epigenetisch epidemiologisch onderzoek rudolf talens phd epigenetische epidemiologie dept. molecular...
TRANSCRIPT
![Page 1: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/1.jpg)
Epigenetisch epidemiologisch onderzoek
Rudolf Talens
PHD epigenetische epidemiologieDept. Molecular Epidemiology
Leiden University Medical Center
![Page 2: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/2.jpg)
2
Opbouw presentatie
• Epigenetica wat is het
• Epigenetisch onderzoek
• Epigenetica in epidemiologisch onderzoek
• Epigenetica in de klas
![Page 3: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/3.jpg)
3
Wat is Epigenetica• Wat denken jullie?
![Page 4: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/4.jpg)
4
Biochemische benadering2 m chromosoom in celkern < 10 µmOpvouwen (CONDENSATIE!)Ruggengraat = PO3
- Neutraliseren
Wikkelen rondom histon eiwittenHistonen + DNA = nucleosoom Kleine chemische groepen aan Histon staarten
Attractie, hogere condensatie gesloten chromatineRepulsie, minder condensatie open chromatine
Condensatie beperkt toegankelijkheid transcriptieHet hele genoom niet gelijkmatig gecondenseerd
http://www.youtube.com/watch?feature=player_detailpage&v=gbSIBhFwQ4s
![Page 5: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/5.jpg)
5
Fysiologische benadering
• Ons lichaam bestaat uit vele cel typen• Functioneel en morfologisch heel anders• Allemaal uit één zygote zelfde genoom• Niet-genetische Informatie voor cel identiteit• Epi = op! boven-genetische informatie• Embryogenese en differentiatie kennen enorme
epigenetische veranderingen (Reik, 2007)
![Page 6: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/6.jpg)
6
Biologische benadering• Niet elk gen / allel komt tot expressie
– Gen expressie verschillen tussen isogene individuen– Bv 1e gekloonde kat (cc, DNA donor: rainbow)– Beide lapjeskatten, let op vacht!
• X-chromosoom inactivatie• In vroege ontwikkeling één allel uitgezet• Willekeurige beslissing wordt correct doorgegeven
– Zorgt voor mozaïek (lapjes patroon vacht)– Gekloonde Lapjeskatten ander vacht patroon
![Page 7: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/7.jpg)
7
Wat is epigenetica?• Biochemische informatie op en rondom het
DNA dat plaatselijk de mate van condensatie van het chromosoom bepaalt
• Onafhankelijk van de genetische code• Programmeerbaar gedurende ontwikkeling en
cel differentiatie• Mitotisch overerfbaar • Stabiel in gedifferentieerde cel• Verandering blijft mogelijk
– Aanpassing gen expressie aan omgeving
![Page 8: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/8.jpg)
8
Definitie • Mitotisch overerfbare verschillen in gen expressie
potentiaal die niet worden veroorzaakt door verschillen in de genetische code (Jaenisch & Bird, 2003)
![Page 9: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/9.jpg)
Epigenetische informatie• Verschillende gecorreleerde lagen / vormen
9
![Page 10: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/10.jpg)
10
Epigenetische regulatie gen expressie
https://www.youtube.com/watch?v=29doT6Hf2MI&feature=player_detailpage
Transcriptionallysilent DNA
Transcriptionallyactive DNA
TranscriptionActivator complex
Exon 1 Exon 2
MethylatedLys4 on H3Acetylated H3
M--CG----GC-- M
HDACHDAC
MBP
DNMT
Exon 2Exon 1
MethylatedLys9 on H3
miRNA
![Page 11: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/11.jpg)
11
Epigenetische mechanismen• Vergelijk genetische code met computer code• Dan is epigenetische code besturingssysteem
• Epigenoom is dynamisch (i.t.t. genoom)– Omgeving heeft invloed
• Geïnduceerd fysiologisch proces (bv wondgenezing)• Gericht aanpassing aan omgeving (bv eetgedrag)• Willekeurig schade (bv toxische blootstelling)
– Willekeurige veranderingen zonder omgevingsinvloed• Incorrect epigenetisch onderhoud
![Page 12: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/12.jpg)
12
Gen Omgeving ZiekteGen Omgeving + Kans ZiekteGen Ziekte
![Page 13: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/13.jpg)
13
Concepten rondom epigenetica
• Welke concepten zijn er nu voorbij gekomen?
• Welke had je al bedacht?
• Welke zijn er nieuw?
