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EPILESSIA:
INQUADRAMENTO CLINICO
CLAUDIA GIORGI UOS EEG ED EPILESSIA
UOC NEUROLOGIA
OSPEDALE DI FIDENZA-AZIENDA USL PR
EPIDEMIOLOGIA
Nei Paesi industrializzati l’epilessia interessa circa 1 persona su 100
Si stima che nel Mondo 50 milioni di persone ed in Europa circa 9 milioni abbiano un’epilessia in fase attiva abbiano un’epilessia in fase attiva (cioè con crisi persistenti e/o tuttora in trattamento))
In Italia la malattia interessa circa 500.000 persone
In Emilia Romagna in particolare vi sono circa 22.000 persone con epilessia e sono attesi ogni anno circa 2000 nuovi casi.
È probabile che la sua frequenza sia sottostimata perché spesso questa malattia viene tenuta nascosta per motivi psicologici
L’epilessia è, tra le malattie neurologiche, una delle più diffuse,
tanto che è riconosciuta come malattia sociale e quindi
l'intervento sociosanitario deve essere esteso alla
prevenzione, alla cura ed alla riabilitazione.
0
20
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Età
<1 anno
3 anni
6 anni
14 anni
20 anni
30 anni
40 anni
50 anni
60 anni
70 anni
80+ anni
La curva di incidenza dell'epilessia in funzione dell'età ha una distribuzione bimodale molto particolare con valori massimi nel primo anno di vita e un nuovo picco dopo i 75 anni.
L’incidenza annuale aumenta per ogni decade successiva i 60 anni
La probabilità che un 80enne sviluppi un' epilessia è del 35% mentre per un 20enne è inferiore all'1%.
In futuro ci si aspetta una riduzione del 1° picco e un
aumento del 2° a causa dell’aumento dell’età media di
vita e della riduzione delle patologie correlate al parto.
↓
L’epilessia diventa quindi una patologia di sempre maggiore
rilevanza nell’adulto e nell’anziano dove rappresenta la
terza patologia neurologica più frequente dopo stroke e
demenza.
DEFINIZIONE
Crisi epilettica: evento improvviso con fenomeni sensitivi o motori con o senza perdita di coscienza indotto da una disfunzione cerebrale transitoria
Non esiste la crisi epilettica ma differenti tipi di crisi
Per "crisi epilettica provocata" si intende una crisi scatenata da una causa identificabile e potenzialmente evitabile
Convulsione: contrazione involontaria della muscolatura somatica di origine anossica, tossica, psichica, epilettica.
Epilessia: crisi epilettiche non provocate ricorrenti.
Seizure versus Epilepsy • A seizure is the event
• Epilepsy is the disease associated
with spontaneously recurring
seizures
Il fatto che una persona abbia avuto una crisi epilettica non significa che sia
affetta da epilessia. Le crisi epilettiche, infatti, sono sintomo di un
malfunzionamento del cervello, che può essere transitorio .
prevalenza crisi epilettica
occasionale nella
popolazione generale
95%
5%
crisi epilettica occasionale
FISIOPATOLOGIA • Il potenziale elettrico dei neuroni, che
consente il loro funzionamento, dipende
dall’equilibrio fra gli ioni a carica
positivi e gli ioni a carica negativa e
dalla loro concentrazione all’esterno e
all’interno della membrana cellulare.
• L’equilibrio è affidato ad una elegante
orchestrazione dei meccanismi di pompa e
dei canali per il sodio, il potassio, il calcio
e i cloruri posti sulla membrana cellulare.
• Oltre che dal bilancio sodio/potassio la
eccitabilità neuronale è regolata anche
dall’azione dei neurotrasmettitori, in
particolare il GABA (neurotrasmettitore
con prevalente azione inibitoria) e il
Glutammato (neurotrasmettitore a
prevalente azione eccitatoria) .
L’epilessia e le sue manifestazioni cliniche sono l’espressione di una alterazione dell’equilibrio tra i processi neuronali eccitatori e inibitori.
