EPILESSIA:

INQUADRAMENTO CLINICO

CLAUDIA GIORGI UOS EEG ED EPILESSIA

UOC NEUROLOGIA

OSPEDALE DI FIDENZA-AZIENDA USL PR

EPIDEMIOLOGIA

Nei Paesi industrializzati l’epilessia interessa circa 1 persona su 100

Si stima che nel Mondo 50 milioni di persone ed in Europa circa 9 milioni abbiano un’epilessia in fase attiva abbiano un’epilessia in fase attiva (cioè con crisi persistenti e/o tuttora in trattamento))

In Italia la malattia interessa circa 500.000 persone

In Emilia Romagna in particolare vi sono circa 22.000 persone con epilessia e sono attesi ogni anno circa 2000 nuovi casi.

È probabile che la sua frequenza sia sottostimata perché spesso questa malattia viene tenuta nascosta per motivi psicologici

L’epilessia è, tra le malattie neurologiche, una delle più diffuse,

tanto che è riconosciuta come malattia sociale e quindi

l'intervento sociosanitario deve essere esteso alla

prevenzione, alla cura ed alla riabilitazione.

• Forme infanto-giovanili

• Forme ad insorgenza tardiva

• Dell’adulto

• Dell’anziano

0

20

40

60

80

100

120

140

Età

<1 anno

3 anni

6 anni

14 anni

20 anni

30 anni

40 anni

50 anni

60 anni

70 anni

80+ anni

La curva di incidenza dell'epilessia in funzione dell'età ha una distribuzione bimodale molto particolare con valori massimi nel primo anno di vita e un nuovo picco dopo i 75 anni.

L’incidenza annuale aumenta per ogni decade successiva i 60 anni

La probabilità che un 80enne sviluppi un' epilessia è del 35% mentre per un 20enne è inferiore all'1%.

In futuro ci si aspetta una riduzione del 1° picco e un

aumento del 2° a causa dell’aumento dell’età media di

vita e della riduzione delle patologie correlate al parto.

↓

L’epilessia diventa quindi una patologia di sempre maggiore

rilevanza nell’adulto e nell’anziano dove rappresenta la

terza patologia neurologica più frequente dopo stroke e

demenza.

DEFINIZIONE

Crisi epilettica: evento improvviso con fenomeni sensitivi o motori con o senza perdita di coscienza indotto da una disfunzione cerebrale transitoria

Non esiste la crisi epilettica ma differenti tipi di crisi

Per "crisi epilettica provocata" si intende una crisi scatenata da una causa identificabile e potenzialmente evitabile

Convulsione: contrazione involontaria della muscolatura somatica di origine anossica, tossica, psichica, epilettica.

Epilessia: crisi epilettiche non provocate ricorrenti.

Seizure versus Epilepsy • A seizure is the event

• Epilepsy is the disease associated

with spontaneously recurring

seizures

Il fatto che una persona abbia avuto una crisi epilettica non significa che sia

affetta da epilessia. Le crisi epilettiche, infatti, sono sintomo di un

malfunzionamento del cervello, che può essere transitorio .

prevalenza crisi epilettica

occasionale nella

popolazione generale

95%

5%

crisi epilettica occasionale

FISIOPATOLOGIA • Il potenziale elettrico dei neuroni, che

consente il loro funzionamento, dipende

dall’equilibrio fra gli ioni a carica

positivi e gli ioni a carica negativa e

dalla loro concentrazione all’esterno e

all’interno della membrana cellulare.

• L’equilibrio è affidato ad una elegante

orchestrazione dei meccanismi di pompa e

dei canali per il sodio, il potassio, il calcio

e i cloruri posti sulla membrana cellulare.

• Oltre che dal bilancio sodio/potassio la

eccitabilità neuronale è regolata anche

dall’azione dei neurotrasmettitori, in

particolare il GABA (neurotrasmettitore

con prevalente azione inibitoria) e il

Glutammato (neurotrasmettitore a

prevalente azione eccitatoria) .

L’epilessia e le sue manifestazioni cliniche sono l’espressione di una alterazione dell’equilibrio tra i processi neuronali eccitatori e inibitori.

