Introducción

La hipertensión arterial (HTA) constituye un fac-tor conocido de riesgo cardiovascular, ya quefavorece la aparición de infarto agudo de mio-cardio, insuficiencia cardíaca congestiva o in-farto cerebral1. En las últimas recomendacionesde la Organización Mundial de la Salud (OMS)se aconsejan como tratamiento inicial y demantenimiento de la HTA cualquiera de los 6 gru-pos principales de fármacos antihipertensivos

(diuréticos, betabloqueantes, calcioantagonistas,inhibidores de la enzima de conversión de la an-giotensina [IECA], alfabloqueantes y antagonistasdel receptor de la angiotensina II)1. Todos los fár-macos incluidos en estos grupos dan lugar a unareducción similar en los valores de la presión ar-terial, tanto sistólica como diastólica, pero nodisponemos en todos los casos de evidencias delefecto a largo plazo en cuanto a la reducción dela morbilidad y mortalidad cardiovascular.El sistema renina-angiotensina-aldosterona(SRAA) constituye un mecanismo de adapta-ción para proteger la integridad de los órganosvitales. Este sistema se activa cuando se produ-ce una disminución del volumen intravascularo una perfusión tisular inadecuada con el fin demantener un correcto flujo sanguíneo. Ésta esuna visión clásica que comprende el eje riñón-

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Eprosartán en el tratamiento de la hipertensión arterial

M. A. Gálvez-Múgica, J. Novalbos, S. Gallego-Sandín, A. G. García y F. Abad-Santos

Servicio de Farmacología Clínica. Hospital de La Princesa. Instituto Teófilo Hernando. Facultad de Medicina UAM

Efficiency of antihypertensive therapy on pressure pulse: the PREDIVERA studyEl sistema renina-angiotensina desempeña un papelfundamental en la fisiopatología de la hipertensión arterial. El eprosartán es un antagonista de los recepto-res de angiotensina de nueva generación que bloquea de forma selectiva los receptores de la angio-tensina II del subtipo 1, tanto postsinápticos (vascula-res) como presinápticos (neuronales), por lo que ade-más disminuye la actividad simpática. Se elimina porvía biliar y renal y habitualmente no es necesarioajustar la dosis inicial en pacientes con insuficienciahepática o renal. Como en su metabolismo no inter-viene el citocromo P450, es poco probable que pro-duzca interacciones con otros fármacos, lo que favore-ce su utilización en terapia combinada y en pacientespolimedicados. Los resultados de varios ensayos clíni-cos ha demostrado que eprosartán (habitualmente400-800 mg/día como una dosis o dividido en dos do-sis) posee una eficacia antihipertensiva superior al pla-cebo y al menos tan buena como enalapril o losartán.Es un fármaco bien tolerado y a diferencia del enala-pril no produce tos. También se ha demostrado que eseficaz y seguro en pacientes mayores de 65 años.

Palabras clave: eprosartán, antagonistas de receptor deangiotensina, sistema renina-angiotensina, fármacos an-tihipertensivos.

Eprosartan in the treatmentof hypertensionThe renin-angiotensin system plays an essential rolein the pathophysiology of hypertension. Eprosartan isa new generation angiotensin receptor antagonistthat selectively blocks angiotensin II subtype I recep-tors, both postsynaptic (vascular) and presynaptic(neuronal), and so it also diminishes the sympatheticactivity. It is eliminated by bile and kidney, andusually it is not necessary to adjust the initial dose inpatients with hepatic or renal impairment. As the cy-tochrome P450 does not intervene in its metabolism,it is not very probable that it interacts with other drugs,what favours its uses in combined therapy and poly-medicated patients. Results of several clinical trialsdemonstrated that the antihypertensive efficacy ofeprosartan (usually 400 to 800 mg/day as a singledaily dose or in 2 divided doses) is significantly grea-ter than that of placebo and at least as good as that ofenalapril or losartan. It is well tolerated and unlikeenalapril it does not produce cough. It has also beendemonstrated that it is effective and safe in patientsolder than 65 years.

Key words: Eprosartan, angiotensin receptor antago-nists, renin-angiotensin system, antihypertensive agents.

Correspondencia:M. Á. Gálvez Múgica.Servicio de Farmacología Clínica.Hospital de La Princesa.Diego de León, 62.28006 Madrid.E-mail: fabad@hlpr.insalud.es

