Enfermedades Autoinmunes Sistémicas

Dra María virginia Paolini

Unidad Inmunlogía

Hospital carlos G. Durand

Espectro de la enfermedades autoinmunes

• Enfermedades organoespecíficas

Autoanticuerpos dirigidos contra un organo en particular

• Enfermedades no organoespecíficas

Autoanticuerpos que no se dirigen contra ningún órgano en particular y pueden afectar a varios

No órgano especificidad de anticuerpos y lesiones

Superposición de LES, AR y otras colagenopatías

Colagenopatía familiar

Lesiones debidas al depósito de inmunocomplejos antígeno anticuerpo

Tratamiento: inhibición de la inflamación y de la producción de anticuerpos

Tendencia a la aparición de neoplasias linforreticulares

ENF. NO ORGANOESPECIFICASENF. ORGANOESPECIFICAS

Órgano especificidad de anticuerposy lesiones

Superposición clínica y serológica (tiroiditis, adrenalitis, gastritis)

Tendencia familiar a la autoinmunidad órgano específica

Invasión linfoide, destrucción parenquimatosa por hipersensibilidadmediada por anticuerpos o por células

Tratamiento: controlar el déficit metabólico

Tendencia a la aparición de neoplasias en el órgano afectado

Lupus Eritematoso Sistémico

1. Enfermedad autoinmune sistémica

2. Se asocia con la presencia de anticuerpos patogénicos que resultan en formación de inumnocomplejos y daño tisular mediado por complemento

3. Caracterizada por remisiones y recaídas

4. Curso y pronóstico variables

Lupus Eritematoso Sistémico

Epidemiología

• Prevalencia– total 28/100,000

• femenina 50/100,000 = 1/2000

– Mujeres:• Afro-Carib1/500; Asiáticas 1/1,000; Caucásicas

1/2,500

• Incidencia: total 4/100,000 año• femenina 7/100,000

Epidemiología

• Relación mujer / hombre: 9 :1

• Edad promedio al inicio de los síntomas: 29-32 años.

• Sobrevida : 5 años 93%, 10 años 85%

15 años 79%

Características generales

• Fatiga

• Fiebre

• Linfadenopatía

• Pérdida de peso

• Mialgias

Artritis

Artralgias

Sinovitis simétrica, no-erosiva

Artropatía de Jacoud’s (deformidades reductibles )

Compromiso pulmonar

• Pleuritis, derrame pleural

• Neumonitis/fibrosis

• Hemorragia alveolar

• Considerar también infección

• Hipertensión pulmonar

PLEURITIS

• Se presenta en un 40-50% de los pacientes

• Generalmente bilateral• Se manifiesta con dolor pleurítico y

derrame pleural

a) Pericarditis

a) Miocarditis

b) Endocarditis de Libman-Sacks

d) Enfermedad Coronaria (ATC prematura)

Compromiso Cardíaco

Formas de presentación

Asintomática. GNRE. Síndrome nefrítico. Proteinuria Síndrome nefrótico. Síndrome nefrítico-nefrótico

(característico)

Compromiso renal

Proteinuria > 0.5 g/24 hsCilindros en el sedimento urinarioGR dismórficos, leucocitos Deterioro de la función renal

PBR Clasificación OMSClasificación OMS• Clase I: NL mesangial mínima.• Clase II: NL mesangial proliferativa.• Clase III: NL focal• Clase IV: NL segmental difusa.• Clase V: NL membranosa.• Clase VI: NL esclerosante avanzada

Enfermedad Renal

Compromiso Neurológico

Cefaleas Convulsiones Psicosis Disfunción cognitiva Polineuropatía Mononeuropatía (simple/múltiple) Enfermedad Cerebrovascular

Laboratorio General

• Anemia– Hemolítica – De trastornos crónico– Pérdidas hemáticas

• Leucopenia – linfopenia– neutropenia

• Trombocitopenia • ESR/CRP elevadas

• Sedimento Urinario• Función Renal

Laboratorio Inmunológico

FRANAAnti-DNAENA Anti Sm, RNP, Ro, LaC3, C4Proteinograma EFCrioglobulinas ACLAs

Autoanticuerpos en LES

• Anti DNA– 60% de los pacientes

– Relacionado con nefritis

• Sm– 30%

• Histonas– Lupus inducido por

drogas

• Anti- Ro and La– 20-60% and 15-40%

– Cutáneo

– Lupus neonatal y bloqueo cardíaco congénito

• RNP– 10-30%

• ACLAS– 10-30%

Tratamiento del LES

• Protección Solar, educación, infección, fertilidad

• AINES

• Corticosteroides - topicos, baja dosis o alta dosis (oral/IM/IV)

• Antimaláricos (hidroxicloroquina)

• Inmunosupresores - ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina A, metotrexate

Síndrome Antifosfolípidico

Es reconocido como una causa de hipercoagulabilidad adquirida

Puede ser primario o secundario

Ocurrencia de trombosis venosas, arteriales y/o pérdidas fetales recurrentes.

