Epidemiología del dengueParte 1

SCOTT B HALSTEAD, MD

Director, InvestigaciónIniciativa de vacuna pediátrica contra dengue

Transmisión

• Aedes aegypti se reproduce en agua limpia dentro y alrededor de las casas.

• Pica durante el día.

• La transmisión de humano a humano requiere que el mosquito hembra pique a un humano virémico y luego lo haga a un humano susceptible en un intervalo de 10 a 12 días.

Cuatro virus

• Inmunidad permanente después de la infección para cada uno de los tipos.

• Segunda, tercera y hasta cuarta infecciones son posibles.

• Niños – primera infección es leve, principalmente inaparente.

• Adultos - primera infección puede producir Fiebre de Dengue (FD), algunos virus más evidentes que otros.

Infección primariaDatos clínicos

! En niños – DEN 1 y 3 – enfermedad leve

DEN 2 y 4 – no enfermedad

! En adultos DEN 1 y 3 – Enfermedad/infección ~1; g.i.

hemorragias pueden acompañar a enfermedad de ulcera péptica.

DEN 2 y 4 - leve - moderada

FiebreDengue

• Periodo de Incubación = 5 días• Fiebre = 5 días• Leucopenia• Trombocitopenia moderada

Simmons et al Phil J Sci 44:1-252, 1931

Dengue-1Rash maculopapular. Día 5 después del ataque de la fiebre.

Espectro de la enfermedad

Leve Severo

FD FH+ Trombocitopenia +++ Trombocitopenia

Permeabilidad Permeabilidad vascular vascular inaparente1? evidente

1. Wills BA et al J Infect Dis 190:810-818, 2004

Fiebre de Dengue Hemorrágico/ Síndrome de

Choque de Dengue (FH/SCD)

Vasculopatía por el dengue

SCD Grado IV

SCD Grado III

¿Por qué el dengue es problema tan grande hoy en día?

Crecimiento global de población

Migración rural a urbes

Crecimiento de ciudades

Deterioro de ciudades

Viajes en jetServicios de salud

pobremente organizados/sin recursos

Falta de profesionales de control de vectores

Diseminación global de dengue

Países con dengue activo + Aedes aegypti

50-100 millones de infecciones/año

¿ Por qué dos síndromes, benigno y severo?

Observados en dos formas inmunológicas

1. Infecciones primarias en infantes.2. Infecciones secundarias en niños y

adultos.

Dos infecciones Los datos epidemiológicos

• FHD documentada en niños (>1 año) quienes tienen anticuerpos circulantes de infección adquirida de dengue. Cuatro estudios cohorte, prospectivos y seis estudios poblacionales prospectivos.

• En la mayoría de estudios, FHD comprende el 2-5% de infecciones secundarias.

FHD en niños: estudios cohorte prospectivos

Referencias FHD/2o Inf. Den

FHD/1000 2o Inf.Den

Russell et al, AJTMH 17:600,1968

3/83 36.1

Sangawibha et al, AJE 120:653, 1984

4/112 35.7

Burke et al, AJTMH 38:172, 1988

7/59 118.6

Graham et al, AJTMH 61:412, 1999

7/120 58.3

FHD en niños: estudios poblaciones prospectivos

Referencias FHD/ 2o Inf Den

FHD/1000 2o Inf Den

Halstead Acad Press 107,1980

2528/ 125,728

20.1

Russell et al AJTMH 18:600,1968

33/2700 12.2

Sangkawibha et al AJE 120:653,1984

18/920 19.6

AJE

FHD en niños: estudios poblacionales prospectivos

Referencias FHD/2o Inf Den

FJD/1000 2o Inf Den

Guzman et al AJTMH 42:179,1990

1213/ 59,875

20.3

Thein et al AJTMH 56:566,1997

138/4181 33.0

Guzman et al AJE 152:793, 2000

202/4810 42.0

Infecciones secuenciales de dengue

Dos infecciones pueden ocurrir en doce posibles combinaciones

Secuencias de segunda infección establecida dando lugar a FHD

• 2 – 1 Tailandia; Indonesia• 3 – 1 Tailandia• 1 – 2 Cuba, 1981; Cuba 1997; Tailandia• 3 – 2 Tailandia• 4 – 2 Tailandia• 1 – 3 Cuba, 2001; Tailandia; Indonesia• 2 – 3 Tailandia, FD en Cuba• 1 – 4 Tailandia• 2 – 4 Indonesia • 3 – 4 Tailandia

Sin datos

• 4 – 1

• 4 – 3

KALAYANROOJ S et al AJTMH 2008 in press.

Terceras infecciones: resultan en FHD

• 1 – 3 – 2 Tailandia

MAMMAN MP comunicación personal

No FHD

• 1 – 2 – 3 Cuba, 2001.