hígado, y la síntesis en sangre de la angiotensi-na II mediante la acción catalizadora de la en-zima de conversión de la angiotensina (ECA) sobre la angiotensina I. Hoy sabemos que, ade-más de este sistema extrínseco, existe otra rutaintrínseca para la fabricación de la angiotensina II,localizada en numerosos tejidos. Así se han en-contrado sistemas intrínsecos de renina-angioten-sina en el cerebro, hipófisis, vasos sanguíneos,corazón, y corteza suprarrenal, donde se hanidentificado los ARN mensajeros de renina, an-giotensina, angiotensinógeno y ECA. No obstante,la estimulación continuada de este sistema tisularse ha relacionado con una exacerbación de lasfunciones reparadoras de la angiotensina II y al-dosterona que causarían un aumento patológi-co de las resistencias vasculares periféricas,congestión circulatoria, fibrosis e hipertrofiamiocárdica, disfunción endotelial, rotura deplacas de ateroma y disminución de la fibrinóli-sis. Por todo ello, el SRAA desempeña un papelfundamental en la fisiopatología de la hiperten-sión arterial, de la insuficiencia cardíaca y de lanefropatía diabética cardiovascular (fig. 1). Laconsecuencia final de la hiperactivación de estesistema es un incremento de la morbilidad y lamortalidad2.Hoy día disponemos de numerosos compuestosque bloquean la acción del SRAA y que se utili-zan ampliamente en el tratamiento de la hiper-tensión arterial. Entre ellos se encuentran losfármacos inhibidores de la renina, los IECA, losantagonistas de la aldosterona (espironolactona)y los fármacos bloqueantes del receptor de laangiotensina II (ARA). Estos últimos son com-puestos no peptídicos que se obtuvieron en losaños ochenta a partir de moléculas imidazóli-

cas sustituidas con grupos bifenilo y tetrazólico.El objetivo de este trabajo es revisar la eficaciay la seguridad del eprosartán en el tratamientode la hipertensión arterial. Primero se hará unabreve descripción de sus características farma-codinámicas y farmacocinéticas y a continua-ción comentaremos los ensayos clínicos realiza-dos en pacientes hipertensos.

Mecanismo de acción

El eprosartán es el primero de una nueva gene-ración de ARA que no incluye en su moléculagrupos bifenilo y tetrazólico. Actúa bloqueandode forma selectiva el receptor de la angiotensi-na Il del subtipo 1 (AT1). Este bloqueo selectivole convierte en un fármaco útil en el tratamien-to de la HTA, ya que suprime las acciones de laangiotensina II mediadas por este receptor, en-tre las que se encuentran la vasoconstricción, lasecreción de aldosterona y la retención renal desodio. Pero hay que tener en cuenta que la an-giotensina II es además responsable de cambiosestructurales en el corazón y vasos sanguíneosal activar la expresión de factores de crecimien-to y la síntesis de proteínas de la matriz extrace-lular, con la consiguiente hipertrofia y remode-lado cardíaco y vascular. Estos efectos dehiperproliferación celular que se activan por losreceptores AT1 se inhiben con la activación porla angiotensina II de los receptores del subtipo 2(AT2). Por este motivo, los fármacos inhibidoresselectivos de receptores AT1 bloquean los efec-tos hiperproliferativos de la angiotensina II, res-petando sus efectos antiproliferativos vía recep-tores AT2. Además, a diferencia de los IECA, el

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M. A. GÁLVEZ-MÚGICA ET AL—EPROSARTÁN EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL 277EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL. ESTUDIO MINACOR

Angiotensinógeno

Angiotensina I

Angiotensina I

Receptores AT1

Renina

Bradikinina

Kininasa II yotras kininasas

Péptidos inactivos

IECAEnzima conversorade la angiotensina I

(IECA)

Antagonistasde los receptores AT1

Vasoconstricción, secreción de aldosterona modulación de la reabsorción tubular

Fig. 1. Sistema renina-an-giotensina-aldosterona y fár-macos que actúan sobre elmismo. IECA: inhibidores dela enzima convertidora de laangiotensina.

eprosartán no produce un incremento plasmáti-co de otros péptidos como la bradiquinina, quese ha relacionado con la aparición de efectosadversos como la tos persistente, que en ocasio-nes supone el abandono o la suspensión del tra-tamiento con IECA3.Entre los efectos beneficiosos del bloqueo delSRAA a nivel cardiovascular se encuentran unadisminución de la precarga y la postcarga, yaque se elimina el potente efecto vasoconstrictorde la angiotensina II y se reduce la reabsorciónde sodio a nivel del túbulo proximal. Tambiénse ha observado una reducción de la masa mus-cular del ventrículo izquierdo y una disminu-ción de la estimulación simpática (efecto produ-cido en parte por una inhibición en la secreciónde adrenalina y noradrenalina de la médulaadrenal)4. Pero además hay numerosos estudiosen los que se demuestran otros efectos benefi-ciosos secundarios a este bloqueo5. Así se haobservado que posee una acción protectora vas-cular, antiproliferativa y antimigratoria de lascélulas musculares lisas, neutrófilos y mononu-cleares; se produce una mejoría o restauraciónde la función endotelial, de la complianza y deltono arterial y da lugar a un incremento de la fi-brinólisis endógena. También se han descritoefectos directos antiplaquetarios, antiaterogéni-cos y un aumento de la sensibilidad a la insulina.Los estudios realizados in vivo con dosis únicasen ratas6 demuestran que el eprosartán, a dife-rencia de otros fármacos de su mismo grupo,que sólo bloquean los receptores AT1 postsináp-ticos (vasculares), también bloquea los presi-nápticos (neuronales). Esto se traduciría en unamayor potencia farmacológica; sin embargo,haría falta realizar más estudios para demostrarlas posibles ventajas clínicas de este efecto.