DISFUNZIONE DI MEMBRANA (CANALOPATIE)
DEFICIT DI NEUROTRASMETTITORI INIBITORI ( FARMACI, ANOMALIE RECETTORIALI, AUTOANTICORPI)
ECCESSO DI NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI
FISIOPATOLOGIA
Le crisi epilettiche sono sempre dovute alla presenza di un gruppo più o meno grande di cellule nervose che tendono ad avere una attività eccessiva, comunemente definita come "ipereccitabilità".
Se paragoniamo le cellule nervose nel loro complesso ad una complicata rete elettrica, possiamo grossolanamente assimilare l'origine della crisi ad una piccola "scarica" elettrica eccessiva ed incontrollata che inizia all'improvviso, generalmente finisce rapidamente ed abitualmente non lascia nessuna conseguenza
FISIOPATOLOGIA • Dal concetto di focolaio epilettogeno si è
ora passati al concetto di circuito o
network. • Il termine identifica un insieme di
strutture cerebrali corticali e
sottocorticali connesse anatomicamente
e funzionalmente coinvolte nella crisi.
• Nelle crisi generalizzate la scarica
coinvolge simultaneamente o in un
rapidissima successione ambedue gli
emisferi cerebrali, ed è logico supporre
che la attività patologica abbia origine da
strutture intermedie in grado di pilotare la
funzione dell’intera corteccia.
• La scarica epilettogena può prendere avvio
da differenti porzioni del circuito ma
investe rapidamente l’intero circuito e
provoca le stesse manifestazioni clinico-
EEG..
L’epilessia è una malattia cerebrale definita da una delle seguenti
condizioni
1. Almeno due crisi non provocate (o riflesse) separate da > 24 ore.
2. Una crisi non provocata (o riflessa) e una probabilità di ulteriori
crisi simile al rischio generale di recidiva (almeno 60%) dopo due
crisi non provocate, nei successivi 10 anni.
3. Diagnosi di una sindrome epilettica
HYPOTHETICAL CASE: Stroke & Seizure
• A 65 year-old man had a left middle cerebral artery stroke 6 weeks ago
and now presented with an unprovoked seizure.
Comment: With a seizure in this time relation to a stroke (or brain infection or brain trauma) the literature (Hesdorffer et al., 2009) suggests a high (> 70%) risk of another unprovoked seizure. Therefore, in the new (but not the old) definition, this man would have epilepsy.
HYPOTHETICAL CASE: Single Seizure & Dysplasia
• A 40 year-old man had a focal seizure characterized by left hand twitching that progressed to a tonic-clonic seizure. This was his only seizure. MRI shows a probable periventricular dysplasia in the right frontal lobe and EEG shows right fronto-temporal interictal spikes.
dysplasia
Comment: Although many clinicians would reasonably treat this man with anti-seizure medications, the recurrence risk for seizures is not precisely known, and therefore epilepsy cannot yet be said to be present according to either definition. Should evidence later indicate at least a 60% risk for another seizure, then a diagnosis of epilepsy would be justified by the new definition.
Adults with an unprovoked first seizure should be informed that
seizure recurrence risk is greatest early within the first 2 years
(21%–45%) (Level A), and clinical variables associated with
increased risk may include:
– a prior brain insult (Level A),
– an epileptiform EEG (Level A),
– an abnormal CT/MRI(Level B)
– a nocturnal seizure (Level B).
• “The revised definition places no burden on the treating physician to specify recurrence risk in a particular circumstance.
• In the absence of clear information about recurrence risk, or even knowledge of such information, the default definition of epilepsy originates at the second unprovoked seizure.
• On the other hand, if information is available to indicate that risk for a second seizure exceeds that which is usually considered to be epilepsy (about 60%), then epilepsy can be considered to be present”
Fisher et al, Epilepsia 55 (4): 475-482, 2014
DIAGNOSI
LA DIAGNOSI DI EPILESSIA E' CLINICA
INDISPENSABILE UN'ATTENTA E ACCURATA
RACCOLTA DELLE CARATTERISTICHE
SEMEIOLOGICHE DELL'EVENTO
Le indagini strumentali (EEG-RMN-Polisonnografia-VideoEEG) sono solo di supporto
Misdiagnosis of epileptic and non-epileptic seizures in a neurological intensive care unit.