DISFUNZIONE DI MEMBRANA (CANALOPATIE)‏

DEFICIT DI NEUROTRASMETTITORI INIBITORI ( FARMACI, ANOMALIE RECETTORIALI, AUTOANTICORPI)

ECCESSO DI NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI

FISIOPATOLOGIA

Le crisi epilettiche sono sempre dovute alla presenza di un gruppo più o meno grande di cellule nervose che tendono ad avere una attività eccessiva, comunemente definita come "ipereccitabilità".

Se paragoniamo le cellule nervose nel loro complesso ad una complicata rete elettrica, possiamo grossolanamente assimilare l'origine della crisi ad una piccola "scarica" elettrica eccessiva ed incontrollata che inizia all'improvviso, generalmente finisce rapidamente ed abitualmente non lascia nessuna conseguenza

FISIOPATOLOGIA • Dal concetto di focolaio epilettogeno si è

ora passati al concetto di circuito o

network. • Il termine identifica un insieme di

strutture cerebrali corticali e

sottocorticali connesse anatomicamente

e funzionalmente coinvolte nella crisi.

• Nelle crisi generalizzate la scarica

coinvolge simultaneamente o in un

rapidissima successione ambedue gli

emisferi cerebrali, ed è logico supporre

che la attività patologica abbia origine da

strutture intermedie in grado di pilotare la

funzione dell’intera corteccia.

• La scarica epilettogena può prendere avvio

da differenti porzioni del circuito ma

investe rapidamente l’intero circuito e

provoca le stesse manifestazioni clinico-

EEG..

L’epilessia è una malattia cerebrale definita da una delle seguenti

condizioni

1. Almeno due crisi non provocate (o riflesse) separate da > 24 ore.

2. Una crisi non provocata (o riflessa) e una probabilità di ulteriori

crisi simile al rischio generale di recidiva (almeno 60%) dopo due

crisi non provocate, nei successivi 10 anni.

3. Diagnosi di una sindrome epilettica

HYPOTHETICAL CASE: Stroke & Seizure

• A 65 year-old man had a left middle cerebral artery stroke 6 weeks ago

and now presented with an unprovoked seizure.

Comment: With a seizure in this time relation to a stroke (or brain infection or brain trauma) the literature (Hesdorffer et al., 2009) suggests a high (> 70%) risk of another unprovoked seizure. Therefore, in the new (but not the old) definition, this man would have epilepsy.

HYPOTHETICAL CASE: Single Seizure & Dysplasia

• A 40 year-old man had a focal seizure characterized by left hand twitching that progressed to a tonic-clonic seizure. This was his only seizure. MRI shows a probable periventricular dysplasia in the right frontal lobe and EEG shows right fronto-temporal interictal spikes.

dysplasia

Comment: Although many clinicians would reasonably treat this man with anti-seizure medications, the recurrence risk for seizures is not precisely known, and therefore epilepsy cannot yet be said to be present according to either definition. Should evidence later indicate at least a 60% risk for another seizure, then a diagnosis of epilepsy would be justified by the new definition.

Adults with an unprovoked first seizure should be informed that

seizure recurrence risk is greatest early within the first 2 years

(21%–45%) (Level A), and clinical variables associated with

increased risk may include:

– a prior brain insult (Level A),

– an epileptiform EEG (Level A),

– an abnormal CT/MRI(Level B)

– a nocturnal seizure (Level B).

• “The revised definition places no burden on the treating physician to specify recurrence risk in a particular circumstance.

• In the absence of clear information about recurrence risk, or even knowledge of such information, the default definition of epilepsy originates at the second unprovoked seizure.

• On the other hand, if information is available to indicate that risk for a second seizure exceeds that which is usually considered to be epilepsy (about 60%), then epilepsy can be considered to be present”

Fisher et al, Epilepsia 55 (4): 475-482, 2014

DIAGNOSI

LA DIAGNOSI DI EPILESSIA E' CLINICA

INDISPENSABILE UN'ATTENTA E ACCURATA

RACCOLTA DELLE CARATTERISTICHE

SEMEIOLOGICHE DELL'EVENTO

Le indagini strumentali (EEG-RMN-Polisonnografia-VideoEEG) sono solo di supporto

Misdiagnosis of epileptic and non-epileptic seizures in a neurological intensive care unit.