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral del eprosartán es bas-tante baja, de un 13.% aproximadamente (rangode 6.%-29.%). La concentración plasmática má-xima del fármaco (Cmáx) no se relaciona de for-ma proporcional con la dosis administrada, de tal modo que para una dosis de 100 mg es de439 µg/ml, para 400 mg de 1.273 µg/ml y para800 mg la concentración plasmática es de1.857 µg/ml. A pesar de ello, el aumento delefecto antihipertensivo con dosis crecientes dehasta 1.200 mg de eprosartán ha sido demostradoen ensayos clínicos7. El tiempo en que se alcan-za la Cmáx (Tmáx) es de aproximadamente 4 ho-ras con un rango de 2 a 6 horas después de laadministración en dosis única de 100-800 mg avoluntarios sanos6, y el área bajo la curva de lasconcentraciones plasmáticas (AUC) oscila entre2.200 y 3.000 ng h/ml8. En algunos estudios se

ha observado que la toma del eprosartán juntocon comida provoca un retraso de la Tmáx de al-rededor de 1,5 h y se reduce la Cmáx y el AUCen aproximadamente un 25.% y un 15.%, res-pectivamente; sin embargo, no se ha demostra-do que estas diferencias en la biodisponibilidadoriginen algún efecto clínico relevante9, por ellono hay ninguna recomendación especial encuanto a la toma del fármaco en relación conlos alimentos. Posee un volumen de distribu-ción de 13 l y se une en un 98.% a proteínasplasmáticas, siendo esta unión independientede la concentración que se alcanza en plasma8.Tras la administración por vía oral el eprosartánse elimina por vía biliar (90.%) y renal (7.%)10,fundamentalmente de forma inalterada, puestoque su metabolismo hepático es sólo de un20.%, siendo el metabolito principal el acil-glu-curónido, que no posee actividad farmacológi-ca. Debido a que en su metabolismo no inter-viene el citocromo P450, son poco probables lasinteracciones con otros fármacos; de hecho has-ta el momento no se ha detectado ninguna inte-racción importante con fármacos de prescrip-ción habitual como la digoxina, la ranitidina, lahidroclorotiazida o con fármacos como el fluco-nazol o el ketoconazol, que actúan como poten-tes inhibidores específicos de determinadas isoen-zimas del citocromo9. Esto lo diferencia dellosartán, otro antagonista de los receptores de an-giotensina II, para el que se ha descrito una interacción importante con el fluconazol, demodo que cuando se administran conjuntamen-te no se produce la transformación hepática dellosartán en su principal metabolito activo11. Lasemivida del eprosartán es de 5 a 9 horas8. No se han observado diferencias entre sexos enlas características farmacocinéticas del eprosar-tán, pero sí que se modifican con la edad. Ensujetos sanos mayores de 65 años los valoresobtenidos para AUC y la Cmáx fueron aproxima-damente el doble que en individuos de 18-45años, y la Tmáx se retrasó unas 2,5 horas12. Enenfermos con insuficiencia hepática la Cmáx, laTmáx y la unión a proteínas no variaron, pero elAUC se incrementó 1,5 veces13. Por último, en en-fermos con insuficiencia renal leve (aclaramientode creatinina (CLcr de 60-80 ml/min), la Cmáx y elAUC fueron similares a los obtenidos en volun-tarios sanos, pero se incrementaron en un 23.%-35.% en pacientes con una insuficiencia renalmoderada (CLcr de 30-59 ml/min) y en un 50.%-55.% en los que padecían una insuficiencia re-nal severa (CLcr <.30 ml/min)7. Aunque tal y comose ha descrito aumentan las concentracionesdel eprosartán en los sujetos mayores de 65 añosy en los pacientes con insuficiencia hepática yrenal (moderada-severa), habitualmente no esnecesario ajustar la dosis administrada inicial-mente debido a la buena tolerabilidad del fár-

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maco y a que éste se elimina sólo en aproxima-damente un 7.% por el riñón. Por tanto, la dosisse ajustará una vez iniciado el tratamiento, se-gún la tolerabilidad y la respuesta al fármaco9.