![Page 14: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/14.jpg)
14
Epigenetisch onderzoek• Meten epigenetische informatie• DNA methylatie (CpG sites)
– meest onderzochte laag van epigenetische informatie– Methyl gevoelige restrictie enzymen– Methylated DNA immuno precipitation– Bisulfiet (BS) behandeling
• Histon modificaties– Technisch steeds meer mogelijk– CHIP: chromatine immuno precipitation (sequencing)
Verouderd
Meest gebruikt
![Page 15: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/15.jpg)
15
Meten DNA methylatie (BS)• Bisulfiet creëert artificiële SNP
– Ongemethyleerde C wordt U (T) – gemethyleerde C blijft C– Detecteren met gangbare
sequencing technieken
• DNA methylatie:– 1 molecuul: binair (wel of niet)– 1000 moleculen: (0 % – 100 %)– 2 allelen / cel, meten 500 cellen– Kwantitatieve variabele– Inter-individuele variatie
BS
PCR
Talens et al., Faseb J. 2010
![Page 16: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/16.jpg)
16
Meten DNA methylatie• Epigenetisch onderzoek complexer dan genetisch
– 1 lichaam, 1 genoom, geen weefsel verschillen– 1 leven, 1 genoom, zelfde genen van geboorte tot dood– Elke Levensstijl, 1 genoom, wat je doet beïnvloed genen niet– Elke ziekte, 1 genoom, ziekte veranderd je genen niet (causatie)– Sequentie humaan genoom bekend – UCSC genome browser
![Page 17: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/17.jpg)
17
Epigenetisch onderzoek• Humaan epigenetisch onderzoek lastig
– Veel genetische variatie– Beperkt aantal weefsel beschikbaar voor onderzoek– Geen controle over levensstijl / leef omgeving
• Dier modellen– Inteelt populatie, geen genetische variatie– Controle over omgeving– Elk weefsel op elk moment toegankelijk
![Page 18: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/18.jpg)
18
Dier modellen: de Agouti muis• Normale expressie agouti gen
– Kort in haar follicel voor gele gloed op zwart haar• Toevallige transposon insertie creëerde
alternatieve promoter in niet coderend deel– Expressie Avy via ps1A promoter mogelijk in elke cel– Afhankelijk van ps1A DNA methylatie
![Page 19: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/19.jpg)
19
Dier modellen: de Agouti muis• Inteelt model voor epigenetische regulatie
– Isogene individuen– DNA methylatie fenotypisch verschil– Vachtkleur en obesitas = observeerbaar fenotype– Fenotypisch spectrum gecorreleerd aan epigenetica
Waterland & Jirtle MCB 2003; Dolinoy et al. EHP 2006
methylatedunmethylated
![Page 20: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/20.jpg)
Dier modellen: de Agouti muis• DNA methylatie ps1A promoter prenataal
beïnvloedbaar (folium)• Verschuiving vachtkleur nest
• Eiwit deficiëntie ook • Hersteld met folium
20
Waterland & Jirtle MCB 2003
Dolinoy et al. EHP 2006
![Page 21: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/21.jpg)
21
Andere diermodellen• Schapen folium arm dieet in pre implantatie fase:
– blastulas van controle en dieet moeders werden op overgebracht en geïmplanteerd in baarmoeder van normaal gevoede schapen (Sinclair PNAS 2007)
• Folium arm dieet geassocieerd met– Genoom wijde epigenetische verschillen in foetus– Vettere mannetjes (22 mnd.) met minder spier massa– Slechtere insuline respons
• Ratten– Prenatale calorische restrictie tegengesteld effect van
prenatale eiwit restrictie op zelfde genen (PPARα en GR)
![Page 22: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/22.jpg)
22
Epigenetica en stress?• Rat model kinderverwaarlozing
– Minder moederzorg hogere stress respons– Hogere DNA methylatie Glucocorticoid receptor– Gekruiste opvoeding zelfde effect– Terugdraaien met inhibitie histon deacetylase
• Zelfde mechanisme in muizen a.g.v. stress vroeg in leven– Methylatie gen arginine vasopressin
• Ook in mensen a.g.v. kindermishandeling– Hersenen van zelfmoord slachtoffers
Weaver et al. Nat Neurosci 2004.
Murgatroyd et al. Nat neurosci 2009
McGowan et al. Nat neurosci 2009
![Page 23: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/23.jpg)
23
celkweek• DNA methylatie verandert willekeurig• 2 Cellijnen in kweek
– Zelfde originele cel– Zelfde omstandigheden– 100 + passages
Landan et al. Nat Genet 2012
![Page 24: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/24.jpg)
24
Humaan epigenetisch onderzoek• Humane interne weefsels na operatie of autopsie• Populatie studies epidemiologie
– Historische gebeurtenis (b.v Hongerwinter)– Familie studies (bv Tweelingen)– Klinische cohorten (bv hartinfarct
• Meestal slechts 1 bloedmonster / deelnemer beschikbaar!
• Voorwaarden epigenetische epidemiologie– Wat je meet is niet / weinig veranderd met de tijd– Wordt niet beïnvloed door de uitkomst (bv ziekte)– Is wat je kunt meten gerelateerd aan de ziekte
• WEEFSEL VERSCHILLEN!
![Page 25: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/25.jpg)
25
Voorwaarden voor epidemiologie• Wat zegt DNA methylatie in bloed nou?• 8 kandidaat loci voor CHD getest
– Stabiliteit over 10 – 20 jaar– 2 weefsels (bloed en wangslijmvlies)
LocusCorrelatio
n
IGF2R 0.88
LEP 0.90
CRH 0.94
IGF2 0.92
APOC1
0.96
Locus Correlation
IGF2R 0.83
LEP 0.80
CRH 0.91
APOC1
0.82
Talens et al., Faseb J. 2010
![Page 26: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/26.jpg)
26
Autopsie studies• Overeenkomsten tussen bloed en interne weefsels?
– Genoom wijde patronen, weefsels verschillen– Per CpG site, – 30 % correlatie > 0.75 bloed en één intern weefsel
Talens et al., UNPUBLISHED
![Page 27: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/27.jpg)
Hypothese• Developmental Origins of Health and Disease
• Epidemiologische studies: Associatie CHD risico en slechte condities rondom geboorte– Klein bij geboorte– Historical events (e.g. famine)– Dierstudies impliceren epigenetische mechanismen
GametogenesisConception GrowthBirth AgeingAdulthood
Adverse conditions Coronary Heart Disease
DOHaD
![Page 28: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/28.jpg)
28
De Hongerwinter Familie Studie• Eind WW2, voedsel embargo west Nederland• Verschrikkelijke episode, maar overeenkomsten
met interventie studie diermodellen• Individuen blootgesteld rondom geboorte
getraceerd en
Daily ration
(kcal/day)
Dec 1944 Jan 1945 Feb 1945 Mar 1945 Apr 1945 May 1945
Ra
tion
(kca
l/da
y)
0
500
1000
1500
2000
Estimated conception(Last menstrual period)
Food rationkC
al/day
Famine periodFamine period
Lumey et al., Int J Epidemiol 2007
![Page 29: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/29.jpg)
29
Epigenetica gevoelig voor hongerwinter• Prenataal blootgesteld vs zus of broer (zelfe sexe)
– 7 / 16 loci verschilden – Associaties waren sexe en timing specifiek– Meer aan de hand dan folium deficientie
Tobi et al. Hum Mol Genet 2009
IGF2IL10 GNASASINSIGF2LEPABCA1MEG3
Within pair difference (%
)
-6
-4
-2
0
2
4
6
IGF2IL10 GNASASINSIGF2LEPABCA1MEG3
2x10-6
2x10-5
3x10-3 8x10-4 8x10-33x10-6
6x10-5
Gene Early LateGende
r
IGF2
GNAS F
INSIGF M
IL10
LEP M
ABCA1
![Page 30: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/30.jpg)
30
Gevoeligheid rondom conceptie• Van gametogenese tot aan embryogenese
– Epigenetische herstructureringen– Beslissingen over cel identiteit
![Page 31: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/31.jpg)
Epigenetica gedurende levensspanne
• Nederlandse eeneiige tweelingparen (NTR) 66 MZ twin pairs (< 30 years)
• Deense eeneiige tweelingparen (DTR)67 MZ twin pairs (> 73 years)
Adult lifespan
18 88
NTR DTR
50
Talens et al., Aging cell 2012
![Page 32: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/32.jpg)
Ouderen hogere epigenetische variatie
*** *** *** *** *** *** *** ***
***
** ** ***** *** *** *** ***
Mea
n M
ethy
latio
nS
t D
ev
*P < 0.05
**P < 0.01
***P < 0.001
Talens et al., Aging cell 2012
![Page 33: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/33.jpg)
Epigenetische variatie binnen MZ paar• Epigenetische tussen individuen en binnen
tweeling paren hoger op oude leeftijd** ****** ********* ** ***
**
Talens et al., Aging cell 2012
![Page 34: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/34.jpg)
• Biobank project (NTR) 66 MZ twin pairs (< 30 years)
• LSADT study (DTR) 67 MZ twin pairs (> 73 years)
61 NTR MZ twin pairs (30 - 65 years)25 NTR MZ twin pairs (> 65 years)
Adult lifespan
18 88
NTR DTR
50
NTR
NTR
219 MZ twin pairs
6 assays: global (LINE1) en 5 specifieke loci2 weinig toename in variatie: KCNQ1OT1 and GNASAS 3 grote toename in variatie: IGF2DMR, LEP and CRH
Talens et al., Aging cell 2012
Epigenetica gedurende levensspanne
![Page 35: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/35.jpg)
Epigenetica gedurende levensspanne• Epigenetische variatie lijkt geleidelijk toe te nemen
****** ******
Talens et al., Aging cell 2012
![Page 36: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/36.jpg)
Longitudinale follow-up op hoge leeftijd
19 DTR MZ twin pairs73 – 81 years old at first samplingBlood samples from 1997 and 2007
Adult lifespan
18 88
NTR DTR
50
DTR DTR
1997 2007
NTR
NTR
Talens et al., Aging cell 2012
![Page 37: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/37.jpg)
Epigenetische variatie na 10 jaar follow-up• Toename in epigenetische variatie blijft tot op
hoge leeftijd geleidelijk doorgaan
*
Talens et al., Aging cell 2012
![Page 38: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/38.jpg)
38
Epigenetica en CHD• Honger winter studie• Prenatale blootstelling verhoogd risico op
– Hart en vaat ziekten – Metabole ziekten– Schizofrenie – Epigenetische veranderingen CHD?
