Endometriozis İle İlişkili Ağrının Medikal Tedavisi

Dr. Emek DOĞERKocaeli ÜniversitesiTıp FakültesiTüp Bebek Ünitesi

Sunum Planı• Tedavi İle İlişkili Patofizyoloji• Medikal Ajanlara Genel Bakış• Endometriozis İle İlişkili Ağrıların Tedavisi

Preoperatif dönemPostoperatif dönem ve rekürrensin önlenmesiAdölesan dönemliPerimenopozal dönem

• Yurt içi ve yurt dışı kılavuzlar• İşlenmeyecek konular

DienogestEndometriozis ile ilişkili infertilite tedavisiAkupunktur, Çin Herbal Tıbbı

Başlarken;

• Dr. Doğer bu sunumda bahsedilen ilaç, ürün veya hizmetleri sağlayan ticari kuruluşlar ile finansal ve/veya sponsorluk ve/veya reklam ilişkisini olmadığını bildirir

Kaynaklar

Tedavi ile İlişkili Patofizyoloji

• Endometriozis;

Estrojen BağımlıProgesteron DirençliİnflamatuarAnjiyojenikProliferatifİnvaziv

Tedavi bu patofizyolojik süreçleri engelleyecek şekilde etki göstermeli

İdeal İlaç

• Endometriozis odaklarını baskılamalı

• Semptomları ortadan kaldırmalı

• Tedavi kesildikten sonra etkisi devam etmeli

• Menstrüel siklusu etkilememeli, az etkilemeli

• Yan etkisi az olmalı

• Sonrasında gebe kalmak isteyenlerde güvenli olmalı

• Ucuz olmalı, kolay ulaşılır olmalı

Endometriozis ile İlişkili Ağrı Tedavisinde Kullanılan Medikal Ajanlar

• NSAİİ

• KOK

• Progestinler

• LNG-IUS

• Anti-progestinler

• Danazol

• GnRH analogları

• Aromataz inhibitörleri

• Geliştirilmekte olan ajanlar

Non-steroidal Anti-inflamatuarİlaçlar

NSAİİ

NSAİİ Primer Dismenorede İlk Tercih Ama?

• Endometriozis ile ilişkili ağrıda NSAİİ kullanımı için yeterince kanıt yok

• ASRM 2014

2009

NSAİİ - ESHRE 2013 / TR 2014

• Naproksen sodium (275 mg 4x1) ve rofekoksib ile ilgiliçalışma mevcut

• Elde sağlam kanıt olmadığı için öneri tavsiye niteliğindeZayıf tavsiye

Kombine Oral Kontraseptifler

KOK

Kombine Oral Kontraseptifler

• HPO aks inhibisyonu, pseudo-gebelik hali

Siklik KOK Kullanımı Ağrı İlişkisi Citation Tx Relief (%) Sample

Kistner, 1956 Enovid 79 110

Riva, 1961 Enovid 90 83

Riva, 1962 Enovid 69 132

Kourides, 1969 EE/Norgestrel 84 19

Vercellini, 1993 EE/Desogstrl 88 24

Harada, 2008 EE/NET P<.0001 51

Drospirenone tolerbilitesi iyi

Postoperatif dönemde rekürrens açısından da fark yok

Kontinü KOK Kullanımı

• Kontinü KOK ile ağrıya cevap %96

• Siklik tedaviye cevap vermeyenrekürren dismenorelihastalarda kontinü kullanımuygun

• Disparenue’de gruplar arasında fark yok

• KPA’da fark yok / Fark var (Vlahos 2013, Zorbas 2015)

18. Aydan itibaren

KOK vs GnRH-a

2007

Dismenore Non-Menstrüel ağrı Disparenü

Tedavi sonrası 6. Ay kontrollerinde fark yok

Tedavi bitiminde GnRH-a lehine

2011

Fark yok

Kombine Oral Kontraseptifler

Endometriozis için optimal EE dozu?Tromboz riski, yan etkilerProgestinlerin maksimal etkisi için estrojene ihtiyaç var mı? (Bono 2014)

