Enfoque terapéutico en Cáncer

FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES Y FARMACODINÁMICOSFARMACODINÁMICOS

F. Javier Gutiérrez Henao. MD, SSc & MSc

OBJETIVOOBJETIVO

Identificar los aspectos inmunobiológicos más importantes de la Terapia Antineoplásica

CONTENIDOCONTENIDOCONTENIDOCONTENIDO

• El cáncer en cifras

• Papel de Oncogenes y genes supresores

• Aspectos clínicos básicos

• Biología del Cáncer y de su terapéutica

10 causas más comunes de CA*Posición Hombres % Mujeres %

1 Próstata 25 Mama 27

2 Bronquios y pulmones 15 Bronquios y pulmones 14

3 Colon y recto 10 Colon y recto 10

4 Vías urinarias 7 Utero 6

5 Linfoma no Hodgkin 5 Linfoma no Hodgkin 55 Linfoma no Hodgkin 5 Linfoma no Hodgkin 5

6 Melanoma 5 Melanoma 4

7 Riñón 5 Tiroides 4

8 Leucemias 3 Riñón 3

9 Cavidad Oral 3 Ovarios 3

10 Páncreas 3 Páncreas 3

Otros sitios 19 Otros sitios 21

Datos de la American Cancer Society, 2009

10 causas de mortalidad por CA*Posición Hombres % Mujeres %

1 Bronquios y pulmones 31 Bronquios y pulmones 26

2 Próstata 9 Mama 15

3 Colon y recto 9 Colon y recto 10

4 Páncreas 6 Páncreas 6

5 Leucemias 4 Ovarios 65 Leucemias 4 Ovarios 6

6 Hígado y vías biliares 4 Leucemias 4

7 Esófago 4 Linfoma no Hodking 3

8 Vías urinarias 3 Utero 3

9 Linfoma no Hodgkin 3 Cerebro y otros del SN 2

10 Riñón 3 Hígado y vías biliares 2

Otros sitios 24 Otros sitios 23

Datos de la American Cancer Society, 2009

Cáncer medicamentoso

Fármacos y hormonas Tipo de cáncer causado

Agentes alkilantes (clorambucilo, melfalan,

mecloretamina, nitrosoúreasLeucemias

Esteroides anabólicos Hígado

Anlagésicos con fenacetina Riñón y vejiga

Antraciclinas (doxorrubicina) Leucemias

Antiestrógenos (tamoxifeno) Endometrio

Alquitranes Piel

Estrógenos no esteroidales (DEEB)Vagina, cervix, endometrio, mama,

testículo

E.Esteroidales Terapia estrogénica de Remplazo Endometrio, mama, hígado

Epipodofilotoxinas Leucemias

Inmunosupresores Linfomas, piel

Oxazafosfoporinas Vejiga, Leucemias

Cáncer

Autosuficiencia en las señales de crecimiento

Insensibilidad a las señales de

no crecimiento

Evasión de la apoptosis

ONCOGENES

CáncerInvasión Tisular

y Metástasis

Replicación sin límites

Angiogénesissostenida

GENES SUPRESORES

Oncogenes humanosOncogenes humanos Función codificadoraFunción codificadora Cáncer asociadoCáncer asociado

Genes para factores de crecimiento o sus receptores

EGFR ó Erb-B1HER-2/neu ó Erb-B2RET

Epidermal GF receptor

GF Receptor

GF Recepor

Glioblastoma, mama, C y C, colon

Mama, Gl salivares, próstata, vejiga,

ovario

Tiroides

Genes que distribuyen las vías estimuladoras de señales

K-RAS

N-RAS

Nucleótidos de Guanina para

proteínas con actividad GTPasa

Pulmón, ovario, colon, páncreas

Neuroblastoma, Leucemias agudas

Genes para factores de trascripción que activan genes promotores del crecimientoGenes para factores de trascripción que activan genes promotores del crecimiento

