concentrateexpectation that patient w ill not comply w ith prophyrisk of further concentrate use

Fizyolojik olarak faktör replasmanına ihtiyacın azaldığını varsaymak Faktörlerin fiyatı Hastaların profilaksiye uyamayacağı beklentisi Daha fazla faktör kullanmanın riskleri

Soru: Hastalarda profilaksi uygulaması ile ilgili değişim kararını hangi yaşta önerirsiniz?

50%

33%

17%0%

18-20 years

16-18 years

>20 years

<16 years

<16 yaş 16-18 yaş 18-20 yaş >20 yaş

Soru: Profilaksi sonlandırılırsa…….If prophylaxis was stopped, would If prophylaxis was stopped, would you ever consider restarting prophylaxisyou ever consider restarting prophylaxis

at some stage?at some stage?

87%

13%

yesno

Evet

Hayır

Soru: Profilaksi sonlandırılırsa, profilaksiye tekrar başlamak için Profilaksi sonlandırılırsa, profilaksiye tekrar başlamak için sebebiniz ne olurdu?sebebiniz ne olurdu?

25%

25%20%

15%

10%3% 2%

changing physical activity of patient

life threatening bleed

3rd-4th haemarthrosis/ signif icant soft tissue bleed

5th-8th haemarthrosis/ signif icant soft tissue bleed

second haemarthrosis/ signif icant soft tissue bleed

first haemarthrosis/ signif icant soft tissue bleed

other - please specify in free text

Hastanın fiziksel aktivitesinde değişim Hayatı tehdit edici kanama 3.- 4. hemartroz / belirgin yumuşak doku kanaması 5.- 8. hemartroz / belirgin yumuşak doku kanaması 2. hemartroz / belirgin yumuşak doku kanaması 1. hemartroz / belirgin yumuşak doku kanaması Diğer

Erişkin hastalarda profilaksinin yararı üzerine çalışma

*P<0.01 **P<0.05

*P<0.01 **P<0.05

Noone D. et al. Haemophillia 2011, 1-2

20-35 yaş arası Hemofili hastalarına yapılan anket

Ortalama yaş: 27,5 ± 4,7

Noone et al.

•Kanama oldukça tedavi alan hastalarda profilaksi hastalarına oranla;

- Anlamlı olarak daha fazla iş günü kaybı(p<0.05)

- EQD5 yaşam kalitesi değerlendirmesinde anlamlı olarak daha düşük skor bildirmiştir.(p<0.05)

•Sürekli profilaksi ile tedavi edilmiş olan hastalar kanama oldukça tedavi alan hastalara göre;

-Daha az sayıda kanama/yıl (p<0.05)

-Daha az sayıda hedef eklem oluşumu (P<0.001)

-Mobilitede daha yüksek skor bildirmişlerdir.(p<0.005)

• Tekrarlayan kanama atakları nedeniyle iş ve mobiliteye önemli derecede engel olan eklem kanamalarında kısa veya uzun süreli sekonder profilaksi önerilir (Grade 2C)

• Uzun süreli profilaksilerde rejim en az her 6 ayda bir gözden geçirilmelidir. Kanama yok ise doz azaltımı uygun olur (Grade 2D)

• Altta yatan nedeni ortaya konamamış intrakranial kanamalarda uzun süreli sekonder profilaksi önerilir (Grade 2C – konsensus görüşü)

Intracranial hemorrhage (ICH) is a common cause of morbidity and mortality in hemophilic patients.

The overall incidence of ICH has been reported to range from 2.2% to 7.5% in patients with hemophilia.Mortality: 8,6%

Antunes SV et al. Intracranial haemorrhage among a population of haemophilic patients in Brazil. Haemophilia (2003), 9, 573–577

Prophylaxis may prevent spontaneous life threatening bleeds!

Causes of Mortality for Haemophiliacs 2005

Colvin B.T., Astermark J., Fischer K, Gringeri A .et al.: European principles of haemophilia care. Haemophilia 14: 361-74 (2008 )

Profilaksi ve kanadıkça tedavi gruplarında kanama sayıları

Collins P. et a l. J. Thromb Haemost 2010; 8:83-9

Profilaksi alan hastalarda elde edilen en iyi sonuç daha önce hedef eklemi bulunmayan ya da hedef eklem sayısı az olan

hastalarda izlenmiştir

Collins P. et a l. J. Thromb Haemost 2010; 8:83-9

Profilaksi rFVIII 25IU/kg x 3/ hafta

Epizodik tedavirFVIII kanama ağırlığına göre doz

3 yıl

Faz III randomize, kontrollü, açık uçluParalel prospektif

SPINART Çalışma Dizaynı

Süre: Mart 2008- Kasım 2011…….. Aralık 2012

ClinicalTrials.gov NCT 00623480

ÖZETLE Profilaksinin Amacı

• Ağır hemofiliklerde kalıcı eklem sakatlıklarını önlemek

• Yaşamı tehdit eden kanamaları önlemek

• Olası kanamaların sayısını azaltmak

• Normal hayata uyum / psiko-sosyal entegrasyonu sağlamak

• Uzun süreli toplumsal maliyetlerin azalmasını gerçekleştirmek

Maliyet

• Every study on prophylaxis has shown clear benefit

• But every study has shown that prophylaxis is significantly more expensive

• COST!

Esansiyel Protein / Ajan Eksikliği ile Karakterize Hastalıklar

Maliyeti hesaplanamayanlar

• Gençlikte: kas- eklem ilişkili sakatlıklardan korur Okul veya iş hayatından daha az kayıp Spor ve egzersiz yapabilme imkanı Hayat kalitesinde artış

• Yaşlılıkta: olası sakatlıklarda azalma Daha az ağrılı bir yaşam Kendi işlerini yapabilme Hayat kalitesinde artış

“Maliyet sadece tüketilen faktör miktarı ile ölçülmemelidir”

Ortopedik komplikasyonların önlenmesi

Hastanın / ailesinin hayat kalitesinde artış

Sakatlıkların engellenmesi ve potansiyellerini sonuna kadar kullanabilmeleri ile

uzun süreli toplumsal maliyetlerde azalma

Fischer et al. Haemophilia. 2003; 9 : 75-82Bohn RL, et al. Haemophilia 2004; 10: 2-8Nicholson A, et al. Haemophilia 2008;14:127-32

Hemofili Tedavisinde Amaçlar

• Kanamaların tedavisi• Kanamalardan koruma• Eklem hasarından koruma• Sakatlıklardan koruma• Tedavinin yan etkilerinden koruma

İnhibitör İnfeksiyonlar

• ”Normal hayat(a)” kazandırma

The Tragicall Historie of HA EMOPHILIAMLET

l ed l ed To b e or not To b e – is that a question?

l ed l ed To b e or not To b e – is that a question?

Ege Hemofili Hasta Okulu (www.ehho.org)