Boesebeck F, Freermann S, Kellinghaus C, Evers S.
Acta Neurol Scand. 2010 Sep;122(3):189-95. doi: 10.1111/j.1600-0404.2009.01287.x. Epub
2009 Dec 10.
13.9 % delle diagnosi di crisi epilettica in PS erano
sbagliate (falsi positivi)
15.6% dei casi le crisi non venivano diagnosticate
(falsi negativi)
I fattori che erano principalmente correlati alla mancata
o errata diagnosi erano:
• Anamnesi negativa per epilessia
• Età senile
• Multimorbidità
• Lesioni cerebrovascolari alla TC
• Raccolta imprecisa della semeiologia dell’episodio
• Crisi a fenomenologia “non tipica” ( afasia, stato confusionale, paresi transitoria)
• Mancanza di morsus linguae.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
• LIPOTIMIE
• SINCOPI (SINCOPE CONVULSIVA)
• VERTIGINI
• EMICRANIA CON AURA
• TIA
• DISTURBI DEL SONNO
• CRISI PSICOGENE
CLASSIFICAZIONE
Seizure types
Generalized onset Unknown onset Focal onset
Seizure types
Generalized onset Unknown onset Focal onset
SIGNIFICATO LOCALIZZATORIO
DELLE CRISI FOCALI
• MOTORIE
• VERSIVE
• POSTURALI
• ANARTRICHE
• SOMATOSENSITIVE
• VISIVE
• UDITIVE
• OLFATTIVE
• GUSTATIVE
• PSICHICHE
• AUTOMATISMI-
OROALIMENTARI
• AUTOMATISMI “BIZZARRI”
• Area rolandica controlaterale
• Area 8 oculogira, area supplementare
• Area 6
• Piede 3 circonvoluzione frontale
• Aree posterorolandiche controlaterali
• Aree occipitali e temporali posteriori
• Prima circonvoluzione temporale
• Aree orbitofrontali, uncus temporale
• Lobo insula
• Aree limbiche, necortex temporale
• Aree limbiche, temporomesiali,
amigdala
• Aree frontali
Unknown
Immune
Infectious
Structural
Etiology
Metabolic
Genetic
Seizure types
Generalized onset
Unknown onset Focal onset
Epilepsy types
Focal Generalized Combined
Generalized & Focal
Unknown Focal
Epilepsy Syndromes
Sintomatica
EPILESSIE GENETICHE(IDIOPATICHE)
Sono caratterizzate da:
1. assenza di malattie metaboliche o strutturali del
cervello all'origine del disturbo
2. sviluppo psicomotorio normale
3. esame neurologico negativo
Sono età-dipendenti
Sono epilessie per le quali si riconosce o si ipotizza
un'origine genetica.
EZIOLOGIA GENETICA
Le cause genetiche nell’adulto hanno una scarsa
incidenza (10%) e generalmente si verificano
nel giovane adulto come espressione tardiva di
forme che più tipicamente esordiscono in età
adolescenziale
Nel 1995 è stato individuato il primo gene
mutato in una epilessia umana e cioè il gene
che regola il recettore nicotinico
dell’acetilcolina nella “epilessia autosomica
dominante notturna del lobo frontale”.
In questi anni stiamo assistendo a una notevole vivacità della
ricerca in questo campo e numerose sono le nuove
segnalazioni di localizzazione cromosomica o di
individuazione di geni mutati.
Mutazioni del canale del sodio voltaggio-dipendente SCN1A
sono responsabili di casi sporadici di“epilessia mioclonica
severa dell’infanzia”.
Recentemente è stato individuato la mutazione di un unico
gene: ATP6V1A, responsabile di una rara encefalopatia
associata ad epilessia e gravi deficit neurologici,
determinando la “scoperta” di una nuova malattia
Gli studi di genetica clinica non hanno permesso di definire
un modello di trasmissione genetico univoco per le diverse
forme e, ad eccezione delle rare forme con trasmissione
mendeliana diretta (dal genitore al figlio), nelle forme
sindromiche più comuni va assunto un modello di
trasmissione complesso di tipo oligogenico-poligenico (cioè
con l’intervento di pochi o di più geni) e/o multifattoriale,
una condizione quest’ultima nella quale si ipotizza per lo
sviluppo della sindrome una azione concomitante di fattori
ereditari, fattori ambientali e caratteristiche individuali.
EPILESSIE SINTOMATICHE
Caratterizzate da una lesione cerebrale acquisita che determina un sovvertimento della struttura corticale e l’instaurarsi di nuovi network patologici a carattere
epilettogeno Non sono legate all’età Si possono associare a deficit neurologici (espressione
della stessa lesione, che causa l‟epilessia) Non hanno caratteri elettro-clinici ben definiti Sono per lo più caratterizzate da crisi focali con o senza
secondaria generalizzazione Hanno un‟evoluzione non omogenea: accanto a casi che
vengono ottimamente compensati dalla terapia, ve ne sono altri che sviluppano una franca farmacoresistenza
EPILESSIE SINTOMATICHE
1. Stroke
2. Traumi cranici
3. Neoplasie cerebrali (primarie e metastatiche)
4. Demenza
5. Sclerosi ippocampale
6. Disordini immunologici
7. Meningo-encefaliti
ETA’GIOVANE-ADULTA ETA’SENILE
TRAUMI
INFEZIONI SNC
DISORDINI IMMUNOLOGICI
SNC
SCLEROSI IPPOCAMPALE
NEOPLASIE
MALATTIE
CEREBROVASCOLARI
DEMENZA
ENCEFALOPATIE TOSSICO-
METABOLICHE
NEOPLASIE
EZIOLOGIA NON NOTA
Nell’età giovane adulta una percentuale
significativa, stimata tra il 30 e il 50% delle
forme di epilessia, non trova una definizione
eziologica precisa.
L’obiettività clinica risulta negativa
Gli accertamenti neuroradiologici sono
normali
L’EEG è spesso poco significativo
In alcuni casi riscontro di micromalformazioni
corticali
Gliosi
Displasie di vari tipi e gradi
Microgirie
……………………E tutti gli altri?
• La mancata definizione eziologica determina una maggiore incertezza prognostica.
• La maggior parte delle epilessie criptogenetiche ha una prognosi incerta: alcune possono essere controllate dai farmaci ma tendono a recidivare alla sospensione del trattamento, altre sono caratterizzate da crisi recidivanti nonostante un trattamento politerapico adeguato.
Ciò implica notevoli ripercussioni sulla qualità della
vita (idoneità alla guida, idoneità all’ambientelavorativo,gravidanza…)
FATTORI FAVORENTI
• FATTORI FISIOLOGICI ENDOGENI (ciclo
ormonale)
• FATTORI NEL CONTESTO DELLO STILE
DI VITA
• FATTORI NEL CONTESTO DI
COMORBILITA’
Alcol
Un consumo moderato non ha influenza
Crisi in stato di ebbrezza
Crisi in fase di astinenza acuta
Crisi in fase di intossicazione cronica (epilessia alcolica)
Privazione di Sonno Notturno
La privazione di sonno facilita le crisi
sia quando e’ acuta
sia quando è cronica
EMOZIONI
• Il fenomeno è aspecifico, difficilmente quantificabile
• I meccanismi sono verosimilmente multipli, coinvolgendo circuiti nervosi connessi al controllo della vigilanza e dell’emotività (sistema limbico) e fattori quali l’iperventilazione
FATTORI NEL CONTESTO DI COMORBILITA’
Febbre
Ipoglicemia
Ipossiemia
Squilibri Idroelettrolitici
Uso di farmaci
TERAPIA
La terapia antiepilettica è una terapia sintomatica
che non agisce sul processo epilettogeno e
quindi non modifica nè la prognosi né
l’evoluzione della malattia.