C-MYC

N-MYC

Leucemia, mama, CA gástrico, CA de

pulmón

Neuro y glioblastoma, Tr pulmonar de

células pequeñas

Genes para cinasas citoplasmáticas

BCR-ABL Tirocina Kinasa Leucemia mieloide crónica

Genes para otras moléculas

BCL-2BCL-1 ó PRAD1MDM2

Proteína que bloquea apoptosis

Ciclina (cell-cycle clock stimulator)

Antogonista de P supresora del Tr P53

Linfoma de células B

Mama, cabeza y cuello

Sarcomas

GenesGenes supresoressupresores Función codificadoraFunción codificadora Cáncer asociadoCáncer asociado

Genes para proteínas del citoplasma

APCNF-1NF-2

Etapa en la vía señalizadora

Ps que inhiben la P Ras estimulante

Colon y Estómago

Neurofibroma, Leucemia y

feocromocitoma

Meningioma, ependimoma, Shwanoma

Genes para proteínas nucleares

MTS1

RB1

16 Ps, inh de ciclina cinasa dpte

P RB, freno maestro del ciclo celr

Involucrada en varios tipos de CA

Retinoblastoma, osteosarcoma,

vejiga, de céls pequeñas pulmonares,

próstata, mama.

p53 P 53, detiene la división celular e

induce apoptosis

próstata, mama.

Involucrada en varios tipos de CA

Genes para proteínas cuya localización celular no es muy clara

BRCA1

BRCA2

VHL

MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH6

Reparación del DNA, Regulación

de la transcripción

Reparación del DNA.

Regulador de la estabilidad

proteica

Enzimas que reaparan los

desajustes del DNA

Mama y ovario

Mama

Células renales

CA colorrectal no polipósico

hereditario

BásicosBásicosClínicosClínicosAspectos Aspectos

Cla

sifi

caci

ón

de

los

tum

ore

s p

or

tip

o d

e t

ejid

o Tejido de origenTejido de origen BenignoBenigno MalignoMaligno

Epitelio

•Epitelios de superficie

•Glandular

Papiloma

Adenoma

Carcinoma, (escamoso, epidermoide.

Adenocarcinoma

Tejido conectivo

•Tejido Fibroso

•Hueso

•Músculo liso

•Músculo estriado

•Grasa

Fibroma

Osteoma

Leiomioma

Rabdomioma

Lipoma

Fibrosarcoma

Osteosarcoma

Leiomiosarcoma

Rabdomiosarcoma

Liposarcoma

Cla

sifi

caci

ón

de

los

tum

ore

s p

or

tip

o d

e t

ejid

o

•Grasa Lipoma Liposarcoma

Tejido linfoide y hematopoyético

•Médula ósea

•Tejido linfoide

•Células plasmáticas

Leucemias

Linfomas

Mieloma múltiple

Tejido Neural

•Tejido glial

•Vaina nerviosa

Glioma

Neurofibroma

Glioblastoma, Astrocitoma

Neurofibrosarcoma

Tejido mixto

•Gonadas Teratoma Teratocarcinoma

Estadíos

• El sistema más común:

TNM (tumor, nódulos, metástasis)

• Otra clasificación: I, II, III y IV.

• Estadíos clínicos (examen físico, paraclínicos e• Estadíos clínicos (examen físico, paraclínicos e

imaginológicos, resultado de biopsias)

• Score de Gleason (Histopatológica)

• Presencia a ausencia de marcadores

tumorales (HER-2, Cromosoma Philadelphia).

Cambios en los hábitos intestinales o vesicales

Ulceras que no cicatrizan

Sangrados inusuales

Empastamiento o nódulos en las mamas

Dificultad para tragar o para digerir

Cambios en lunares o verrugas

Tos o ronquera persistente

SIETE SIGNOS DE ALARMA

1012

1010

108

106

Nº

de

cé

lula

s ca

nce

rosa

s

Sub

clín

ica

Diagnóstico

Síntomas

Muerte Tto A

1 cm3

1 Kg

ind

ete

ctab

les

CIN

ÉTICA

DE LO

S TUM

OR

ES

10

104

102

100

Tiempo

Nº

de

cé

lula

s ca

nce

rosa

s

CirugíaTtoTto BB

Clin

icaz

me

nte

ind

ete

ctab

les

CIN

ÉTICA

DE LO

S TUM

OR

ES

INMUNOTERAPIAINMUNOTERAPIA

19%2%

39%

CICLO CELULAR Y CÁNCER

S

G2

M

Replicación del genoma del DNA.