Boesebeck F, Freermann S, Kellinghaus C, Evers S.

Acta Neurol Scand. 2010 Sep;122(3):189-95. doi: 10.1111/j.1600-0404.2009.01287.x. Epub

2009 Dec 10.

13.9 % delle diagnosi di crisi epilettica in PS erano

sbagliate (falsi positivi)

15.6% dei casi le crisi non venivano diagnosticate

(falsi negativi)

I fattori che erano principalmente correlati alla mancata

o errata diagnosi erano:

• Anamnesi negativa per epilessia

• Età senile

• Multimorbidità

• Lesioni cerebrovascolari alla TC

• Raccolta imprecisa della semeiologia dell’episodio

• Crisi a fenomenologia “non tipica” ( afasia, stato confusionale, paresi transitoria)

• Mancanza di morsus linguae.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

• LIPOTIMIE

• SINCOPI (SINCOPE CONVULSIVA)

• VERTIGINI

• EMICRANIA CON AURA

• TIA

• DISTURBI DEL SONNO

• CRISI PSICOGENE

CLASSIFICAZIONE

Seizure types

Generalized onset Unknown onset Focal onset

Seizure types

Generalized onset Unknown onset Focal onset

SIGNIFICATO LOCALIZZATORIO

DELLE CRISI FOCALI

• MOTORIE

• VERSIVE

• POSTURALI

• ANARTRICHE

• SOMATOSENSITIVE

• VISIVE

• UDITIVE

• OLFATTIVE

• GUSTATIVE

• PSICHICHE

• AUTOMATISMI-

OROALIMENTARI

• AUTOMATISMI “BIZZARRI”

• Area rolandica controlaterale

• Area 8 oculogira, area supplementare

• Area 6

• Piede 3 circonvoluzione frontale

• Aree posterorolandiche controlaterali

• Aree occipitali e temporali posteriori

• Prima circonvoluzione temporale

• Aree orbitofrontali, uncus temporale

• Lobo insula

• Aree limbiche, necortex temporale

• Aree limbiche, temporomesiali,

amigdala

• Aree frontali

Unknown

Immune

Infectious

Structural

Etiology

Metabolic

Genetic

Seizure types

Generalized onset

Unknown onset Focal onset

Epilepsy types

Focal Generalized Combined

Generalized & Focal

Unknown Focal

Epilepsy Syndromes

Sintomatica

EPILESSIE GENETICHE(IDIOPATICHE)

Sono caratterizzate da:

1. assenza di malattie metaboliche o strutturali del

cervello all'origine del disturbo

2. sviluppo psicomotorio normale

3. esame neurologico negativo

Sono età-dipendenti

Sono epilessie per le quali si riconosce o si ipotizza

un'origine genetica.

EZIOLOGIA GENETICA

Le cause genetiche nell’adulto hanno una scarsa

incidenza (10%) e generalmente si verificano

nel giovane adulto come espressione tardiva di

forme che più tipicamente esordiscono in età

adolescenziale

Nel 1995 è stato individuato il primo gene

mutato in una epilessia umana e cioè il gene

che regola il recettore nicotinico

dell’acetilcolina nella “epilessia autosomica

dominante notturna del lobo frontale”.

In questi anni stiamo assistendo a una notevole vivacità della

ricerca in questo campo e numerose sono le nuove

segnalazioni di localizzazione cromosomica o di

individuazione di geni mutati.

Mutazioni del canale del sodio voltaggio-dipendente SCN1A

sono responsabili di casi sporadici di“epilessia mioclonica

severa dell’infanzia”.

Recentemente è stato individuato la mutazione di un unico

gene: ATP6V1A, responsabile di una rara encefalopatia

associata ad epilessia e gravi deficit neurologici,

determinando la “scoperta” di una nuova malattia

EPILESSIE MONOGENICHE E

CANALI IONICI COINVOLTI

Gli studi di genetica clinica non hanno permesso di definire

un modello di trasmissione genetico univoco per le diverse

forme e, ad eccezione delle rare forme con trasmissione

mendeliana diretta (dal genitore al figlio), nelle forme

sindromiche più comuni va assunto un modello di

trasmissione complesso di tipo oligogenico-poligenico (cioè

con l’intervento di pochi o di più geni) e/o multifattoriale,

una condizione quest’ultima nella quale si ipotizza per lo

sviluppo della sindrome una azione concomitante di fattori

ereditari, fattori ambientali e caratteristiche individuali.

EPILESSIE SINTOMATICHE

Caratterizzate da una lesione cerebrale acquisita che determina un sovvertimento della struttura corticale e l’instaurarsi di nuovi network patologici a carattere

epilettogeno Non sono legate all’età Si possono associare a deficit neurologici (espressione

della stessa lesione, che causa l‟epilessia) Non hanno caratteri elettro-clinici ben definiti Sono per lo più caratterizzate da crisi focali con o senza

secondaria generalizzazione Hanno un‟evoluzione non omogenea: accanto a casi che

vengono ottimamente compensati dalla terapia, ve ne sono altri che sviluppano una franca farmacoresistenza

EPILESSIE SINTOMATICHE

1. Stroke

2. Traumi cranici

3. Neoplasie cerebrali (primarie e metastatiche)

4. Demenza

5. Sclerosi ippocampale

6. Disordini immunologici

7. Meningo-encefaliti

ETA’‏GIOVANE-ADULTA ETA’‏SENILE

TRAUMI

INFEZIONI SNC

DISORDINI IMMUNOLOGICI

SNC

SCLEROSI IPPOCAMPALE

NEOPLASIE

MALATTIE

CEREBROVASCOLARI

DEMENZA

ENCEFALOPATIE TOSSICO-

METABOLICHE

NEOPLASIE

EZIOLOGIA NON NOTA

Nell’età giovane adulta una percentuale

significativa, stimata tra il 30 e il 50% delle

forme di epilessia, non trova una definizione

eziologica precisa.

L’obiettività clinica risulta negativa

Gli accertamenti neuroradiologici sono

normali

L’EEG è spesso poco significativo

In alcuni casi riscontro di micromalformazioni

corticali

Gliosi

Displasie di vari tipi e gradi

Microgirie

……………………E tutti gli altri?

• La mancata definizione eziologica determina una maggiore incertezza prognostica.

• La maggior parte delle epilessie criptogenetiche ha una prognosi incerta: alcune possono essere controllate dai farmaci ma tendono a recidivare alla sospensione del trattamento, altre sono caratterizzate da crisi recidivanti nonostante un trattamento politerapico adeguato.

Ciò implica notevoli ripercussioni sulla qualità della

vita (idoneità alla guida, idoneità all’ambiente‏lavorativo,‏gravidanza…)

FATTORI FAVORENTI

• FATTORI FISIOLOGICI ENDOGENI (ciclo

ormonale)

• FATTORI NEL CONTESTO DELLO STILE

DI VITA

• FATTORI NEL CONTESTO DI

COMORBILITA’

Alcol

Un consumo moderato non ha influenza

Crisi in stato di ebbrezza

Crisi in fase di astinenza acuta

Crisi in fase di intossicazione cronica (epilessia alcolica)

Privazione di Sonno Notturno

La privazione di sonno facilita le crisi

sia quando e’ acuta

sia quando è cronica

EMOZIONI

• Il fenomeno è aspecifico, difficilmente quantificabile

• I meccanismi sono verosimilmente multipli, coinvolgendo circuiti nervosi connessi al controllo della vigilanza e dell’emotività (sistema limbico) e fattori quali l’iperventilazione

FATTORI NEL CONTESTO DI COMORBILITA’

Febbre

Ipoglicemia

Ipossiemia

Squilibri Idroelettrolitici

Uso di farmaci

COSA FARE

TERAPIA

La terapia antiepilettica è una terapia sintomatica

che non agisce sul processo epilettogeno e

quindi non modifica nè la prognosi né

l’evoluzione della malattia.

TERAPIA

In fase acuta

Non somministrare alcun farmaco.

In caso di scelta terapeutica (crisi prolungate e/o crisi ravvicinate):

Lorazepam 4 mg e.v.

oppure

Diazepam 10 mg e.v. o via rettale

oppure

Midazolam 5 mg ev/im

In particolare:

No a diazepam intramuscolare

FASE CRONICA (TERAPIA PROFILATTICA)

CRISI PROVOCATE

In generale si consiglia di NON effettuare alcun trattamento preventivo

.