KOK - ESHRE 2013

KOK - TR 2014

• Endometriozis ile ilişkili ağrının tedavisinde kuvvetli tavsiye

• Dismenorenin azaltılmasında Orta KK

• Disparoni ve non-menstrüel pelvik ağrının azaltılmasında Zayıf KK

• Vajinal konstraseptif halka ve estrojen/progesterone içeren bantlar ile ilgili kanıtlar zayıf

ProgestinlerGestrinonDanazol

Progestinler

FDA onayı mevcut

FDA onayı yok

ProgestinlerAuthor Rx, mg N Time (mo) Relief (%)

Luciano, 1988 MPA, 50 21 4 88

Schlaff,1990 Mgstrl, 40 9 4 86

Vercellini, 2002 CyprAc, 2.5 45 12 33

Delale NET Ac, 5-70 52 > 6 94

Vercellini, 2009 NET Ac, 2.5 45 12 80

Herada, 2009 Dienogest2 128 6 P<.05

NETA tolarebilitesi %58 ,Dienogest %80 (Vercellini, 2015)

2013

Plasebo ile karşılaştırıldığında AFS

6. Ay tedavi bitimi

12. Ay takip

Ödem

Diğer tedaviler ile karşılaştırıldığında

Ağrı

AFS

Depot formlarında KOK veya GnRH’aüstünlüğü yok

Progestinler

• Yan etkileri GnRH ve Danazol ile kıyaslandığında daha az

• Kemik mineral yoğunluğundaki azalmayadikkat, 6. ayda:

Spine : MPA (1.1%) vs GnRHa (3.95%)

Hip : MPA (0.3%) vs GnRHa (1.65%)

Progestinler - Etonorgestrel

• 3 yıl etkili

• BMI yüksek, metabolikprofili bozuk olgularda MPA’ya tercih edilebilir

• Adölesan olgular

(Kemik yoğunluğu/Virgo)

Progestinler - LNG-IUS

• 12 ayda ağrı şiddeti ve sıklığında %70 iyileşme, evresinde düzelme

• %5 atılım, %1.5 pelvikenfeksiyon riski

Orta kalitede kanıtlar

Gestrinon

• 2.5 – 10 mg/gün oral

• 19-Nortestosteron grubu

Diğer tedaviler: Danazol ve GnRHAralarında fark yokGnRH dismenore açısından üstün

Progestinler - ESHRE 2013

Progestinler Tr 2014

• Endometriyozis ile ilişkili ağrının azaltılmasında progestinlerin etkili olduğunu gösteren kanıtlar orta kalite

• Kullanımları kuvvetle tavsiye edilmektedir

• Progestin seçiminde yan etki profili göz önünde bulundurulmalıdır

LNG – IUS TR 2014

• Rektovajinal endometriyozistedavisinde, dismenoreninazaltılmasında, non-siklik pelvikağrının azaltılmasında, derin disparoni ve diskinezi yönetiminde etkili olabilir

• Kanıtlar orta kalitede

• Kullanımı kuvvetle tavsiye edilir

Danazol

• 17-α etinil testosteron derivesi

• 200-400 mg / gün

• Etkinlik GnRH-a ile benzer

• Vajinal kullanım

• IUS

Author N Time

(mo)

Dose (mg) AFS

Score%

Pain (%)

Dmowski 10 6 800 65 88

Shaw 103 6 600 52 68

Kennedy 24 6 600 20 87

Rock 107 6 400-800 33 75

Henzl 80 6 800 43 78

2007

Tedavi sonrası 6. ayda

Cerrahi Sonrası Dönem

Danazol vs GnRH

2010

AFS

Ağrılı semptomlar

Danazol - ESHRE 2013

• Yan etki profiline bakarak, diğer tedavileri kullanmakmümkün ise Danazoltedavisinden kaçınmakgerekli

Gonadotropin ReleasingHormon Agonistleri

GnRH-a

GnRH Agonistleri

• HPO aksın inhibisyonu

• Pesudomenopoz hali

• SC/IM/Nasal Sprey

GnRH Agonistleri

• Agonistlerin endometriyozis ile ilişkili ağrıyıazaltmadaki başarısı iyi biliniyor

LA triptorelinden daha iyi tolare edilmiş

Tedavisiz

Plasebo

Disparenü

Düşük kalitede kanıtlar

2010

6 ay kullanımdan sonra 2 yıllık takipte nüks oranı % 55 (Waller Fertil Steril 1993)

Farklı dozlar

Farklı süreler (6. ay kontrolü)

Cerrahi sonrası Endometriyomarekkürensi, tekrar cerrahi gereksinimi >> en az 6 ay

GnRH-a vs LNG-IUS

Ağrılı semptomlar

AFS skorları

GnRH Agonistleri

Uyku Bozukluğu

Sıcak basmaları

Add Back Tedavi

Kilhoma, 1995, n=88 Goserelin TDE/MPA 6 months

Gregoriou, 1997, n=40 Leuprolide E2/NETA 6 months

Moghissi, 1998 n=345 Goserelin CEE/MPA 6 months

Franke, 2000 n=41 Goserelin EE/NETA 6 months

Irahara, 2001 n=21 Leoprolide CEE/MPA 6 months

Kilhoma Sx both groups vasomotor with add-back BMD: Not evaluated

Gregoriou Sx both groups vasomotor with add-back BMD: -4% vs -0.9%

Moghissi Sx both groups vasomotor with add-back BMD: -4% vs -1.9%

Franke Not evaluated Kupperman index w/ adbk -5% vs -0.2%

Irahara Not evaluated Kupperman index w/ adbk -6.3% vs -0.8%

En az kemikkaybı vevasomotor sxhemen add-back başlanan grupta

En fazla kemikkaybı ilk 3 ay içerisinde (Kessel1996)

Testosteron / Estrogen

Add Back vs GnRH tek başına

Tedavi bitimi KMD

Sonraki 6. ay KMD

Dismenore

Disparenü

Tedaviyi 2 yıla uzatalım mı?

Add – Back Tedavide Sadece NETA ?• GnRH + plasebo vs + NETA (5 mg) vs + NETA/CEE (0.625), vs

NETA/CEE (1.25)

Estrojeni yüksek gruplarda ağrıdaki iyileşme daha az ve drop out rate daha fazla

3 grupta da vasomotor sx giderilmiş ve tedavi grupları arasında kemik kütlesindeanlamlı değişiklik yok (Horstein, Surrey 1998)

• Sadece NETA yeterli ama vasomotor sx persiste ederse EE

• Ama EE eklemek adölesanda QOL skorlarını artırıyor

• Postoperatif GnRH + Estradiol valerate (1 mg), tibolone (2,5 mg), estradiol (1 mg) + drospirenone (2 mg) veya norethisterone acetate(0,5 mg) kombinasyonları

QOL- Hipoöstrojenemik semptomlar, KMD açısında en başarılı grup EV + NETA (Lee 2016)

GnRH-a - ESHRE 2013

Değerlendirmeler GnRH-analoglarının plasebodan dahaetkili ancak LNG-IUS veya oral Danazoldan daha az etkiliolduğunu ortaya koyuyor

GnRH - a TR 2014

• İkinci basamak tedavi olarak kuvvetle tavsiye edilir

• GnRH kullanılacak ise add-back tedavi kuvvetle önerilir

• Estrojen ve/veya progestin veya tibolon) (FDA onayı mevcut)

Aromataz İnhibitörleri

Aİ

Aromataz İnhibitörleri

• Aromataz estrojen biyosentezi için anahtar role sahip

• Endometriyozis dokularında aromataz expresyonuartmış

• Bu artmış aktivite prostaglandinler tarafındanstimüle ediliyor

Aromataz İnhibitörleri

• Aromataz İnhibitörleri estrojen biyosentezinininhibisyonunun yanı sıra

• Ayrıca COX-2 yolu ile ortaya çıkan PGE artışını inhibe ederek rol oynuyorlar

PostmenopozalPremenopozalCerrahi ve medikal tedavilere dirençliKolorektalRektovajinal

Letrazol / anastrazol+ KOK+ NETA+ Desogestrel+ GnRH-a

- Celecoxib

Aromataz İnhibitörleri

• Yan etkileri;

• Baş ağrısı

• Eklem Ağrısı

• Sıcak Basmaları

• Bulantı

• Diare

• AI ovülasyonindüksiyon ajanı olduğuiçin çoğul gebelikriskine dikkat

Aromataz İnhibitörleri - ESHRE 2013

• Tüm kanıtlar rektovajinal endometriyozisli kadınlardan veya dahaönceki cerrahi veya medikal tedavilere cevapsız olgulardan geliyor

• Çalışmalarda hasta sayıları az

• Bu nedenle kılavuz hazırlama komitesi Aİ kullanımını ancak diğertüm seçenekler tükendiğinde tavsiye ediyor

Aromataz İnhibitörleri

• Premenopozal kadınlarda progestinveya KOK ile beraber

• Rektovajinal veya postmenopozalendometriyozis olgularında

• Diğer tüm medikal ve cerrahi tedavilere yanıt yok ise

• Düşük kalite kanıtlar ile zayıf tavsiye

Geliştirilmekte Olan Tedavi Ajanları

Pelvik ağrıda DMPA kadar başarılı (KMD’yikoruyarak veya minimal kayıp ile) (Carr 2014)

Ulipristal asetat

Raloksifen

Bevacizumab, Cabergoline

Pentoksifilin Tedavisi

• Yeterli kanıt yok

Anti-TNF-α Tedavisi

• Yeterli kanıt yok

Diğer Yeni Ajanlar

• SPRM ve anti-progestinler

• (telapristone, mifepriston, ullipristal)

ile yapılan çalışmalar devam etmektedir

• Kullanımları ile ilgili henüz öneride bulunulmamaktadır

Endometriozisin Medikal Tedavisinde Önemli Noktalar

Asemptomatik EndometriozisAmpirik Tedavi

Preoperatif ve Postoperatif DönemAdölesan Dönemi

Postmenopozal DönemiRektovajinal Endometriozis

Asemptomatik EndometriozisAmpirik Medikal Tedavi

Asemptomatik Endometriozis

• Asemptomatik endometriozis saptanan kadınlarda uygulanacak tedavinin gelecekte üreme potansiyelini nasıl etkileyeceği açık değildir

• Endometriozisin progressif bir hastalık olduğu tartışmalıdır

• Asemptomatik endometriozis tespit edilen tum kadınlar tedavi almak zorunda değildir, hasta tercihleri goz önüne alınarak karar bireyselleştirilmelidir

Bekle Gör Yaklaşımı

• Hiçbir yakınması olmayan minimal veya mildendometriozisli hastalarda

• Perimenopozal hastalarda uygun olabilir

Medikal Tedavi Endikasyonları

• Endometriozis ile ilişkili ağrı semptomları

• İnfertilite (ART öncesi)

• Adölesan dönemde tanı almak

• Derin infiltratif endometriozis

• Ekstragenital nonrezektable endometriozis

• Cerrahi sonrası nüksün engellenmesi

• Cerrahi için kontrendikasyon olması

Medikal Tedavi

• Medikal tedavi ajanları menopoza girene dek

veya

gebelik isteyene dek kullanılmaya elverişli olmalıdır

• Adölesan dönemde tanı alan kadınların üreme çağı boyunca en azından ailelerini tamamlayana kadar sürekli medikal tedavi almasını önermektedir

Ampirik Medikal Tedavi

• Özellikle pelvik ağrı ve dismenoreliadölesan ve genç kadınlarda

• KOK veya progestinler ilk seçenek

olarak kuvvetle tavsiye edilmektedir

Ampirik Medikal Tedavi

Oral Progestinler (Dienogest, NETA), NSAİİ3-6 ayda cevap var ise devam

Aromataz İnhibitörleri

Preoperatif ve PostoperatifDönemde Medikal Tedavi

Preoperatif Dönem

• Belki sadece çok ağrısı olanlara cerrahi

için bekleme süresinde uygulanabilir

• Cerrahi sonuçlarını iyileştirmek için

Preoperatif hormonal tedavi

verilmemesi yönünde kuvvetli tavsiye

Postoperatif Dönem

• Cerrahi sonrası hormonal terapiler;

• Postoperatif hormonal terapi (ilk 6 ay içerisinde); cerrahinin ağrı üzerine olan iyileştirici etkisine katkıdabulunmak

• İkincil korunma; uzun dönemde (6. aydan sonra) hastalıkveya ağrı tekrarlamasından korunmak

Kısa Dönemli Hormonal Tedavi

• Cerrahi sonuçları iyileştirmek için önerilmiyor

• Postoperatif hormonal tedavi verilmemesi yönünde kuvvetli tavsiye

• Kontrasepsiyon istemi varsa kullanabilirsiniz

Postoperatif Dönem Sekonder Korunma Her Hastaya Gerekli Mi? • KOK tedavisinin rekürrens oranını

azalttığına dair yüksek kalite kanıt, kuvvetli tavsiye

• 18 – 24 ay süreyle KOK, progestin veya LNG-IUS kullanılmasının postoperatifrekürrens ve semptomları azalttığına dair yüksek kalite kanıt sekonderkorunma amaçlı kuvvetli tavsiye

Cerrahi sonrasıendometriozisrekürrensinden korunmadaKOK, kullanmayan hastagruplarına göre anlamlışekilde başarılı (siklik –kontinü kullananlararasında fark yok)

7 çalışma 2009

• Hastalığın evresi, endometriyoma tekrarlamasınaetkisiz (Sesti F, 2009)

etkili (Tobiume, 2015)

• Ağrı rekürrensi

• Hornstein et al. 1997

• VercelliniCerrahi sonrası GnRH analogu vermek pek uygun gözükmüyor

2013

Postop rekkürrens %4.8 LNG vs %10.5 siklik KOK (Cho 2014)Postop pelvik ağrıda KOK başarılı vs hasta memnuniyetinde ise LNG (Morelli 2013)

• Rekürren Endometriyoma + Ağrı:

Cerrahi + Uzun Dönemli Supresyon

• Endometriyoma yok + Ağrı:

Uzun Dönemli Supresyon (OKS kullanılabilirama eğer DİE var ise cerrahi önceliklidir)

Adölesan Döneminde Medikal Tedavi – Postoperatif Dönem

Adölesanda Postoperatif Tedavi

• Endometriozisin cerrahi tedavisi, konjenital anomaliler dışında etiyolojiyi ortadan kaldırmadığından post-operatifnüks oranı, özellikle uzun vadede yüksektir

• Tüm adölesanlara cerrahi tedavi sonrası uzun süreli medikal tedavi verilmesi yönünde kuvvetli tavsiye

Adölesanda Postoperatif Tedavi

• Endometriozis olduğundan şüphelenilen adölesanlarda ilk seçenek olarak NSAİİ ve/veya KOK kullanımı kuvvetle önerilir

• Cerrahi ile kesin endometriozis tanısı koyulan adölesanlarda medikal tedavide ve sekonder korunmada önerilen seçenek KOK