Síntesis de DNA

Síntesis de los componentes celulares necesarios para la mitosis

Diferenciación

40%

G1

Go

Síntesis de los componentes celulares necesarios para la síntesis de DNA

Diferenciación

CICLO CELULAR Y CÁNCER

S

G2

MDiferenciación

0.5 a 1Hora

DURACIÓN DEL CICLO

G1

Go

Diferenciación

CICLO CELULAR Y CÁNCER

S

G2M

Diferenciación

1. Bleomicina

2. Podofilotoxinas:

• Etoposido

• Teniposido

1. Alcaloides de la

vinca:

2. Taxanes:Paclitaxel,

Docetaxel

Antimetabolitos:

1. Antifolatos. MTX

2. Antipirimidinas: citarabina,

FU, gemcitabina

capecitabina.

3. Antipurinas: Mercaptopurina,

Tioguanina, Fludarabina,

clorodeoxiadenosina.

4. Hidroxiúream Procarbazina

5. Esteroides?

G1

S

Go

Diferenciación

1. Nitrosoúreas

Carmustina,

Lomustina

1. Esteroides ?

2. Asparaginasa

Linfoquinas:

Interferon

Agentes no específicos de ciclo celular:

• Agentes alquilantes Clásicos:– Busulfan, Ciclofosfamida, Mecloretamina, Melfalán.

• Antraciclinas: Daunorrubicina, Doxorrubicina,

Epirrubicina, Idarrubicina, Mitoxantrona

• Antibióticos: Dactinomicina, Mitomicina

• Camptotecinas: Irinotecán, Topotecán

• Análogos de platino:– Carboplatino, Cisplatino, Oxaliplatino

• Dacarbazina

Terapia Biológica del Cáncer

• La terapia biológica (inmunoterapia, bioterapia o

terapia modificadora de la respuesta biológica) es

una adición a la familia de tratamientos para el

cáncer ,cáncer ,

• Las terapias biológicas utilizan el sistema inmune

del cuerpo, ya sea directa o indirectamente, para

combatir el cáncer o para disminuir los efectos

secundarios que pueden causar algunos

tratamientos del cáncer.

InmunobiologíaInmunobiologíadel Cáncerdel Cáncer

Inmunidad Inmunidad

celularcelular

Inmunidad Inmunidad HumoralHumoral

Terapéutica

del Cáncerdel Cáncer

INMUNIDAD CELULAR

Ig A, Ig D, IgE, Ig M

INMUNIDAD HUMORAL

Modificadores de la respuesta Biológica (BRM)

• 2 tipos; INF alfa aprobado en S Kaposi, Tumores renales y Linfoma no Hodking

Interferones

• IL-2 (Adesleukina): Trs metastásicos: Riñon y el melanomaInterleukinas

• CSF:G–CSF (filgrastim) y el GM–CSF (sargramostim), Eritropoyetina, IL-11(plaquetas)Frs Estim de colonias

MoABs

• PVH. Otras: leucemias, CA: SNC, pulmón, mama, Riñón, PróstataVacunas

• insertar un gen en una célula del sistema inmune para mejorar su habilidad de reconocer y atacar las células cancerosas. Inyectar células cancerosas con genes para producir citocinas y estimulen el sistema inmune.

Terapia Génica

• BCG: CA superficial de vejiga

• Levamisol: Terapia combinada del CA de Colon

InmunomoduladoresNo específicos

MoABsMoABs: MAB: MABEspecíficos e

inespecíficos

MAB no conjugados MAB no conjugados y conjugados y conjugados (QT,

InmTox, R*)

PrefijosPrefijos--MAB: o, u, xi, MAB: o, u, xi, zuzu::murino, humano, quimérico

y humanizado.