Presencia de Anticuerpos Antifosfolípidos:

Anticuerpos Anticardiolipinas

Anticoagulante Lúpico

Síndrome Antifosfolípidico

Trombosis venosa recurrente Trombosis venosa profunda Tromboembolismo pulmonar

Trombosis arterial recurrente Infarto de miocardio Stroke (accidente cerebro-vascular)

Morbilidad en el embarazo Pérdidas fetales tempranas o tardías

Síndrome Antifosfolípidico

CRITERIOS DE CLASIFICACION DE SAPPara su clasificación definitiva se requiere la presencia de un criterio

clínico y un criterio de laboratorio

1) CRITERIOS CLINICOSMORBILIDAD EN EL EMBARAZO

•Tres o más abortos espontáneos consecutivos y no justificados por otros mecanismos y excluidas causas cromosómicas maternas o paternas u hormonales o anatómicas maternas•Una o más muertes fetales (10 o más semanas) inexplicables con fetos normales•Uno o mas Nacimientos prematuros en la semana 34 o anteriores por I) eclampsia o preeclampsia severa o II) insuficiencia placentaria

TROMBOSIS VASCULAR •1 o más eventos clínicos de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos en cualquier órgano o tejido ( confirmado por estudios por imágenes o histopatología) Para la confirmación histológica debe haber trombosis sin inflamación de la pared vascular

2) CRITERIOS DE LABORATORIO

ANTICUERPOS ANTICARDIOLIPINAS

• IgG o IgM (títulos altos o moderados, >40 GPL, MPL en dos o más ocasiones con

12 semanas de diferencia) determinadas por metodo de ELISA standarizado

ANTICUERPOS ANTI- B2 GPI • IgG o IgM ( título > percentilo 99 en dos o más ocasiones con 12 semanas de

diferencia) determinadas por metodo de ELISA standarizado

ANTICOAGULANTE LÚPICO • (en dos o más ocasiones con 12 semanas de diferencia) determinado según la

Sociedad Internacional de trombosis y hemostasia.

CRITERIOS DE CLASIFICACION DE SAP CRITERIOS DE CLASIFICACION DE SAP

TRATAMIENTO del SAPPACIENTES ASINTOMÁTICOSPACIENTES ASINTOMÁTICOS

a) Disminuir los factores de riesgo de enfermedad vascular:

(mantener peso ideal , niveles de colesterol , actividad física adecuada , evitar anticonceptivos orales , controlar presión arterial , no fumar)

b) Antiagregantes ?: AAS 75-150 mg/díaAAS 75-150 mg/día En pacientes asintomáticos con niveles altos de anticardiolipinas

clase Ig G o con actividad de anticoagulante lúpico persistente , especialmente en aquellos con otros factores de riesgo agregados

d) Heparina de bajo peso molecular subcutánea En pacientes que vayan a ser sometidos a cirugía, reposo en cama por

largo tiempo y/o durante el puerperio

Tratamiento del Evento TrombóticoTratamiento del Evento Trombótico

1.1. Heparina sHeparina sóódica dica EVEV

2.2. Acenocumarol Acenocumarol VOVO. 1 . 1 comp./díacomp./día

3.3. Tratamiento de por vidaTratamiento de por vida

Tratamiento luego de un Evento TrombóticoTratamiento con anticoagulantes orales a largo plazo

(RIN 2-3 o 3-4 ?)

Rosove y Brewer (Ann of Intern Med 1992) Seguimiento de 70 pacientes, luego de un evento trombótico.

Se comprobó que el resultado con Warfarina es mejor que con AAS.

Con RIN >2,6 no se registraron eventos trombóticos recurrentes.

Derksen y Col. (Ann of Rheum Dis 1993) 19 pacientes con SAF y trombosis venosa. Seguimiento de 93 meses con 32

períodos con anticoagulación y 23 períodos sin anticoagulación.

Pacientes anticoagulados: a 8 años 100% de probabilidad de NO recurrencia.

