ENFERMEDADES PRIONICAS

DEFINICION 

Las enfermedades priónicas son procesos neurodegenerativos producidos por el metabolismo aberrante de una proteína priónica, que afectan a seres humanos y animales durante un período de incubación prolongado, con carácter transmisible y evolución clínica fatal. 

Entre sus manifestaciones clínicas sobresalen: demencia, ataxia, insomnio, paraplejías, parestesias y conductas anormales.

El principal  hallazgo anatomo-patológico es el aspecto espongiforme del cerebro de animales y personas infectados, causado por la acumulación de las proteínas priónicas en las neuronas, donde forman placas amiloides. 

Siglo XVIII los ganaderos europeos describieron una enfermedad neurodegenerativa total que afectaba a ovejas y cabras, denominadas “tembladera” con cerbrero aspecto de esponja en estos animales, de donde se deriva el término de espongiforme.

DATOS HISTORICOS

Hasta principios del siglo XX que se describieron por Creutzfeldt y Jakob los primeros casos de encefalopatía espongiforme en el hombre, por lo que la enfermedad recibió la denominación de enfermedad de Creutzfeldt-Jacob.

En 1960 el grupo de Gajdusek demostró su transmisibilidad.

En 1982 Stanley Prusiner descubrió el agente patógeno, el prión, demostrando que se trataba de partículas puramente proteicas sin ácido nucleico.

 PRION

 Proteína patógena que tiene alterada su estructura terciaria, teniendo un incorrecto plegamiento ricos en láminas beta, esta compuesto por aminoácidos.

ETIOLOGIA Y PATOGENESIS

Responsables de las encefalopatías espongiformes transmisibles en una variedad de mamíferos, incluida la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) en el ganado y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) en humanos.

Cuando un prion entra en un organismo sano actúa sobre la forma normal es decir las proteínas normales denominadas PrPc (Protein Prion Cellular) para diferenciarlas de las variantes patogénicas que también reciben el nombre de PrPsc (de "scrapie": término que describe la encefalopatía de la oveja), que son un tipo de proteína existente en el organismo, modificándola y convirtiéndola en prion.

Tienen un papel activo en el correcto desarrollo neuronal, que es una proteína capaz de unir específicamente Cu2+ (procesos de oxidoreducción.Son proteínas de transducción de señales, la adhesión celular y la regulación y distribución de los receptores de acetilcolina.

FUNCION DE LOS PRIONES EN ESTADO NO PATOGENO (PRPC)

Las PrPc son producidas a partir de un gen situado en el brazo corto del cromosoma 20: el RNA que codifica las PrPc sale del núcleo a través de los poros de la membrana nuclear pasado a los ribosomas existentes en el retículo endoplásmico rugoso donde tiene lugar la síntesis de la proteína compuesta por 254 aminoácidos.

Si las PrPc se encuentran con algún prión, estos las obligan a cambiar de forma considerado como la "infección". Las PrPsc son resistentes a las proteinasas producidas por los lisosomas y comienzan a acumularse en las células.

Los priones pueden entrar en el cerebro, viajando a través de los axones de las células nerviosas. Los astrocitos y otras células de la glía también pueden ser objeto de la producción de priones. Otra vía probable de entrada es la sangre, por el consumo de tejido contaminado con priones.  

1. Resistencia a agentes físicos y químicos.

2. Resistencia a diferentes proteasas.

3. Capacidad de producir cambios conformacionales en las proteínas priónicas vecinas y favorecer el progreso de la enfermedad.

4. El daño producido por la proteína priónica anormal puede transmitirse de un animal a otro.

5. El desarrollo de la enfermedad requiere un período de incubación largo antes de que se produzcan los síntomas de deterioro neurológico.

6. Penetrancia muy variable dependiendo: De la cepa de proteína PrPc, del receptor, de la vía de transmisión y de la carga priónica.

7. Pueden presentarse de forma familiar, esporádica o adquirida.

8. Los pacientes pueden presentar demencia, ataxia, insomnio, paraplejias, parestesias y conductas anormales. Puede manifestarse un declive progresivo de las funciones cognitivas y motoras.

CARACTERISTICAS PRINCIPALES DE LAS ENFERMEDADES PRIONICAS

 Según el grado de infecciosidad la OMS diferencia: Alto riesgo: Cerebro, hipófisis, médula espinal, bazo, duramadre, timo, amígdalas, placenta, ojos, ganglios linfáticos e intestino. Riesgo moderado o bajo: Nervios periféricos, LCR, páncreas, hígado, glándula suprarrenal, pulmón y médula ósea.

No relacionado con infectividad en ninguna especie: Leche, saliva, piel, semen, orina, músculo, sangre, heces, riñón y hueso.