Tu(m): MAB utilizados en CA

Origen MAB:Origen MAB:1/α Reacciones de

Hipersensibilidad

Muerte celular

por activación de

la citotoxicidad

dependiente del

Complemento

MAB conjugados,

una vez se unen a

la m. celular

facilita la

internalización

del Cjgdo

Inducción de las

vías de

señalización de la

apoptosis

Toxicidad celular

dependiente de

Acs: facilita la

fagocitosis (M, m

y NKC)

Gemtuzumab Ozogamicin

Humanizado antiCD33, conjugado a calicheamicina(AB citotóxico)

CD33(glicoproteína de la superficie cel)

Infusión IV (acetaminofen y

Unión al DNA, rompiendo doble

hélice

de la superficie cel) LMA

(acetaminofen y difenhidramina)

Mielosupresión

Disfunción renal y hepática,…

Rituximab

Quimérico antiCD20 (céls B malignas)

CD20 (glicoproteína de la superficie) Activación,

Tratamiento combinado de linfomas (NO-H), Artritis

Activación de CDC y ADCC: muerte y apoptosis

Cefalea, astenia, fiebre, náuseas

superficie) Activación, diferenciación y crecimiento

linfomas (NO-H), Artritis reumatoidea

Infusión IV (acetaminofeny difenhidramina)

Tositumomab

Murino antiCD20, radioinmunocojugado(Yodo 131)

CD20 (glicoproteína de Infusión IV

Activación de CDC y ADCC: muerte y

apoptosis + Citotoxicidad

CD20 (glicoproteína de la superficie) Activación,

diferenciación y crecimiento

Infusión IV

(difenhidramina)Mielosupresión

Disfunción tiroidea

Ibritumomab-tiuxetan

Murino antiCD20, radioinmunocojugado(Indio 111)

CD20 (glicoproteína de la Infusión IV

Activación de CDC y ADCC: muerte y

apoptosis + Citotoxicidad

CD20 (glicoproteína de la superficie) Activación,

diferenciación y crecimiento

Infusión IV

(difenhidramina, esteroides)

Anafilaxia, hipotensión,

Angioedema, broncoespasmo,

mielosupresión

Más MAB…

Alentuzumab: Anti CD52:

leucemias linfocíticas

Cetuximab (EGFR)

Ag

en

tes q

ue

se u

ne

n a

Re

cep

tore

s y

Facto

res d

e cre

cimie

nto

Cetuximab (EGFR)

Trastuzumab (HER-2)

Erlotinib, Gefitinib(EGFR tir-k)

Lapatinib (EGFR y HER-2 cinasas

Ag

en

tes q

ue

se u

ne

n a

Re

cep

tore

s y lig

an

do

sd

e lo

s

Facto

res d

e cre

cimie

nto

Factores de crecimiento del endotelio vascular

BevacizumabBevacizumab::Anti VEGF: Anti VEGF:

+ FU: Ca Colorectal.

tumores sólidos: mama, ovario, páncreas,

C y C, cérvix

SunitinibSunitinib, ,

Misceláneos

Imatinib, Imatinib, DasatinibDasatinib::Anti Tir-K del BCR-ABL (Ph+) en

LMC

BortezomibBortezomib: : SunitinibSunitinib, , SorafenibSorafenib::VEGFR-2: GIST

TemsirolimusTemsirolimus::U a FK-BP12-mTOR

(rapamicina): ↓sintesis de Pnas y la

angiogénesis

BortezomibBortezomib: : Inhibidor de proteosoma26S inh. el NF-кB (Fr de

transcripción). MM y Linfomas

ThalidomidaThalidomida, ,

LenalidomidaLenalidomidaAE:

??

CONCLUSIONESCONCLUSIONES Y SÍNTESISY SÍNTESIS

• El cáncer en cifras

• Papel de Oncogenes y genes supresores

• Aspectos clínicos básicos

Si hemos logrado identificar los aspectos inmunobiológicos más importantes de la Terapia

Antineoplásica…hemos cumplido.

• Biología del Cáncer y de su terapéutica

AGRADECIMIENTOS: