epilepsia valerie

FISIOPATOLOGIA DE LA EPILEPSIA

VALERIE MENDOZA MENDEZFARMACOLOGIA CLINICA

2014

Definiciones

Propiedades de la neurona

Exitabilidad: Capacidad de la membrana

neuronal de recibir a un estimulo

Conductividad: Capacidad de

transmitir un impulso nervioso

Integracion: Capacidadd de

coordinar y controlar funciones de organos

Definiciones

Crisis epileptica: n nica de una

descarga anormal, excesiva e nica sostenida de

un grupo de neuronas corticales con exitabilidad

aumentada.

Epilepsia: n del sistema nervioso => crisis

pticas recurrentes y neas,y sin relacion

con un o gico o mico agudo.

nesis: Secuencia de eventos que hacen que

un circuito neuronal normal se torne en un circuito

hiperexcitable

Ictogenesis: Secuencia de eventos que desencadenan

una crisis epileptica

Causas de hiperexitabilidad

Potenciales posinapticos exitatorios

Potenciales posinapticos inhibitorios

Cambios en canales nicas dependientes de voltaje

nicas locales intra o extracelulares

Exitacion

Influjo de sodio, corrientes de Ca

NeurotransmisorGlutamato, aspartato

Causas de hiperexitabilidad

Inhibicion

Influjo de Cl, salida de K

Neurotransmisor GABA

Factores que controlan la excitabilidad neuronal

Intr

inse

cos Canales ionicos

n micade los receptores

n de sistemas de segundos mensajeros.

n de la expression de genes


Canales de dependientes de voltaje y de union a ligando

Inherentes

Mutaciones de canales nicos dependientes de

voltaje

Mutaciones de canales que se acoplan a

ligandos

Diferentes mutaciones en el mismo gen

Adquiridas

Auto-inmune

Cambios en la n de

los canales


Modificacion bioquimicade receptores


Activacion de segundos mensajeros

Modulacion de la expresion de genes


Mutaciones genéticas de canales de sodio dependientes de voltaje

• SCN1A-Epilepsia Generalizada & Crisis Febriles Plus(GEFS+) tipo 2

2,Epilepsia Mioclónica Severa de la Infancia (SMEI)• SCN1B

-GEFS+ tipo 1• SCN2A1

-GEFS+, Crisis Infantiles Neonatales Familiares Benignas B-Slide 16(BFNIS)

Mutaciones de los Canales de Potasio Dependientes de Voltaje


KCNQ2, KCNQ3Convulsiones Neonatales

Familiares Benignas (BFNC)

KCNMA1Epilepsia Generalizada con

Disquinecia stica(GEPD)

KCND2Epilepsia del bulo

Temporal (TLE)

Mutaciones ticas de Canales de Cloro Dependientes de Voltaje


CLCN2A

Epilepsia de Ausencia Juvenil

(JAE) nica Juvenil (JME)

Epilepsia con Gran Mal al Despertar

(EGMA)

GABRG2 (Subunidad gamma-2 del receptor GABA)

GEFS+ tipo 3

CHRNA4 (Subunidad alfa-4 del receptor a nicotina

acetilcolina) mica Dominante

(ADNFLE) tipo 1

Mutaciones de Receptores a Neurotransmisores

GABRA1 (Subunidad alfa 1 del receptor a GABA)

JME

CHRNB2 (subunidad beta-2 del receptor a nicotina

acetilcolina) ADNFLE tipo 3


Causas geneticas

Genetico o intrautero

Fracaso en migracion neuronal: Agiria y paquigiria o Heterotopianeuronal en la sustancia blanca subcortical

Malformaciones corticales: Focos epileptogénica y alterar el desarrollo del cerebro con hiperexcitabilidad de la red cortical

Trastornos de la migracion neuronal

Causas geneticas

Aumento de receptores glutamato y disminucion de los GABA

Esclerosis tuberosa: Autosomico dominante, alt de migracion

Heterotopia paraventricular: Autosomico dominante lig x, filimina 1 y no migracion

Lisencefalia ligada al cromosoma X y síndrome de corteza doble,alt del gen dublecortin

Genética de la epilepsia

Epilepsias con herencia compleja: Epilepsia familiar alteracion de locus +factores ambientales

-Crisis de ausencia: Alteracion de glutamato en plasma=>aumento de exitabiidad neuronal.

Genes determinan presencia de la enfermedad o sus caracteristica

Causas geneticas

-Epilepsia del lóbulo temporal familiar: Convulsiones parciales simples con síntomas

psíquicos o autonómicas , herencia autosómica dominante con penetrancia dependiente de la

edad , cromosoma 10q .

Epilepsias monogénicas:

Causas geneticas

-Epilepsia parcial: Autosómica dominante, en lobulotemporal lateral, se caracteriza por alucinaciones auditivas , otros síntomas sensoriales, cromosoma 10q22.

-Epilepsia generalizada con convulsiones febriles Tipo I es autosómica dominante, B1 - subunidad de un canal dependiente de voltaje de Na + ; tipo II a1- subunidad de un canal de Na + dependientes de voltaje

Causas geneticas

-Convulsiones neonatales familiares benignas Autosómico dominante. Las mutaciones de

dos genes KCNQ2 y KCNQ3 están situados en diferentes

cromosomas 20q y 8q.

-Epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica

dominante: Mutación en el cromosoma 20q , la subunidad A4 de la nicotínico acetilcolina (

ACh ) del receptor neuronal

-Ataxia episódica tipo 1: Autosómico dominante , ataxia asociados con mioquimia crisis

epilépticas parciales, cromosoma

12p13, canales de potasio

Causas geneticas

picos asociados a transmisores

n de la n o n de sinapsis

n del metabolismo de transmisores por lulasgliales.