Pacientes con anticoagulación suspendida: 50% recurrencia a 2 años

78% recurrencia a 8 años

Khamashta y Col. (N Engl J Med 1995)147 pacientes con eventos recurrentes.El tratamiento intensivo con

Warfarina, con o sin AAS es más efectivo que tratamiento de baja intensidad con

Warfarina

TRATAMIENTO DE LA PACIENTE EMBARAZADA

AAS baja dosis(50-100mg/día) Heparina de bajo peso molecular Interrumpir ACO !!!

Esclerodermia

Criterios para clasificación de esclerosis sistémica (SSc)

Según el ACR un paciente tiene SSc si presenta:

• Un criterio mayor

ó

• 2 de los criterios menores

Criterios para Esclerosis Sistémica

CRITERIO MAYORCRITERIO MAYOR

ESCLERODERMIA PROXIMAL

CRITERIO MENORCRITERIO MENOR

ESCLERODACTILIA

LESIONES DIGITALES (SACABOCADO)

INFILTRADO INTERSTICIAL (RX TX)

Elementos de valor adicional para diagnosticar SSc

•Fenómeno de Raynaud (más ambas):–Capilaroscopía con alteraciones compatibles–Anticuerpos específicos de SSc

(anti-centrómero, anti-SCL-70, anti-PM-Scl)

Compromiso Gastrointestinal

Orofaringe Esófago

Int. Delgado Int. Grueso

PulmonarFibrosis intersticial

Hipertensión pulmonar

CardíacoICC, arritmias

RenalHTA acelerada

Crisis renal

ANA, anti- ENAFunción Renal Tests de función pulmonar EFR, DLCOECG Diagnóstico por imágenes

– TAC de tórax, SEGD, ecocardiograma doppler

Estudio y monitoreo en Esclerosis Sistémica

Autoanticuerpos en esclerodermia

ANA– 90% pacientes– Scc limitada +difusa

Anti-Centrómero– 10-20%– limitada con compromiso esofágico

e HTP

Anti-Scl-70 (Topoisomerase)– 15-25%– difusa con compromiso GI extenso

Anti-RNA polymerasa– 20%– difusa con comp. renal

U1RNP– 5-35%– limitada

PM-Scl– 4%– limitada con miositis

Tratamiento de la Esclerodermia

• RaynaudRaynaud– Medidas de evitación del frío– vasodilatadores – tópicos (nitratos), orales (bloqueantes de

los canales de calcio, parenterales (prostaciclina)

• Enfermedad cutáneaEnfermedad cutánea– Medidas cosméticas, inmunosupresión, antifibróticos

• Compromiso orgánicoCompromiso orgánico– Tratamiento específico dirigido al órgano comprometido– Prevenir crisis renal con IECA

Pronóstico

• Sobrevida a 5 años 70-90%

• Sobrevida a 10 años 50-70%

• Causas de muerte: crisis renal

hipertensión pulmonar

isquemia miocárdica

• EFREFR• DLCODLCO• RX TORAXRX TORAX• TAC de alta resoluciónTAC de alta resolución• BALBAL• ANATOMIA-PATOLÓGICAANATOMIA-PATOLÓGICA

Evaluación de compromiso Evaluación de compromiso pulmonarpulmonar

TERAPIAAlveolitis:Alveolitis:- Corticosteroides - Ciclofosfamida- Terapia antibiótica de sobreinfección bacteriana- Oxigenoterapia

HTPHTP- Bloqueantes cálcicos- Antagonista no-selectivo de la endotelina 1

(Bosentan)- Prostaciclina

Bosentan Therapy for Pulmonary Arterial HypertensionBosentan Therapy for Pulmonary Arterial HypertensionLewis J. Rubin, M.D., for the Bosentan Randomized Trial of Endothelin Lewis J. Rubin, M.D., for the Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy Study Group Antagonist Therapy Study Group

Rubin et al; N Engl J Med 2002 21; 346: 896-903Rubin et al; N Engl J Med 2002 21; 346: 896-903

VASCULITISVASCULITIS

GENERALIDADESGENERALIDADES

• Se comprenden bajo esta denominación varios cuadros clínicos diferentes

• Pueden comprometer desde sólo uno hasta varios órganos; así como vasos de un tipo predominante o varios vasos distintos.

• Las vasculitis se caracterizan por la presencia de inflamación en la pared de los vasos sanguíneos.

• Esto último lleva a estrechamientos, trombosis y/o ruptura de los mismos, lo que en definitiva provoca daño isquémico en los tejidos irrigados por esos vasos.

