epigenética e inativação do x ananda galvão 03/05/2006
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EpigenEpigenética ética e e Inativação do XInativação do X
Ananda GalvãoAnanda Galvão
0303/05/2006/05/2006
EpigenéticaEpigenética
• Epigenética é um campo da biologia que estuda o epigenoma que são as interações causais entre genes (genoma) e seus produtos (proteoma) que são responsáveis pela produção do fenótipo.
• É o conjunto de modificações nucleares herdadas e que modulam a expressão sem modificações na seqüência de DNA.
EpigenéticaEpigenética
• Cada uma destas modificações age como um sinal de regulação e modificação na expressão gênica.
• Essas modificações incluem a metilação das citocinas ( que é a maioria, principalmente em regulações realizadas a longo termo), acetilação das histonas e modificação da estrutura da cromatina.
EpigenéticaEpigenética
• Todas as células possuem o mesmo Todas as células possuem o mesmo genoma, no entanto expressam genoma, no entanto expressam genes diferentesgenes diferentes , dependendo do do seu estado de diferenciação e das suas circunstancias funcionais.
• Esta regulação é feita para criar Esta regulação é feita para criar diferentes epigenomas.diferentes epigenomas.
EpigenéticaEpigenética
• Além dos fenômenos de pura regulação gênica, a metilação está envolvida nos processos de regulação da estrutura da cromatina, estabilidade genômica e na patogênese de doenças (especialmente câncer).
• Fatores ambientaisFatores ambientais podem levar a mudanças nos padrões epigenômicos (epimutações), tendo assim influências influências duradouras sobre o fenótipo.duradouras sobre o fenótipo.
Inativação do Inativação do cromossomo Xcromossomo X
• A inativação do cromossomo X tem três conseqüências genéticas importantes:
-1) Compensação de dose;
-2)Variabilidade da expressão em heterozigotos;
-3)Mosaicismo, onde as fêmeas possuem duas populações de células, nas quais um ou o outro cromossomo X é o ativo.
É UM PROCESSO NORMAL!!!
Inativação do Inativação do cromossomo Xcromossomo X
Mary Mary LyonLyon
Hipótese de LyonHipótese de Lyon-Em 1961 a pesquisadora Mary Lyon propôs uma hipótese de que as fêmeas de mamíferos simplesmente desativariam um dos cromossomos X de cada uma de suas células. Esta hipótese, se confirmou mais tarde com diversos experimentos que mostraram que esta desativação ocorre durante o período embrionário.
Inativação do Inativação do cromossomo Xcromossomo X
• Hipótese de LyonHipótese de Lyon1)1) Nas células somáticas de mamíferos do
sexo feminino, apenas um cromossomo X é ativo. O segundo X segundo X
permanece condensado e permanece condensado e
inativo - Corpúsculo de inativo - Corpúsculo de
Barr ou Cromatina sexual.Barr ou Cromatina sexual. Número de corpúsculos de Barr = nº de cromossomos X por célula – 1.
Inativação do Inativação do cromossomo Xcromossomo X
- 2)2) A inativação ocorre no início da vida inativação ocorre no início da vida embrionáriaembrionária (13º ao 16º dias de vida embrionária), a célula conta seus cromossomos X e inativa todos eles, menos um.
- 3)3) Em qualquer célula somática feminina, o X inativo pode ser o paterno o X inativo pode ser o paterno ou o materno. ou o materno. Determinação randômica(aleatório).
Inativação do cromossomo Inativação do cromossomo XX
- 4)4) Em conseqüência disso, o corpo feminino é corpo feminino é formado por um formado por um mosaicismo em todas as mosaicismo em todas as suas suas células somáticas, umas com Xp inativo e outras com o Xm inativo. Nos dois casos, o X o X inativado é transmitido inativado é transmitido nestas condição para as nestas condição para as células-filhas células-filhas (Manutenção do padrão (Manutenção do padrão de inativação). de inativação).
Inativação do cromossomo Inativação do cromossomo XX
- 5) Compensação Compensação dada
dose. dose. Igualar
expressão de genes
ligados ao X nos
dois sexos.
Inativação do cromossomo Inativação do cromossomo XX
• O X inativo durante a metáfase da mitose possui um aspecto semelhante ao outro pois nesta fase todos os cromossomos estão condensados.
Inativação do cromossomo Inativação do cromossomo XX
• Mosaicismo Somático
- Cor de pelagem ligada ao X, com mosaico de manchas.1 devido ao cromossomo autossômico;1 devido ao cromossomo Xm;1 devido ao cromossomo Xp.