TERAPIA
In fase acuta
Non somministrare alcun farmaco.
In caso di scelta terapeutica (crisi prolungate e/o crisi ravvicinate):
Lorazepam 4 mg e.v.
oppure
Diazepam 10 mg e.v. o via rettale
oppure
Midazolam 5 mg ev/im
In particolare:
No a diazepam intramuscolare
FASE CRONICA (TERAPIA PROFILATTICA)
CRISI PROVOCATE
In generale si consiglia di NON effettuare alcun trattamento preventivo
.
CRISI NON PROVOCATE
Il trattamento immediato non modifica la successiva risposta farmacologica pertanto il trattamento indiscriminato della prima crisi non provocata è sconsigliato.
Si al trattamento della 1° crisi se:
1) è elevato il rischio di ricorrenza
2) se il bilancio rischio/beneficio è a favore del trattamento.
QUALE FARMACO
1° GENERAZIONE
• Bromuri -1857
• Fenobarbital (PB) - 1912
• Fenitoina (PHT) - 1938
• Primidone (PRM) –1952
• Etosuccimide (ETS) – 1958
• Carbamazepina (CBZ) - 1961
• Valproato (VPA) - 1963
2°GENERAZIONE (dal 1991 in poi)
• Vigabatrin (VGB) (Sabril)
• Felbamato (FBM) (Taloxa)
• Gabapentin (GBP) (Neurontin)
• Lamotrigina (LTG) (Lamictal)
• Tiagabina (TGB) (Gabitril)
• Topiramato (TPM) (Topamax)
• Oxcarbazepina (OXC) (Tolep)
• Levetiracetam (LEV) (Keppra)
• Pregabalin (PGB) (Lyrica)
• Zonisamide (ZNS) (Zonegran)
• Rufinamide (RFM) (Inovelon)
• Lacosamide (LCM) (Vimpat)
• Perampanel (Fycompa)
MODULAZIONE IONICA
Alcuni farmaci AE agiscono
inattivando i canali del sodio
voltaggio-dipendenti.
Altri farmaci invece agiscono
inattivando i canali del calcio
voltaggio-dipendenti
Entrambi questi meccanismi si
traducono in una riduzione
dell’ipereccitabilità neuronale
FARMACO AE IDEALE
Massima efficacia
(deve controllare le crisi al 100%)
MassimoSpettrod’Azione
(deve andar bene per tutte le forme di Epilessia)
Massima Tollerabilità
(non deve avere effetti collaterali)
Maneggevole e poco costoso
La scelta del farmaco è individualizzata in base a:
Tipo di crisi e/o sindrome
Età
Genere
Tolleranza individuale al farmaco
Compliance
Coesistenza di altre malattie e altre terapie
ALTRE STRATEGIE
TERAPEUTICHE
• Trattamento neurochirurgico( rimozione zona
epilettogena)
• Stimolazione Vagale
• Stimolazioni cerebrali profonde
• Dieta chetogenica
TERAPIA CHIRURGICA
• Interventi curativi
valutazione prechirurgica approfondita
asportazione del focolaio epilettogeno
possibili solo in epilessie a focolaio unico, localizzato in
sedi la cui asportazione non comporti deficit neurologici
• Interventi palliativi
callosotomia, transezioni subpiali, emisferectomia
cercano di migliorare la frequenza critica, senza pretese
di guarigione
DIETA CHETOGENICA
• Si basa su un regime nutrizionale contenente
un’elevata percentuale di grassi e una ridotta
quota di proteine e carboidarati. Si propone di
indurre uno stato di chetosi cronica obbligando
l’organismo ad utilizzare i grassi invece del
glucosio come fonte di energia.
• Indicata per alcune patologie metaboliche
(Glut1-PDH)
GUARIGIONE
Epilepsy is considered to be resolved for
individuals who had an age-dependent epilepsy
syndrome but are now past the applicable age or
those who have remained seizure-free for the last
10 years, with no seizure medicines for the last 5
years
Epilepsia 2014