PATOGENIAPATOGENIA

• Modelo por Inmunocomplejos Modelo por Inmunocomplejos

• Modelo por ANCAModelo por ANCA

• Modelo de un proceso dirigido especModelo de un proceso dirigido especííficamente ficamente contra componentes del tejido vascularcontra componentes del tejido vascular

• Inflamación granulomatosaInflamación granulomatosa

Vasculitis Primarias

Vasculitis Secundarias – Enfermedades del tejido conectivo: AR, LES, S.

Sjogren– Infección, drogas, malignidad

VASCULITISVASCULITIS : Clasificacion : Clasificacion

NOMENCLATURA DE VASCULITIS NOMENCLATURA DE VASCULITIS SISTEMICASSISTEMICAS

Conferencia Internacional de Consenso de Chapel Hill

• VASCULITIS DE PEQUEÑOS VASOSVASCULITIS DE PEQUEÑOS VASOS(vénulas capilares, arteriolas y arterias distales intraparenquimatosas que se conectan con la arteriolas)

VASCULITIS DE PEQUEÑOS VASOS ASOCIADAS A ANCA:VASCULITIS DE PEQUEÑOS VASOS ASOCIADAS A ANCA:• Granulomatosis de Wegener• Sindrome de Churg-Strauss• Poliangeítis microscópica (poliarteritis microscópica)• Vasculitis asociada a ANCA inducida por drogas 

VASCULITIS DE PEQUEÑOS VASOS POR INMUNOCOMPLEJOSVASCULITIS DE PEQUEÑOS VASOS POR INMUNOCOMPLEJOS• Vasculitis por hipersensibilidad• Púrpura de Henoch-Schönlein • Vasculitis crioglobulinémica esencial• Angeitis leucocitoclástica cutánea• Vasculitis urticariana• Enfermedad de Behçet• Sindrome de Goodpasture 

• VASCULITIS DE VASOS MEDIANOSVASCULITIS DE VASOS MEDIANOS(principales arterias viscerales)

• Poliarteritis nodosa• Enfermedad de Kawasaki 

• VASCULITIS DE GRANDES VASOSVASCULITIS DE GRANDES VASOS (Aorta y ramas grandes dirigidas hacia las regiones principales del cuerpo)• Arteritis de células gigantes• Arteritis de Takayasu 

VASCULITIS: VASCULITIS: Son enfermedades poco frecuentesEpidemiología

• Incidencia: – global 43 / 106

• Vasculitis Sistémicas reumatoideas 12.5 /106

• Granulomatosis de Wegener 8,5 /106

• Polyangeitis Microscópica 2,4 /106

• PAN 2,4 /106

• Edad: 60 años (16-82)

• Relación masculino: femenino 1,3:1

Comienzo:agudo o insidiosoComienzo:agudo o insidioso

Síntomas sistémicos:Síntomas sistémicos:

Fiebre, anorexia, pérdida de peso

Manifestaciones cutáneas:Manifestaciones cutáneas: Rash vasculítico

Infartos digitales/ gangrena

VASCULITISVASCULITIS

• Pulmón y VAS– dolor, hemoptisis, asma, disnea

• Gastrointestinal– Dolor abdominal, diarrea +/- pérdida sanguínea

• Debilidad, artalgias , mialgias,pérdida de masa muscular

VASCULITISVASCULITIS

• Epiescleritis

• Escleritis

• Escleromalacia

• Uveítis

VASCULITIS: Manifestaciones OftálmicasVASCULITIS: Manifestaciones Oftálmicas

CardiopulmonarCardiopulmonar

Hemoptisisdisnea, tos, expectoración,

rales, sibilancias

Infiltrados, nódulos, cavitaciones,pericarditis

Signos neurológicosSignos neurológicos

Neuropatía periférica

Mononeuropatía

Mononeuritis múltiple

• Hemograma– GB aumentados, eosinófilos

elevados

• ESR aumentada• Sedim. orina activo• Función renal

– urea, creatinina elevadas– Clearance creatinina– proteinuria de 24 hr

• Inmunológico– ANA– Crioglobulinas– ANCA P y C (Anticuerpos anti-citoplasma de

neutrófilos)

– AMBG– Dosaje de C3 y C4

Como estudiar las vasculitisComo estudiar las vasculitis

Microbiología

Hemocultivos, cultivo de esputo Serologias: Hep B/C

Diagnóstico por imágenes RX de senos paranasales TAC, RMN, Angiografía

Biopsia (para confirmar el diagnóstico)

Como estudiar las vasculitisComo estudiar las vasculitis

Vasculitis de pequeños vasosVasculitis de pequeños vasos asociadas a ANCAasociadas a ANCA

IgG ANCA por IF indirecta o ELISAIgG ANCA por IF indirecta o ELISA

– ANCA contra proteinasa 3 tiene un patrón citoplasmático o c ANCA

– ANCA contra mieloperoxidasa tiene un patrón perinuclear o p ANCA

ANCA en VasculitisANCA en Vasculitis

• ANCAc +90% Wegener

• ANCAp +– 15% WG (MPO/elastasa)– 60% PAM– 50% SCS (MPO/PR3)

CASO CLINICO N° 1

 • Paciente de 34 años de edad, sexo femenino. • Lesiones urticarianas de más de 24hs. de duración, urentes en

miembros y con extensión progresiva al resto del cuerpo, incluyendo cara y cuero cabelludo

• Angioedema en cara y manos. • Biopsia de las lesiones: Urticaria Vasculitis. • Artralgias generalizadas y artritis de pequeñas articulaciones. • El laboratorio inmunológico FR (-); FAN (+) 1/1280 Patrón Homogéneo;

a/DNA (+) IFI; ANCA P y C (-); C3: 42 mg%; C4: 10 mg%; Crioglobulinas (+) tipo III; Hipergamaglobulinemia policlonal.

• Evaluación nefrológica normal. 

CASO CLÍNICO N° 2

• Paciente de 60 años

• Insuficiencia renal crónica( Glomeruloesclerosis focal y segmentaria diagnosticada por PBR) en tratamiento dialítico

• Hemorragia pulmonar masiva por lo que debe ser internada en UTI . • Laboratorio inmunológico: ANCA p + título 1/320, MPO >150 (+).

• Se realiza diagnóstico de Poliangeitis Microscópica y comienza tratamiento con deltisona 1 mg/kg/día Y ciclofosfamida por vía oral 100 mg/día

• La paciente presenta mejoría clínica con descenso de los valores de ANCA p y MPO ( valor hallado: 60)

CASO CLINICO N° 3

• Paciente de 56 años, sexo masculino.

• Presenta bronquitis que es medicada con antibióticos • • El paciente evoluciona subfebril con astenia, pérdida de peso

• Poliartritis migratriz de grandes articulaciones a lo que se agrega edema en miembros inferiores.

• Falla renal aguda (urea:257 mg%) con hematuria macroscópica con cilindros, (glomerulonefritis rápidamente progresiva)

• El paciente evoluciona con deterioro del estado general, disnea y crepitantes bilaterales, úlceras en el tabique nasal, epistaxis y caída del hematocrito 26%.

• Laboratorio Inmunológico: FR (+) 1/160, ANCA c (+); PR3 (ELISA) 110 U, ANCA p (-); MPO (ELISA) dentro de límites normales. C3 179 mg%, C4 29 mg%

• Punción biopsia renal que informa: glomerulonefritis focal necrotizante. IF incubación con sueros antihumanos marcados con fluorescencia contra Ig G, Ig A, Ig M, Ig total,C3 y fibrinógeno. Todos fueron negativos.

CASO CLINICO N° 4

• Paciente de 21 años, sexo femenino

• Antecedentes de internación en servicio de Clínica Médica en 1999 para estudio de anemia y síndrome febril prolongado. La paciente es dada de alta sin diagnóstico etiológico, refiriendo mejoría clínica durante los meses subsiguientes.

• Comienza en junio de 2001 con registros febriles diarios a predominio vespertino, acompañados de sudoración nocturna, pérdida de peso sin hiporexia (3kg. en tres meses) y dolor intermitente en región interescapular.

• Anemia y aumento de eritrosedimentación (80 mm/hr.);

• En Agosto de 2001, presenta soplo eyectivo de intensidad 3/6 con irradiación a carótidas, diferencia de TA entre MMSS der e izquierdo, HTA, ausencia de puslo radial izquierdo

• Laboratorio inmunológico, general Prot. C reactiva 17.9 mg/dl (V.N. 0 – 0.5 mg/dl); ASTO 1047 UI; hipergamaglobulinemia policlonal: 3,.3 gr/dl;FAN (-);anti-DNA (-) ; FR (-).

• Se solicita nueva TAC de Tórax, abdomen y pelvis que muestra: aumento de diámetro de aorta ascendente con halo hipodenso en toda su extensión así como también a nivel de A. Carótida interna izquierda.