Inativação do Inativação do cromossomo Xcromossomo X
• Mecanismos de Inativação
- A condensação de um dos cromossomos X ocorre ao acaso (randômico).(randômico).
- Iniciada pelo gene XIST o qual é unicamente unicamente expresso no cromossomo X inativado;expresso no cromossomo X inativado;
- Transcricionalmente silencioso no X ativo Transcricionalmente silencioso no X ativo tanto nas células femininas quanto nas tanto nas células femininas quanto nas masculinasmasculinas. Inativação do X não ocorre na sua ausência.
Inativação do Inativação do cromossomo Xcromossomo X
•Mecanismos de Inativação
- O produto de XIST é um RNA não-produto de XIST é um RNA não-codificantecodificante que fica no núcleo em íntima associação com o X inativo, como parte de um complexo RNA de Xist/corpúsculo complexo RNA de Xist/corpúsculo de Barrde Barr
- Centro de Inativação do X (Xic):Centro de Inativação do X (Xic): organiza o processo de inativação do X, encontra-encontra-se em Xq13ese em Xq13e contém o gene XIST;XIST;
Inativação do Inativação do cromossomo Xcromossomo X
- XIST XIST é essencial para o funcionamento de Xic Xic na iniciação na iniciação da inativação do cromossomo X;
• XISTXIST codifica um produto de RNAproduto de RNA maduro que é unicamente codificado unicamente codificado pelo cromossomo X inativo;pelo cromossomo X inativo;
• A ação do XISTXIST sofre influência de outros genes: – Tsix Tsix (regula o gene XIST);– XceXce (escolha do cromossomo X
ativo).
Inativação do cromossomo Inativação do cromossomo XX
Fish:Fish: localização do XIST RNA no cromossomo X inativo
Inativação do Inativação do cromossomo Xcromossomo X
Manutenção da Inativação• Metilação (inativa)
– Processo mais importante na manutenção da inativação iniciada pelo gene XIST;
– relacionada à expressão do XIST; – no cromossomo X ativo o gene XIST
encontra-se hipermetilado, o que determina a ausência de sua expressão;
Inativação do Inativação do cromossomo Xcromossomo X
• Cerca de 25% dos genes do cromossomo X inativo escapam à inativação;
• Isso explica porque na falta de um cromossomo X, ocorrem situações patológicas: pela falta destes genes.
Ex. :Síndrome de Turner (45,X).
Inativação do Inativação do cromossomo Xcromossomo X
• Revista Nature, de 17/03/2005:Revista Nature, de 17/03/2005:– Genoma feminino difere do masculino:
• Y fornece aos homens diversos genes que as mulheres não possuem;
• genes do X inativo expressos,cerca de 15% dos genes são expressos num grau maior em mulheres do que nos homens;
• 10% de genes no X inativo apresentam graus de expressão variável nas mulheres;
Em essência, não existe um genoma Em essência, não existe um genoma humano, mas dois - o masculino e o humano, mas dois - o masculino e o feminino feminino
Inativação do cromossomo Inativação do cromossomo XX
• Inativação Não-AleatóriaInativação Não-Aleatória
Lyonização Seletiva:– Preconiza a inativação do cromossomo
X que tem uma mutação;– Anomalias do X são melhores toleradas
que as anomalias similares dos autossomos;
ESSE PADRÃO DE INATIVAÇÃO É EXCEÇÃO!!!
Inativação do cromossomo Inativação do cromossomo XX
• Inativação Não-AleatóriaInativação Não-Aleatória
• Lyonização Negativa:– Preconiza a inativação do X que não tem
uma mutação, mantendo ativo o X mutado;– Heterozigotas Manifestantes: Doenças
ligadas ao X como Hemofilia, Distrofia Muscular de Duchenne, Daltonismo, etc;
O PADRÃO É A INATIVAÇÃO ALEATÓRIA!!!
Inativação do Inativação do cromossomo Xcromossomo X
• Gametogênese
• Oocitogênese:– Reativação do cromossomo X previamenteinativo nas células diplóides somáticas;– Gametas cada qual com um cromossomo X ativo;– Enzima responsável: 5-azacytidine (inibe a metilação);
BibliografiaBibliografia
• MIR, Luis. (Org.). Genômica. São Paulo: Atheneu, 2004.
• www.jornaldaciencia.org.br/Detalhe.jsp?id=30541
• http://www.icb.ufmg.br/~lbcd/prodabi5/homepages/liza/IMPRINTING.doc
• http://www.virtual.epm.br/cursos/genetica/htm/cromatin.htm
• http://www.ufv.br/dbg/BIO240/DC03_arquivos/image004.gif