Enfermedades Monogénicas Enfermedades Monogénicas

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NUEVO LEÓN

Departamento de Patología Clínica

IntroducciónIntroducción

Fenotipo: Efecto observable de uno o Fenotipo: Efecto observable de uno o más genes en un individuo o célula.más genes en un individuo o célula.

IntroducciónIntroducción

Genotipo: Constitución genética de Genotipo: Constitución genética de un una característica de un individuoun una característica de un individuo Gen dominante: Letras mayúsculasGen dominante: Letras mayúsculas Gen recesivo: Letras minúsculasGen recesivo: Letras minúsculas Genotipo:AA, Aa, aaGenotipo:AA, Aa, aa

Genoma: todo el material genético Genoma: todo el material genético de un individuo o especie.de un individuo o especie.

Genètica texto y atlas. Editorial panamericana, 2004

Humanos30,000 genes

GENOMA

Chimpancé30,000 genes

A. thaliana25,000 genes

Ratón30,000 genes

C. elegans19,000 genes

D. melanogaster13,000 genes

98% idéntico

70% idéntico

20% idéntico

60% idéntico

De 289 geneshumanos implicados enenfermedades,hay 177cercanamentesimilares a los genes deDrosophila.

El genoma humano es 10 veces mas pequeño que el genoma de la salamandra Bolitoglossa subpalmata y 200 veces menor que el de la Ameba

Entre una persona y otra el ADN solo difiere en 0.2%

El Proyecto Genoma Humano se inició a mediados de los años 80, previsto para el 2007, se presentó en Junio de 2000, el 90% del borrador con la secuenciación de unos 30,000 genes y 3 mil millones de pares de bases (pb).

IntroducciónIntroducción Genotipo del cruce de ♂albino X ♀sin albinismo:Genotipo del cruce de ♂albino X ♀sin albinismo:

♂♂aa aa X X ♀AA ♀AA

♂♂aa aa XX ♀Aa♀Aa

IntroducciónIntroducción

AlteraciónAlteración Naturaleza del defecto molecularNaturaleza del defecto molecular

Autosómica Autosómica dominantedominanteHipercolesterolemia familiarHipercolesterolemia familiar Deleciones, mutaciones puntuales, Deleciones, mutaciones puntuales,

duplicación inserción (Alu repeat)duplicación inserción (Alu repeat)

Enfermedad de Hungtinton Enfermedad de Hungtinton CAGCAG

Expansión repetida del tripleteExpansión repetida del triplete

Neurofibromatosis tipo I Neurofibromatosis tipo I (enfermedad de von (enfermedad de von Recklinghausen)Recklinghausen)

Deleciones (repeticiones Alu), Deleciones (repeticiones Alu), mutaciones puntuales, insercionesmutaciones puntuales, inserciones

Alteraciones genéticas en humanos y sus bases moleculares

Genètica Mèdica Emery`s 10 ediciòn 2001

AlteraciónAlteración Naturaleza del defecto molecularNaturaleza del defecto molecular

Autosomica recesivaAutosomica recesiva

Fibrosis quísticaFibrosis quística Deleciones, mutaciones puntuales, Deleciones, mutaciones puntuales, insercionesinserciones

FenilcetonuriaFenilcetonuria Mutaciones puntuales, deleciones, Mutaciones puntuales, deleciones, insercionesinserciones

Enfermedad de Tay-SachsEnfermedad de Tay-Sachs Deleciones, mutaciones puntualesDeleciones, mutaciones puntuales

Alteraciones genéticas en humanos y sus bases moleculares

Genètica Mèdica Emery`s 10 ediciòn 2001

Cómo estudiar Cómo estudiar las las

enfermedades enfermedades MonogénicasMonogénicas

Árbol genealógico

Árbol genealógico

I

II

III

IV

CLASIFICACIÓN DE CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES LAS ENFERMEDADES

MONOGÉNICAS MONOGÉNICAS

ClasificaciónClasificación

Trastornos Autosómicos: Trastornos Autosómicos: Dominantes Dominantes RecesivosRecesivos

Trastornos Ligados a X Trastornos Ligados a X DominantesDominantes RecesivosRecesivos

Autosómica dominanteAutosómica dominanteNeurofibromatosis: NN, Neurofibromatosis: NN,

NnNn

Afecta el desarrollo y Afecta el desarrollo y crecimiento de las células crecimiento de las células nerviosas.nerviosas.