ÓRGANOS INFECCIOSOS POR PRIONES

Esta enfermedad fue frecuente en los años cincuenta en la población Fore de Nueva Guinea; Afectaba preferentemente a niños, adolescentes y mujeres adultas y se caracterizaba por comienzo insidioso en persona previamente sana con ataxia progresiva, cefalea, artralgia, alteración de la motilidad ocular, temblores, movimientos coreicos, pérdida de masa muscular, debilidad, y demencia en los últimos estadios. La muerte aparecía 3-24 meses después del comienzo.

 Los hallazgos patológicos en síntesis eran: atrofia cerebelosa con pérdida y

vacuolización neuronal que también afectaba al tronco, estructuras subcorticales (tálamo y ganglios basales) y córtex. Aparecían placas PAS-positivas con depósito de PrPc en ellas (las placas del kuru). La enfermedad ha desaparecido prácticamente al suprimirse el canibalismo.

KURU

 Es la enfermedad priónica más común. El 80-90% de los casos de ECJ son esporádicos. De su distribución Se tienen referencia de casos en todo el mundo y su prevalencia se calcula cercana a 1:1000 000 000 de habitantes.

Afecta a pacientes entre 16 y más de 80 años.

La presentación más frecuente es una demencia presenil subaguda, asociada a mioclonías, y otros déficit neurológicos: piramidalismo, ataxia y otros.

ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JACOB (ECJ)

Entre un 5-15% de los casos de las series publicadas son ECJ familiares con historia de herencia autosómica dominante. En estas familias se han descrito numerosas (más de 20) mutaciones puntuales, inserciones o delecciones en el gen PRNP.

Existen formas clínicas características: demencia rápida y agnosia visual, forma de ataxia predominante, forma caracterizada por atrofia muscular progresiva y demencia (de menor transmisibilidad), y una forma panencefalopática descrita sólo en Japón, con degeneración extensa de la substancia blanca.

 

Desde 1995 y hasta la mitad del año 2000 se han descrito 75 casos de la forma de nvECJ en Gran Bretaña, uno en Irlanda (había vivido en Inglaterra) y uno en Francia (había sido tratado con somatotropina de origen bovino).

La edad media de los casos descritos no llega a 30 años con un rango de 14-53 años.

Los pacientes presentan pródromos de alteraciones psiquiátricas (apatía, depresión, psicosis) y parestesias en extremidades durante unos 6 meses antes de que aparezca el cuadro neurológico clásico. La enfermedad suele superar el año de duración. El EEG (Electroencefalograma) no suele mostrar los hallazgos clásicos y la proteína 14-3-3 no suele ser positiva.

El diagnóstico de esta variante se puede lograr mediante la demostración de la proteína priónica en biopsia de amígdalas.

NUEVA VARIANTE DE LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JACOB (NVECJ)

DIAGNOSTICO En la actualidad, el diagnóstico de las enfermedades por priones

se realiza mediante diagnóstico clínico y la detección de la proteína 14-3-3 en líquido cefalorraquídeo dando lugar a un diagnóstico de "probable”.

Para obtener un diagnóstico de "definitivo", es necesario que se cumplan al menos dos de los siguientes criterios "transmisión a animales, presencia de PrPc, o mutaciones en el gen que codifica para la proteína priónica” .

La detección de la PrPCJD es hoy el marcador diagnóstico más fiable de las enfermedades por priones. Puede ser detectada mediante técnicas de Western blot, histoblot, microscopía electrónica, pero tienen el inconveniente de que requieren material fresco lo cual disminuye su uso debido a la capacidad infectiva de la proteína priónica.

Otra posibilidad es la detección mediante técnicas de inmunohistoquímica realizadas sobre material fijado en formol e incluido en parafina.

 Un posible tratamiento para suprimir la acción de la PrpSc sería mediante intervenciones que estabilizaran las supuestas hélices alfa y de esta forma inhibir su conversión a láminas beta, con fármacos que se unan a las cuatro regiones que tiene la hélice alfa de la Prpc.11

podría eliminar los genes del cerebro de los enfermos o sintetizar fármacos que bloquearan su expresión, puesto que para que los priones puedan desarrollarse es necesaria la existencia de una reserva de Prpc.

El uso de fármacos que inhiban la interacción Prpc-PrpSc o cualquier producto que de alguna manera interfiera en los procesos de endocitosis, exocitosis, tráfico intracelular y degradación proteica, en particular de la Prpc, es otra opción.

TRATAMIENTO

Las enfermedades priónicas son mortales. El único tratamiento existente son medidas sintomáticas en algunas molestias (mioclonías, cefaleas, trastornos psiquiátricos, insomnio, etc).

La investigación generada en el conocimiento de los mecanismos íntimos de la enfermedad hace prever un posible desarrollo futuro de terapias farmacológicas curativas o paliativas.

Parece posible el diseño de vacunas y/o de fármacos neuroprotectores cuando el proceso patológico comience, o mejor de fármacos que eviten la transformación de PrPc a PrPSc o que incluso reviertan el depósito de ésta rompiendo su estructura de hélice beta.

ESPERANZA DE TRATAMIENTO FUTURO