Eficacia en el tratamiento de la hipertensión

La actividad antihipertensiva del eprosartán seha evaluado en numerosos estudios. En la ma-yoría de ellos se ha utilizado en monoterapia enpacientes con hipertensión leve-moderada,definida en general como un valor de la presiónarterial diastólica (PAD) basal (en posición desedestación) entre 95 y 104 mmHg. En la mayo-ría de los casos, el parámetro de evaluaciónconsiste en la diferencia en el valor de la PAD alfinal del estudio respecto del valor basal.En el primero de los estudios publicados14, alea-torizado y doble ciego, se comparaba el trata-miento con el eprosartán (150 ó 200 mg/12 h)respecto del placebo. En total se incluyeron 114pacientes varones hipertensos que recibieron eltratamiento durante 4 semanas. Se realizó unamonitorización ambulatoria de la presión arte-rial (MAPA) y se obtuvieron reducciones signifi-cativas con las dos dosis del eprosartán respec-to del placebo, tanto durante el registro diurno(5,6 mmHg) como durante el nocturno (5,8mmHg). Sin embargo, cuando se evaluó el cam-bio en la presión arterial (PA) medido en la con-sulta del médico sólo se produjo una reducciónsignificativa con la dosis de 200 mg (9,7 mmHg).Con el objetivo de evaluar la relación dosis-respuesta del tratamiento con el eprosartán se di-señó un ensayo clínico con 6 brazos de trata-miento15, de tal forma que los pacientesrecibieron una de las siguientes pautas durante8 semanas: eprosartán, 25, 100, 200, 300,400 mg/12 h o placebo. Los resultados de esteestudio no han sido publicados, simplemente sehan presentado como resumen en un congreso;se aportan datos de las 4 últimas pautas de tra-tamiento, pero no se especifica el grado de sig-nificación estadística. Con todas ellas se obtie-nen diferencias en la presión arterial sistólica(PAS)/PAD respecto del placebo de aproximada-mente 8 y 6 mmHg, respectivamente.En otro estudio16, en el que se incluyeron 243 pa-cientes diagnosticados de hipertensión arterialesencial, se comparó la eficacia del eprosartán200-400 mg administrado en 2 dosis o en unasola dosis diaria respecto del placebo duranteun período de tratamiento de 13 semanas. Lavariable principal de tratamiento fue la reduc-ción de la PAD respecto del valor basal en se-destación. No se observaron diferencias entrelas 2 pautas del eprosartán, siendo la reducciónde la PAD de 9 mmHg con las 2, comparada

con una reducción de 4 mmHg con el placebo(p < 0,01). En cuanto a la PAS, la reducción tam-bién fue significativa respecto del placebo con las2 pautas de tratamiento (p < 0,01), aunque mayorcon 2 dosis diarias. Además en este mismo estu-dio también se hizo una MAPA durante 24 horas,observándose una disminución de la PAS/PADcon la pauta de dosis única de 7/5 mmHg, con lapauta de 2 dosis diarias de 6/4 mmHg y conplacebo de 2/1 mmHg.La administración del eprosartán en dosis únicadiaria también se evaluó en un estudio dobleciego y controlado con placebo, en el que seincluyeron 237 pacientes hipertensos (PAD ensedestación entre 95 y 114 mmHg) de ambossexos17. La dosis utilizada fue 600 mg/día du-rante un período de tratamiento de 8 semanas.El eprosartán redujo de forma significativa laPAD (7,6 mmHg frente a 1,5 mmHg con place-bo, p < 0,001) y la PAS (6,6 mmHg frente a 0,9mmHg con placebo, p < 0,001). Teniendo encuenta la definición de respuesta al tratamientoen este estudio (PAD en sedestación despuésdel tratamiento menor de 90 mmHg o una re-ducción respecto del valor basal de 10 mmHg),en el grupo del eprosartán la tasa de respuestafue de un 42% respecto de un 21% en el grupoplacebo. No se observaron diferencias en las ta-sas de respuesta entre pacientes mayores o me-nores de 60 años ni entre los diferentes sexos orazas (negra o caucásica).Por último, también se evalúa la eficacia de ladosis única diaria en otro ensayo clínico18. Enéste se incluyeron un total de 177 pacientes,que recibieron tratamiento con eprosartán 600mg/día o 1.200 mg/día o placebo durante 8 se-manas. Con la dosis de 600 mg/día la reduc-ción de la PAS/PAD fue de 6,3 y 4,1 mmHg,respectivamente, y con la dosis de 1.200 mg de7,7 y 5,5 mmHg. Las diferencias obtenidas conlas 2 pautas de tratamiento en comparación con el placebo fueron estadísticamente signifi-cativas.A la vista de los resultados obtenidos en los di-ferentes estudios, en los que se ha comparadoel eprosartán con placebo en el tratamiento depacientes con hipertensión arterial, se demues-tra que el fármaco reduce de forma eficaz tantola PAD como la PAS (tabla 1). En ninguno deestos estudios se ha observado que exista unaclara relación entre la dosis de eprosartán admi-nistrada y la reducción de la presión arterial.Sin embargo, si se analizan de forma global todoslos resultados expuestos se observa una tendenciaa un mayor efecto en relación con el aumento dela dosis, en un rango de dosis de 50 a 600 mg/12 h.Además se han realizado otros ensayos clínicospara evaluar la eficacia y seguridad del eprosar-tán respecto otros fármacos utilizados habitual-mente en el tratamiento de la hipertensión arte-