GametogenesisConception GrowthBirth AgeingAdulthood
Adverse conditions Coronary Heart Disease
DOHaD
![Page 39: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/39.jpg)
39
• Klinische studie op hartinfarct– 124 cases vs 126 controls, Geen eerdere CHD icidenten– Verhoogd risico door bloedwaarden, BMI, roken– Hartinfarct (MI) gedurende 3 jaar follow up
• 6 Loci, prenataal gevoelig voor hongerwinter
Epigenetica en CHD
GametogenesisConception GrowthBirth AgeingAdulthood
Adverse conditions Coronary Heart Disease
DOHaD
Talens et al., Int J Epidemiol 2012
![Page 40: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/40.jpg)
40
Associatie epigenetica en MI• Sex specifieke associatie DNA methylatie insuline
en G-receptor-α-anti-sense• Associatie onafhankelijk van CHD risico factoren• Associatie over alle CpG sites binnen locus
0.001+ 0.60+ 4.2 (1.28)48,4 (7.0)♀
0.850+ 0.03+ 0.2 (1.12)49.3 (6.6)♂GNASAS
0.002+ 0.59+ 2.5 (0.76)75.5 (4.2)♀
0.659− 0.07− 0.4 (0.87)76.0 (5.1)♂INS
Standardized% meth p-value
Cases – Controls (SE) Mean (SD) % methylation
SexLocus
Controls
Talens et al., Int J Epidemiol 2012
*, p < 0.05**, p < 0.01***, p < 0.001
![Page 41: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/41.jpg)
41
Epigenetische epidemiologieEpigenetische mechanisme geven een geloofwaardig moleculair mechanisme waarmee de associatie tussen ouderdomsziekten en vroege (prenatale) omgeving, en levensstijl.
Wetenschappelijk bewijs neemt toe!
Gametogenesis Conception GrowthBirth AgeingAdulthood
![Page 42: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/42.jpg)
Many thanks
• LUMC, dpt. Cardiology, The PROSPER GroupProf. Dr. W. Jukema and Dr. S Trompet
• LUMC, dpt. Medical statistics and bioinformaticsProf. Dr. Hein Putter, Dr. J. Goeman
• LUMC, dpt. Molecular epidemiologyDr. B. Heijmans, Prof. Dr. E. Slagboom, Dr. S Bos, Dr. I. Meulenbelt, Drs. E v.d. Akker, Dr(s). E. Tobi, Drs. M Drijfhout v Hooff, Drs. H. Suchiman, D. Kremer, R. v.d. Breggen N. Lakenberg and W. de Dijcker
• LUMC, dpt. PathologyDr. J Bovee, R. Guijt, T. Alberts, E. Dreef
• Nederlands Tweeling Register (Prof. Dr. D Boomsma, Dr. A Willemsen)• Danish Twin Registry (Prof. Dr. K Christensen, Prof. Dr. L. Christiansen)
![Page 43: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/43.jpg)
43
Epigenetica in de klas
• Zoeken naar– Aansprekende en illustratieve voorbeelden– Projecten, experimenten en excursies
• Nog een vraag– Prenatale adaptatie ….. – Wat of wie denken we dan aan?
![Page 44: Epigenetisch epidemiologisch onderzoek Rudolf Talens PHD epigenetische epidemiologie Dept. Molecular Epidemiology Leiden University Medical Center](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081602/5551a0f04979591f3c8bb4fe/html5/thumbnails/44.jpg)
Doorgeven van verkregen eigenschappen• Evolutie
– Populatie– Vele generaties– Genetische code
• Adaptatie– Individu– Enkele generaties– Epigenetische code?
Plaatje vrouw / generaties
Jean-Baptiste Lamarck(1744-1829)