Adölesanda Postoperatif Tedavi

• GnRH agonistler ve depo progestin kullanımı maksimal kemik kütlesine ulaşmamış <18 yaş çocuklarda uygun değil

• Ancak L/S ile doğrulanmış endometriozis tanısı olan ve semptomları NSAİİ ve kontinü KOK’e yeterli yanıt vermeyen >16 yaş adölesanlarda agonistler add-backtedavi ile kullanılabilir

• Add-back için NETA veya 1 mg 17-beta estradiol dengi östrojen + kalsiyum ve D vitamini verilmesi kuvvetle tavsiye edilir (Rutin KMD gereksiz)

Perimenopoz ve Menopoz Döneminde Medikal Tedavi

Menopoz ve Perimenopozal Dönemde Endometriozis

• Postmenopozal endometriozisli olgularda cerrahi tedavinin uygulanamayacağı durumlarda medikal tedavi düşünülebilir

• Aromataz inhibitorleri bir alternatiftir

• Postmenopozal endometriozis tanısı ile Aİ kullanan olgularda yıllık KMD yapılması ve yüksek riskli olgulara bisfosfonat tedavisi verilmesi yönünde zayıf tavsiye

Rektovajinal EndometriozisEkstragenital Endometriozis

Rektovajinal Endometriozis

• Dismenore, Disparenue, Diskezi de cerrahi ile eşit derecede başarılı (Berlanda,2016) (Obstrüksiyon yok ise)

• 1. basamak Hormonal tedavi olmalı (Ferrero, 2015)

• Derin disparenue de DİE var ise hormon tedavisi cerrahi ile eşit başarılı, DİE yoksa daha başarılı (Vercellini 2012)

• Progestinler ile (LNG-IUS, NETA, Dienogest) rektovajinallezyonlarda iyileşme sağlamak mümkün

Rektovajinal Endometriozis

• 12 ay sureyle 2.5 mg/gün NETA disparonitedavisinde, seksüel fonksiyon ve yaşam kalitesi düzelmesinde cerrahi kadar etkin (Vercellini ve ark. 2012 ve 2013)

• 12 ay KOK kullanımı da hem ağrılı şikayetlerde hem rektovajinal nodüllerin çap ve hacimlerinde belirgin azalma (Ferrari ve ark. 2012)

• Medikal tedavinin ağrı üzerine etkili olduğuna dair orta kalite kanıt ve cerrahi öncesi medikal tedavi kuvvetle tavsiye edilir

Ekstragenital Endometriozis Tedavisi

Eve Götürülecek Mesajlar

Sonuç Mesajları• İlk Seçenekler (NSAİİ’ler ile beraber veya tek başına)

– Dismenorede KOK, Progestinler (NETA, Dienogest)

– Nonsiklik ağrı ve disparenue de Progestinler

– Rektovajinal endometriozisde Progestinler

– Postoperatif dönemde LNG-IUS, KOK

• İkinci seçenekler– GnRH-a

– Depo Progestinler (MPA)

• Üçüncü seçenek– Gestrinone, Danazol

• TAH + BSO sonrası rezidüel hastalıkta– Aromataz İnh, MPA

Tedavi Kararı ve Yöntemi Bireyselleştirilmeli

• Semptomların şiddeti

• Hastalığın yaygınlığı ve lokalizasyonu

• Gebelik arzusu

• Hastanın yaşı

• İlaçların yan etkileri ve tolerabilite (olguların %30’unda hormonal tedavi tolare edilemiyor)

• Ulaşılabilirlik ve maliyet

• Uzun dönemli güvenilirliği

• Cerrahi komplikasyon riskleri

Sonuç Mesajları

• Tedavi öncesinde durumunu hasta ile konuşmak vetedaviyi bireyselleştirmek önemli

• Önemli olan hasta tarafından kabul edilebilir ilacı bulmak