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M. A. GÁLVEZ-MÚGICA ET AL—EPROSARTÁN EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL 279EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL. ESTUDIO MINACOR

rial (tabla 2). A continuación se detallan estosestudios realizados principalmente en compa-ración con enalapril. El primero que se va a co-mentar19 es un estudio doble ciego en el que secompara eprosartán (400-800 mg/día), adminis-trado en 2 dosis diarias, con enalapril (10-40mg/día) administrado en 1 dosis, pero añadien-do una segunda dosis de placebo para mante-ner el ciego. Se incluyeron un total de 118 pa-

cientes hipertensos y se asoció un diurético (hi-droclorotiacida, 25 mg/día) a la medicación delestudio cuando la PAD persistía por encima de90 mmHg. Los 2 fármacos redujeron la PAD ensedestación respecto del valor basal de formasimilar (20,1 mmHg con el eprosartán y 16,2mmHg con el enalapril). Sin embargo, con eleprosartán se obtuvo una reducción de la PAS,tanto en sedestación como en bipedestación,

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TABLA 1Ensayos clínicos con eprosartán en pacientes con hipertensión arterial leve-moderada controlados con placebo

CAMBIOS MEDIOSN.° DE PAUTA (mg)/ EFICACIAREFERENCIA DE LA PAS/PADPACIENTES DURACIÓN COMPARATIVA(mmHg)

EPR 50 mg/12 h × 4 s AD/ ↓ 5,9EPR 100 mg/12 h × 4 s AD/ ↓ 2,1

White, 199514 114 EPR 150 mg/12 h × 4 s AD/ ↓ 5,3 EPR 200 mg/12 h > placeboEPR 200 mg/12 h × 4 s AD/ ↓ 9,7*Placebo AD/ ↓ 3,7

EPR 25 mg/12 h × 8 s ADEPR 100 mg/12 h × 8 s ADEPR 200 mg/12 h × 8 sWeber, 199815 538 ↓ 9,1/↓ 6,9 EPR 200-400 mg/12 h > placeboEPR 300 mg/12 h × 8 s↓ 10,1/↓ 7,3EPR 400 mg/12 h × 8 s↓ 2,51/↓ 3,0Placebo

78 EPR 400-800 mg/24 h × 9 s ↓ 10*/↓ 9*Hedner, 199916 79 EPR 200-400 mg/12 h × 9 s ↓ 15*/↓ 9* EPR/24 h = EPR/12 h > placebo

86 Placebo ↓ 4/↓ 4

119 EPR 600 mg/24 h × 8 s ↓ 6,6*/↓ 7,6*Gradman, 199917 EPR > placebo118 Placebo ↑ 0,9*/↓ 1,5

59 EPR 600 mg/24 h × 8 s ↓ 6,3*/↓ 4,1*White, 199518 63 EPR 1.200 mg/24 h × 8 s ↓ 7,7*/↓ 5,5* EPR > placebo

55 Placebo ↓ 0,2/↓ 0,1

*Diferencias estadísticamente significativas respecto del placebo (p < 0,05). EPR: eprosartán; AD: ausencia de datos; PAS: presión arterial sistólica;PAD: presión arterial diastólica.

TABLA 2Ensayos clínicos con eprosartán en pacientes con hipertensión arterial leve-moderada comparados

con otros fármacos hipotensores

CAMBIOS MEDIOSN.° DE PAUTA (mg)/ EFICACIAREFERENCIA DE LA PAS/PADPACIENTES DURACIÓN COMPARATIVA(mmHg)

EPR 200-400 mg/12 h ↓ 29,1*/↓ 20,1Sega, 199919 118 o 400-800/24 h × 8 s EPR > enalapril en ↓ de la PAS↓ 21,1/↓ 16,2Enalapril 10-40 mg/24 h × 8 s

EPR 300 mg/12 h × 6 s AD/↓ 8,7**Oparil, 199920 136 Enalapril 20 mg/24 h × 6 s AD/↓ 7** EPR y enalapril > placebo

Placebo AD/↓ 3

EPR 200-300 mg/12 h × 12 s ↓ 12,9/↓ 15,5Argenciano, 199921 528 EPR =~ enalaprilEnalapril 5-20 mg/24 h × 12 s ↓ 11,9/↓ 14,7

EPR 600 mg/24 h × 4 s ↓ 12,7/↓ 12,4Puig, 199926 60 EPR =~ losartánLosartán 50 mg/24 h × 4 s ↓ 10,9/↓ 9,6

* Diferencias significativas respecto a enalapril (p = 0,032). **Diferencias estadísticamente significativas respecto del placebo (p < 0,05). AD: ausencia de datos; EPR: eprosartán; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica.