NF1 (17); NF2 (22)NF1 (17); NF2 (22) Neurofibromina y merlinaNeurofibromina y merlina Inteligencia normal.Inteligencia normal. Manchas color café con lecheManchas color café con leche NeurofibromasNeurofibromas Escoliosis agudaEscoliosis aguda

Autosómica dominanteAutosómica dominante

Neurofibromatosis: P: Nn x Neurofibromatosis: P: Nn x nnnn

nn

N n

n

n nn

Nn

Nn

50 % Nn, 50% nn

Autosómica dominanteAutosómica dominante

Enfermedades Enfermedades MonogénicasMonogénicasAutosómicas Autosómicas

recesivasrecesivas

Autosómica recesiva (AR)Autosómica recesiva (AR)

Albinismo Albinismo P: Aa x Aa P: Aa x Aa

Ausencia de pigmentación Ausencia de pigmentación PielPiel OjosOjos CabelloCabello Existen al menos 8 formasExisten al menos 8 formas Incidencia 1-17000Incidencia 1-17000 Genes en cromosomas 9, 10, Genes en cromosomas 9, 10,

11,13 15,X11,13 15,X Deficit en la producción de Deficit en la producción de

melaninamelanina

Autosómica recesivaAutosómica recesiva

Albinismo P: Aa x AaAlbinismo P: Aa x Aa

Aa

A a

A

a aa

AA

Aa

75 % Normales, 25% albino

Autosómica recesivaAutosómica recesiva

Detección de ARDetección de AR

CO2 + H2O

Tiroxina

Tirosina dopa P- MelaninaFenilalalninaDieta

Àcido Fenilpirùvico(excretado en orina en PKU)

Acido acetoacètico

21

3

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=search&term=ALCAPTONURIA+GENE

Enfermedades Enfermedades monogénicasmonogénicas

Lig. al Lig. al cromosoma Xcromosoma X

Los cromosomas Los cromosomas sexualessexuales

XY

X Y

X

X XY

XX

XX

De acuerdo a los cromosomas:•Homogamética: ; Heterogamético:

De acuerdo a los genes:•Homocigota, heterocigota: ;Hemicigoto:

Ligadas al XLigadas al X Hemofilia clásica: def. Factor VIIIHemofilia clásica: def. Factor VIII

Afecta las propiedades de Afecta las propiedades de coagulación de la sangre.coagulación de la sangre.

Sangrados espontáneosSangrados espontáneos Sangrados al interior de Sangrados al interior de

articulaciones asociado con dolor y articulaciones asociado con dolor y edemaedema

Sangrado prolongado en Sangrado prolongado en extracciones dentales y cirugíasextracciones dentales y cirugías

Sangre en orina o en heces Sangre en orina o en heces

XhY

XH Y

Xh

XH XHY

XHXh

XHXH

50% de hijos afectados50% de hijas portadoras

Hemofilia clásica: P: Xh XH x XH Y

Hemofilia clásicaHemofilia clásica

100% de hijas portadoras del gen mutado100% de hijas portadoras del gen mutado Hijos sin gen mutadoHijos sin gen mutado

XHY

Xh Y

XH

XH XHY

XHXh

XHXh

P: XH XH x Xh Y

Ligadas al X recesivaLigadas al X recesiva

Ligada al X Ligada al X DaltonismoDaltonismo

XdY

XD Y

Xd

XD XDY

XDXd

XDXD

Fenotipo: portadora x normal

•Genotipo: XdXD x XDY

•Cruce:

50% de mujeres portadoras50% de mujeres normales50% de varones afectados50% de varones normales

Ligada al X Ligada al X DaltonismoDaltonismo

XDY

Xd Y

XD

XD XDY

XDXd

XDXd

Fenotipo: normal x daltónico

•Genotipo: XDXD x XdY

•Cruce:

100% de hijas portadoras del gen mutado100% de hijas portadoras del gen mutado Hijos sin gen mutadoHijos sin gen mutado

Ligadas al XLigadas al X

XDY

Xd Y

XD

Xd XdY

XDXd

XdXd

Fenotipo: portadora x daltónico

•Genotipo: XDXd x XdY

•Cruce:

50% de mujeres portadoras50% de mujeres afectadas50% de varones afectados50% de varones normales

Herencia Herencia holándricaholándrica

DesordenDesorden Modelos de hernciaModelos de herncia

Ataxia cerebralAtaxia cerebral

Enfremedad de Charcot-Marie-Tooth Enfremedad de Charcot-Marie-Tooth (HMSN)(HMSN)

Cataratas congenitasCataratas congenitas

Síndorme de Ehleres-DanlosSíndorme de Ehleres-Danlos

IctiosisIctiosis

MicrocefaliaMicrocefalia

Riñones poliquísticosRiñones poliquísticos

Retinitis pigmentosaRetinitis pigmentosa

Pérdida sensoneural del oídoPérdida sensoneural del oído

AD, ARAD, AR

AD, AR, LRXAD, AR, LRX

AD, AR, LRXAD, AR, LRX

AD, AR, LRXAD, AR, LRX

AD, AR, LRXAD, AR, LRX

AD, ARAD, AR

AD, ARAD, AR

AD, AR, LRXAD, AR, LRX

AD, AR, LX, MAD, AR, LX, M

Desórdenes hederitarios que pueden mostrar diferentes formas de herencia

AD = autosómico dominate; AR = autosómico resecivo; LRX = resecivo ligado al sexo; M = mitocondrial

¿Cuál es el tipo de transmisión?

Autosómica Dominante

Gracias por su Gracias por su atenciónatención