Factores sinapticos

Extr

inse

cosCambios en la

nnica extracelular


n de circuitos: n


Mecanismos basicos de crisis epileptica

Transformación de una red neuronal normal en uno que es crónicamente hiperexcitablesFasesIniciacion1. Ráfagas de alta frecuencia de los potenciales de acción2. Hipersincronización .

Apertura de canales de Na

voltaje

Multiplespotenciales

Hiperpolarizacionmediada por GABA

O KDescarga pico

Ca+ extracelular

Propagación Activación suficiente genera reclutamiento neuronas circundantes a través de sinapsis

Mecanismos basicos de crisis epileptica

Aumento en K + extracelular

Acumulación de Ca2 + en los terminales

presinápticos

Activación inducida por despolarización

de NMDA con influjo de Ca2 + y la activación neuronal

adicional

Interacciones sinapticas

relacionados con los cambios

en la osmolaridad y la

hinchazón del tejido celular

Mecanismos fisiopatológicos primarios implicados en la epilepsia

Ictogenesis

Mecanismos implicados en la iniciación de las convulsiones; Hiperexitabilidad neuronal

Alteraciones metabolicasde la membrana o

propiedades neuronales

Alteracion de iones o

neurotransmisores

Alteraciones anatómicas o

fisiológicas

Alteracion de membranas posinapticas

Aumento de la eficacia de la

conductancia de Ca o el numero de

canales cronicamente

Aumento de K extracelular , la

corriente neta de K con depolarizacion

mediaca por Ca

IctogenesisExcitabilidad derivada de neuronas individuales

K extracelular excesivo =>

despolariza las neuronas

Cambios del Ca2 + extracelular

preceden a los de K + , los niveles de Ca2 + normalizan antes que el K +

Gliosis sin funcion fisiologica que

generan taponamiento de

K

IctogenesisExcitabilidad derivados de neuronas microambiente

Exitabilidad derivada de poblaciones de neuronas

Alteraciones anatomicas y fisilogicas facilitan la progresion de la crisis por disminución de las influencias inhibitorias

Ictogenesis

Epileptogenesis

Mecanismos involucrados en la transformación del cerebro normal en un cerebro propenso a las convulsiones.

Mecanismos de transicion ictal- interictal:Producen la amplificación de la señal, la sincronicidad, y difusión de la

actividad.

Microambiente de iones: La actividad repetitiva de las crisis aumenta K extra y aumento de

exitabilidad neuronal.

Transporte activo de iones: Activacion de Bomba NA K

ATPasa regulan la hiperexitabilidad.Alteracion de cotransportador Cl K=>GABA

Epileptogenesis

Mecanismo no sinapticos:

Estallido terminal

presináptica: Aumento de

neurotransmisor

Despolarizacion

presinaptica

Arborizaciones axonal de las

células de transmisión

tálamo-corticales

Interaccionsinaptica:

Neuronas excitan las neuronas

adyacentes sin conexiones sinápticas

Epileptogenesis

Disminución de la eficacia de los mecanismos sinápticos inhibitorios

Facilitación de eventos sinápticos excitatorios

Epileptogenesis

Mecanismos sinápticosDos mecanismos teóricos pueden ocurrir :

GABA

Reducción de los resultados de inhibición de GABA-érgicas

en la epilepsia

Potenciales inhibitorios disminuyen con las crisis

corticales por dirminucion de GABA, desensibilizacion de sus

receptores o alteracion del gradiente ionico

Redistribucion pasiva Cotransportador Cl K no eficaz

Auto-anticuerpos a GAD, reducción de la unión de 3H –GABA, reducción de receptor

de benzodiazepina

Glutamato

La activacionde sus receptores tienen efecto proconvulsivo, asi como su antagonista NMDA el efecto contrario

Un aumento de la sensibilidad a la acción del glutamato en los receptores de NMDA, entrada mejorada de Ca2 + en las neuronas durante la actividad sináptica

La acumulación de una serie de compuestos guanidino urémicos => inhibe neurotransmisión gabaérgica

Catecolaminas

Disminución de los niveles de dopamina

Síndrome de ausencia está causado por una hiperinervación noradrenérgica del cerebro anterior

Sistema serotoninérgico regula la actividad epileptiforme

Péptidos opioides

Los los opiáceos y los opioides péptidos

tenían ambas propiedades convulsivos y

anticonvulsivantes

Epilepsia adquirida

• Trauma

craneoencefalico

• Hemorragias cerebrales

• Tumores cerebrales

• Ifecciones del SNC

nesis a

Modelo “Kindling”: mulos subconvulsivos repetidos resultan en posdescargas ctricas

• Eventualmente el mulo ctrico induce crisis pticasnicas

• En algunos casos, se producen crisis neas (epilepsia)

• Su n a la epilepsia en el humano es incierta

Epilepsia del lóbulo temporal mesial: Convulsiones parciales complejas recurrentes y la esclerosis hipocampal ipsilateral al foco epiléptico.

Hay disminución de la unión receptor de benzodiazepina.

Aumento del metabolismo de la glucosa y FMZ

Aumento en receptores de glutamato

Regulación positiva de larga duración de GABA

Formas fisiopatologicas

Epilepsia gelastica: > Por hamartomas hipotalámico, es una malformacion congénita,

que se asocia a pubertad precoz y retraso

mental.Epilepsia refractaria.

Encefalitis de Rasmussen: Rara enfermedad progresiva , neurodegenerativa de causa

desconocida que afecta típicamente a los niños en la primera década de la vida. Anticuerpos anti - GluR3

Formas fisiopatologicas

GRACIAS

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