que fue significativamente mayor de la produci-da con el enalapril (29,1 y 21,1 mmHg en se-destación y 27,8 frente a 20 mmHg en bipe-destación, respectivamente). El número depacientes que requirió hidroclorotiacida fue si-milar en los 2 grupos de tratamiento (39 % conel eprosartán y 37 % con enalapril), y tambiénfue similar el número de reacciones adversascon los 2 fármacos, aunque sí que hubo dife-rencias en su distribución, por ejemplo, la cefa-lea fue más frecuente con el enalapril y la apa-rición de astenia y mialgias con el eprosartán.En otro estudio controlado y doble ciego en elque se comparó el tratamiento con eprosartán300 mg/12 horas con el enalapril 20 mg/día du-rante 6 semanas en 136 pacientes20, los resulta-dos fueron similares a los del estudio anterior.Con los 2 fármacos se obtuvieron reduccionesen la PAD significativamente mayores que con elplacebo (8,7 mmHg con el eprosartán, 7 mmHgcon el enalapril y 3,4 mmHg con placebo), sien-do la tasa de respuesta del 53 % con el eprosar-tán, 42% con el enalapril y de un 25% con pla-cebo.Hay otro estudio publicado en el que el objeti-vo principal fue evaluar la incidencia de la apa-rición de tos seca persistente secundaria al tra-tamiento con eprosartán y enalapril21, peroademás se comparó su eficacia en cuanto a lareducción de la PA. Se trata de un estudio do-ble ciego en el que se incluyeron 528 pacientescon una PAD de 95-114 mmHg, a los que sealeatorizó a recibir eprosartán 200-300 mg/12 ho enalapril 5-20 mg/24 h durante 12 semanas,anadiéndose hidroclorotiacida 12,5 a 25 mg/24 hen caso de ser necesario durante otras 6 semanas.La reducción de la PAD y la PAS fue comparableen los 2 grupos de tratamiento (12,9 y 15,5 mmHgcon el eprosartán y 11,9 y 14,7 con el enala-pril, respectivamente). La incidencia de tos fuesignificativamente mayor en el grupo del enala-pril (5,4.% frente a 1,5.%, p.=.0,018). Los resul-tados fueron los mismos cuando se realizó elanálisis dividiendo a los pacientes en 2 subgru-pos según la edad inferior o superior a 65 años,lo que demuestra que el eprosartán es un fár-maco eficaz y seguro también en los pacientesancianos22. Además, en este mismo estudio sehizo un análisis para evaluar las diferencias enla respuesta al fármaco entre los pacientes de ra-za negra y caucásica. En el subgrupo formadopor 40 pacientes de raza negra la tasa de res-puesta al tratamiento fue significativamente su-perior en los que recibieron eprosartán (66,7.%frente a 42,1.%, p.=.0,018).También se ha comparado el tratamiento coneprosartán 600 mg/día en dosis única con lo-sartán 50 mg/día también en dosis única23. Eneste estudio aleatorizado y doble ciego se in-cluyeron 60 pacientes con hipertensión arterial

leve-moderada a los que se asignó a uno de los2 tratamientos. La reducción media de la PAS/PAD fue de 12,7/12,4 mmHg con eprosartán yde 10,9/9,6 mmHg con el losartán. La tasa derespuesta fue también superior con el eprosar-tán (73.% frente a 53.%), aunque estas diferen-cias no alcanzaron significación estadística.

Seguridad

La tolerabilidad y seguridad del eprosartán seha evaluado en más de 3.300 sujetos, teniendoen cuenta pacientes y voluntarios sanos, de loscuales alrededor de 1.460 fueron tratados du-rante más de 6 meses y 980 durante 1 año omás. En general, el fármaco ha resultado sermuy bien tolerado en dosis de hasta 1.200mg/día. La mayoría de los efectos adversos quehan aparecido han sido considerados de carác-ter leve o moderado y su incidencia ha sidomuy similar a la observada en los pacientes querecibieron placebo en los diferentes ensayosclínicos. Además, no se han observado diferen-cias en su frecuencia de aparición dependien-do de la edad, el sexo, la raza o la dosis del fár-maco administrada24.Al analizar de forma conjunta los estudios deuna duración entre 8 y 13 semanas, en los quese han utilizado dosis entre 25 y 400 mg/12 h oentre 400 y 1.200 mg una vez al día, sólo un4.% de los pacientes que recibieron el fármaco(n.=.1.202) suspendió el tratamiento debido a laaparición de efectos adversos respecto de un6,5.% de los pacientes que recibieron placebo(n.=.352)24, 25. Entre las reacciones adversas másfrecuentes en estos ensayos clínicos, con unaincidencia superior al placebo y entre 1.%-8.%(tabla 3), se encuentran las siguientes: fatiga, in-fección vírica, dolor abdominal, hipertrigliceri-demia, artralgia, depresión, infección respirato-ria de vías altas, rinitis, faringitis, tos e infeccióndel tracto urinario. De todas ellas, las más fre-cuentes fueron aquellas que afectaban al tractorespiratorio (incidencia del 4.%-8.%). En cuantoa la tos, cuya incidencia en los diferentes estu-dios osciló entre un 1,8.% y un 6,5.%, en nin-gún caso se produjo de forma significativamen-te más frecuente que con el placebo. En variosestudios, realizados de forma comparativa conenalapril, se ha observado que la incidencia deaparición de tos seca persistente con enalaprilera de un 6.%-7.%, mientras que la atribuida aleprosartán fue de un 1,5.%-2.%4. Hay un estu-dio publicado en el que se incluyeron 528 pa-cientes, cuyo objetivo principal fue evaluar laincidencia en la aparición de tos seca en pa-cientes tratados con eprosartán en comparacióncon enalapril21. El 1.% de los pacientes tratadoscon eprosartán presentó tos respecto del 5,4.%

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de los pacientes que recibieron enalapril(p.<.0,05) a las 12 semanas de estudio, siendolos resultados muy similares al final del estudio(26 semanas); además, 7 pacientes del grupodel enalapril tuvieron que suspender el trata-miento a causa de la tos respecto de 2 en elgrupo eprosartán (2,7.% frente a 0,8.%). En to-dos los casos la tos desapareció al suspender eltratamiento.En otro estudio, que ya se ha comentado, se in-cluyeron 136 pacientes hipertensos que presen-taron tos seca persistente relacionada con eltratamiento durante 3-4 semanas con enalaprily que se resolvió, fueron aleatorizados a recibirde nuevo enalapril o cambiar a eprosartán o aplacebo durante 6 semanas20. Al realizar unanálisis por intención de tratar de la incidenciade la tos en los 3 grupos se observó que era lamisma en el grupo del eprosartán y el placebo(20.% en cada grupo presentaron tos recurrente),mientras que en el grupo del enalapril se produ-jo en un 44.% de los pacientes, siendo las dife-rencias estadísticamente significativas (p.<.0,05).

Otras reacciones adversas que aparecieron conuna frecuencia superior al 1.%, pero con unaincidencia menor que en el grupo placebo, fue-ron cefalea, mialgia, mareo, edema, diarrea,dolor torácico, dispepsia, bronquitis y sinusitis.Por último, otras reacciones adversas raras (inci-dencia menor del 1%), cuya causa no se relacio-nó claramente con el fármaco, fueron astenia,fiebre, angina de pecho, hipotensión postural,taquicardia, palpitaciones, anorexia, esofagitis,náuseas, vómitos, anemia, incremento de lastransaminasas hepáticas, diabetes, hipercoleste-rolemia, artritis, tendinitis, insomnio, somno-lencia, vértigo, etc.De forma similar en los estudios en los que seadministró el fármaco durante más tiempo,1.463 pacientes tratados durante más de 6 mesesy 975 pacientes tratados durante más de 1 añolas reacciones adversas que aparecieron fueronprácticamente las mismas descritas previamen-te para los estudios a corto plazo e indepen-dientes de la dosis administrada y de la edad yla raza de los pacientes22, 24.Al comparar la seguridad del fármaco en pa-cientes menores y mayores de 65 años, se ob-serva que no se incrementa el número de reac-ciones adversas con la edad25. Por ejemplo, laincidencia de hipotensión ortostática fue de0,3.% en menores de 65 años y de 0,4.% enmayores de 65 años. Las mialgias aparecieronen 3,1.% y 8,2.%, mareo en 4.% y 5,1.% y fatigaen 3,2.% y 3.%, respectivamente.Además al analizar los resultados de todos losensayos clinicos no se observó prácticamenteninguna alteración clínicamente relevante enlas diferentes pruebas de laboratorio23. Entre lasalteraciones detectadas se encuentran las si-guientes: hiperpotasemia en un 0,9.% de los pa-cientes respecto de un 0,3.% en el grupo place-bo, aumento plasmático del nitrógeno ureicoen un 1,3.% y un 0,3.%, respectivamente, y enmuy pocos casos se detectaron aumentos de lastransaminasas hepáticas y de la creatinina, asícomo leucopenia, neutropenia y trombocitope-nia. Aunque en algunos estudios se observó un in-cremento de los triglicéridos plasmáticos en pa-cientes que recibieron el fármaco, las alteracionesen el perfil lipídico no fueron superiores a las de-tectadas en los pacientes que recibieron placebo.El eprosartán administrado a una dosis de 600mg/día no modifica los niveles de ácido úricoen sangre en pacientes con hipertensión arterialmoderada-severa. Sin embargo, el losartán dalugar a un incremento de la excreción del áci-do úrico que se manifiesta a las 4 horas de laadministración del fármaco, disminuyendo sig-nificativamente los niveles de ácido úrico ensangre durante el primer día de tratamiento,tanto en pacientes con niveles normales de áci-do úrico en sangre como en hiperuricémicos23.

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TABLA 3Efectos adversos con una incidencia igual o superior

al 1% en pacientes tratados con eprosartán en comparación con placebo en diferentes

ensayos clínicos22

EPROSARTÁN PLACEBOEFECTO ADVERSO (INCIDENCIA (INCIDENCIA

%) %)

Afectación generalInfección vírica 2 1Lesión 2 1Fatiga 2 1

Aparato gastrointestinal

Dolor abdominal 2 1Metabolismo

y nutriciónHipertrigliceridemia 1 0

MusculoesqueléticasArtralgia 2 1

NeurológicasDepresión 1 0

RespiratoriasInfección respiratoria

de vías altas 8 5Rinitis 4 3Faringitis 4 3Tos 4 3

UrogenitalesInfección de vías

urinarias 1 0

Además, el tratamiento durante 1 semana coneprosartán en dosis única o múltiple (50-1.200mg/día) en un estudio en el que se incluyeron57 pacientes hipertensos no produjo ningunaalteración en los niveles de ácido úrico en san-gre o en su excreción fraccionada27.También se ha estudiado el efecto del eprosartánsobre la glucemia durante 24 horas en 15 pa-cientes con diabetes mellitus no insulinode-pendiente en tratamiento estable con glibencla-mida (3,7-10 mg/día). En este estudio, cruzadoy controlado con placebo, no se observó nin-guna interacción farmacodinámica entre eleprosartán y la glibenclamida y no se observóningún cambio significativo en los niveles deglucosa plasmáticos28.En ningún caso se ha observado alteración al-guna en el electrocardiograma o en la frecuen-cia cardíaca en relación con el fármaco.

Comentarios

En la actualidad existen numerosas opcionesterapéuticas para el tratamiento de la hiperten-sión, y todas ellas dan lugar a descensos simila-res de la presión arterial. Hasta hace poco tiem-po los únicos grupos farmacológicos con losque se había demostrado una reducción en lamorbilidad y mortalidad cardiovascular eran losdiuréticos y los betabloqueantes. Sin embargo,cada vez disponemos de más datos acerca delbeneficio del tratamiento con otros grupos far-macológicos. En un estudio reciente, el STOP-2(Swedish Trial in Old Patients with Hyperten-sion-2)29, se ha observado el mismo efecto encuanto a la reducción del riesgo cardiovascularcon IECA, betabloqueantes, antagonistas delcalcio y diuréticos. Con el eprosartán en todoslos estudios realizados se ha demostrado que seproduce una reducción superior al placebo enla PAS y en la PAD, siendo estas reducciones si-milares a las producidas por el enalapril.El buen cumplimiento terapéutico, un factormuy importante a la hora de seleccionar un fár-maco antihipertensivo, está determinado funda-mentalmente por la tolerabilidad del fármaco, yen los estudios realizados hasta el momento seha observado que el eprosartán se tolera de for-ma similar al placebo. A diferencia de los IECAcomo el enalapril, es poco frecuente la apari-ción de tos seca persistente, que constituye unefecto adverso muy molesto y que ocasiona lasuspensión del tratamiento por parte del pa-ciente en algunas ocasiones. Además no se handescrito interacciones importantes con otrosfármacos administrados de forma concomitan-te, lo que se explica principalmente por el he-cho de que su metabolismo no se lleva a cabopor el citocromo P450.

En cuanto a las posibles diferencias con fárma-cos de su grupo, el eprosartán no posee efectouricosúrico a diferencia del losartán, aunque laimportancia de este hecho no está claramenteestablecida. Por otra parte, la posibilidad de to-mar el eprosartán en una sola dosis diaria tam-bién va a facilitar en gran medida un cumpli-miento correcto.Es un hecho conocido que la actividad simpáti-ca es un factor determinante de la PAS, y en es-te aspecto el eprosartán podría resultar ventajo-so frente al resto de los fármacos de su grupo.Esto se debe a que en los estudios preclínicosrealizados hasta el momento se ha observadoque bloquea los receptores de la angiotensina IIpresinápticos (AT1), cuya estimulación da lugara una liberación de noradrenalina, que se tra-duce en un efecto vasoconstrictor.Teniendo en cuenta, además, las evidenciasdisponibles acerca de la eficacia del fármacoen pacientes mayores de 65 años, se podríaconsiderar de gran utilidad en el tratamiento dela hipertensión arterial sistólica aislada, fre-cuente en este grupo de edad. Aunque el epro-sartán no se haya utilizado hasta el momentoen estos pacientes, hay varios ensayos clínicosque demuestran el beneficio del tratamientocon diferentes fármacos antihipertensivos en es-ta patología30, 31, hecho que también se ha de-mostrado en un metaanálisis publicado recien-temente en el que se observa una reducciónclara del riesgo cardiovascular32.En conclusión, hay datos que demuestran que eleprosartán, fármaco antagonista de los recepto-res de la angiotensina II, es eficaz y seguro en eltratamiento de la hipertensión arterial. No sehan detectado reacciones adversas importantesen relación con su uso, y es muy bien tolerado.Además, no se han descrito interacciones im-portantes con otros fármacos, lo que favorecesu utilización en terapia combinada para la hi-pertensión arterial, así como en pacientes poli-medicados por otras patologías concomitantes.En comparación con los IECA cabe destacar laausencia de producción de tos seca persistente,reacción adversa que supone el abandono deltratamiento con los IECA en numerosas ocasio-nes. Por todo ello se debe considerar al eprosar-tán como un elemento necesario en el arma-mentario farmacológico antihipertensivo, ypodría ser adecuado en el tratamiento de mayo-res de 65 años, tanto por la eficacia como porla seguridad demostrada en este grupo de pa-cientes.

Agradecimientos

Este artículo ha sido financiado en parte por elGrupo Ferrer y el Grupo Solvay Pharma.

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