CRISI NON PROVOCATE

Il trattamento immediato non modifica la successiva risposta farmacologica pertanto il trattamento indiscriminato della prima crisi non provocata è sconsigliato.

Si al trattamento della 1° crisi se:

1) è elevato il rischio di ricorrenza

2) se il bilancio rischio/beneficio è a favore del trattamento.

QUALE FARMACO

1° GENERAZIONE

• Bromuri -1857

• Fenobarbital (PB) - 1912

• Fenitoina (PHT) - 1938

• Primidone (PRM) –1952

• Etosuccimide (ETS) – 1958

• Carbamazepina (CBZ) - 1961

• Valproato (VPA) - 1963

2°GENERAZIONE (dal 1991 in poi)

• Vigabatrin (VGB) (Sabril)

• Felbamato (FBM) (Taloxa)

• Gabapentin (GBP) (Neurontin)

• Lamotrigina (LTG) (Lamictal)

• Tiagabina (TGB) (Gabitril)

• Topiramato (TPM) (Topamax)

• Oxcarbazepina (OXC) (Tolep)

• Levetiracetam (LEV) (Keppra)

• Pregabalin (PGB) (Lyrica)

• Zonisamide (ZNS) (Zonegran)

• Rufinamide (RFM) (Inovelon)

• Lacosamide (LCM) (Vimpat)

• Perampanel (Fycompa)

INIBIZIONE SISTEMA

ECCITATORIO

POTENZIAMENTO SISTEMA

INIBITORIO

MODULAZIONE IONICA

Alcuni farmaci AE agiscono

inattivando i canali del sodio

voltaggio-dipendenti.

Altri farmaci invece agiscono

inattivando i canali del calcio

voltaggio-dipendenti

Entrambi questi meccanismi si

traducono in una riduzione

dell’ipereccitabilità neuronale

FARMACO AE IDEALE

Massima efficacia

(deve controllare le crisi al 100%)

Massimo‏Spettro‏d’Azione

(deve andar bene per tutte le forme di Epilessia)

Massima Tollerabilità

(non deve avere effetti collaterali)

Maneggevole e poco costoso

La scelta del farmaco è individualizzata in base a:

Tipo di crisi e/o sindrome

Età

Genere

Tolleranza individuale al farmaco

Compliance

Coesistenza di altre malattie e altre terapie

30%

70%

Responsive alla terapiafarmacoresistenti

ALTRE STRATEGIE

TERAPEUTICHE

• Trattamento neurochirurgico( rimozione zona

epilettogena)

• Stimolazione Vagale

• Stimolazioni cerebrali profonde

• Dieta chetogenica

TERAPIA CHIRURGICA

• Interventi curativi

valutazione prechirurgica approfondita

asportazione del focolaio epilettogeno

possibili solo in epilessie a focolaio unico, localizzato in

sedi la cui asportazione non comporti deficit neurologici

• Interventi palliativi

callosotomia, transezioni subpiali, emisferectomia

cercano di migliorare la frequenza critica, senza pretese

di guarigione

DIETA CHETOGENICA

• Si basa su un regime nutrizionale contenente

un’elevata percentuale di grassi e una ridotta

quota di proteine e carboidarati. Si propone di

indurre uno stato di chetosi cronica obbligando

l’organismo ad utilizzare i grassi invece del

glucosio come fonte di energia.

• Indicata per alcune patologie metaboliche

(Glut1-PDH)

GUARIGIONE

Epilepsy is considered to be resolved for

individuals who had an age-dependent epilepsy

syndrome but are now past the applicable age or

those who have remained seizure-free for the last

10 years, with no seizure medicines for the last 5

years

Epilepsia 2014

CONCLUSIONI

LA GESTIONE DEL PAZIENTE EPILETTICO IN

ETA’ ADULTA RICHIEDE UN APPROCCIO

MULTIDISCIPLINARE AL FINE DI GARANTIRE

LA RISPOSTA ADEGUATA AI DIVERSI

MOMENTI DELLA VITA.