GUZMAN MG comunicación personal

Dengue 1

Year

Cas

es

0

20

40

60

80

1973 / 1974 / 1975 / 1976 / 1977 / 1978 / 1979 / 1980 /1981/ 1982/1983 /1984 / 1985 / 1986 / 1987 /1988 /1989 /1990 / 1991 / 1992 / 1993 / 1994 / 1995 / 1996 / 1997 / 1998 /

Dengue 2

Cas

es

0

20

40

60

80

Dengue 3

Cas

es

0

20

40

60

80

Seasonal Occurrence of Serologically Confirmed Dengue Virus Infection and Dengue Serotypes at the Queen Sirikit National Institute for Child Health from 1973-2001.

Cas

es

0

20

40

60

80

Dengue 4

1999 /

Cas

es

0

50

100

150

200

250

300

2000 / 2001 /

Virus del dengue, 1973 - 2001

Año

Ocurrencia estacional de casos confirmados del dengue y serotipos del dengue en el Instituto para Salud Infantil Queen Sirikit de 1973-2001.

p<1e-8~148 km/mes

Lags a la cual la correlación entre Bangkok y otras provincias está maximizada

(mo

nth

s)

Distancia

FHD en el Hospital Infantil de Bangkok

0

100

200

300

400

500

600

700

<1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Edad (Años)

1973-791980-891990-99

2O INFECT.

1O INFECT.

Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42:329-349,1970

Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42:329-349,1970

Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42:329-349,1970

FHD en el Hospital Infantil de Bangkok

0

100

200

300

400

500

600

700

<1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Edad (Años)

1973-791980-891990-99

0.000

0.030

0.060

0.090

0.120

0.150In

cid

en

ce o

f DH

F r

ela

tive

to a

ge

0 10 20 30 40 50Age (years)

Ro = 30%Ro = 20%Ro = 10%

EFFECT OF AVERAGE FORCE OF INFECTION (Ro) ONAGE SPECIFIC SECONDARY INFECTION INCIDENCE

Fiebre hemorrágica del dengue/síndrome de choque de dengue han ocurrido en algunas

(no en todas) epidemias de dengue desde 1950,

¿Por qué?

FHD no ocurre si anticuerpos de la infección primaria

neutralizan el segundo virus infectante.

Estudio BangkokKliks et al AJTMH 40:444, 1989.

• 40 niños escolares de Bangkok tuvieron infecciones DEN2 secundarias documentadas (muestra de sangre obtenida antes de la infección mostrada anticuerpos anti-dengue).

• 7 fueron hospitalizados; 33 silentes.• Suero probado pre-infección sin diluir

para neutralización o acrecentamiento en cultivos de monocitos.

ADE y FHD bloquedas por anticuerpos neutralizantes

40 escolares con infecciones secundarias de dengue, Bangkok, 1980

Suero sin diluir Hospitalizados Silentes DEN 2 PRNT + 1 29 DEN 2 PRNT - 6* 4*

7 33

* Suero sin diluir acrecentó el crecimiento de DEN 2 en cultivos de monocitos humanos. Kliks et al AJTMH 40:444-451, 1989

Estructura antigénica del virus: Estudio Iquitos

• Cohorte de escolares seguidos de 1990 hasta la actualidad.

• DEN 1 transmitido entre 1990 - 1994.• DEN 2 transmitida desde 1995.• Prevalencia de anticuerpos

neutralizantes medida en cohortes en 1993, 1994 y 1995.

• En 1995, la tasa estimada de infección secundaria de DEN 2 fue del 60.5%

No FHD con infecciones secundarias DEN 2 (genotipo

americano)• Población total, 5 - 14 años= 81,479.• Total de infecciones secundarias por virus

DEN 2 = 49,266.• Estimación de hospitalizaciones por FHD =

887-10247.• Estimación de muertes = 18 - 204.• FHD casos observados = 0

Watts DM et al Lancet 354:1431-4, 1999

Neutralización de genotipo americano virus dengue 2 por suero

inmune humano 34 dengue 1

Genotipos DEN-2 Virus DEN-1 AMER SE

ASIA SE

ASIA Cepa Venez

9842 IQT 2124

Venez 8041

Tai 16681

GMT 875 262 32 29 Kochel T, et al Lancet 360:310, 2002

Transversal: suero inmune a 17 dengue 2 no

neutraliza a virus dengue 1

Virus DEN 1 Virus DEN 2

Geno- tipo

SE Asia Venez SE Asia Perú

Cepa 16007 OBS 9842

16681 IQT 2913

GMT 20 27 635 417

Virus dengue 2 americano son neutralizado in vitro por anticuerpos

humanos para dengue 1

Pero…Anticuerpos del dengue 1 no previenen pero aminoran las infecciones dengue 2