encontro de neonatologia (sociedade cearense de pediatria) 31/7/2014 enterocolite necrosante e...

Encontro de NeonatologiaEncontro de Neonatologia(Sociedade Cearense de Pediatria)(Sociedade Cearense de Pediatria)

31/7/201431/7/2014Enterocolite necrosante e Enterocolite necrosante e

ProbióticosProbióticosÉ hora de mudar?É hora de mudar?Paulo R. MargottoPaulo R. Margotto

Prof. Do Curso de Medicina da Universidade Prof. Do Curso de Medicina da Universidade Católica de BrasíliaCatólica de Brasília

Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DFUnidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DFMaternidade BrasíliaMaternidade Brasília

[email protected] Brasília, 31 de julho de 2014Brasília, 31 de julho de 2014

mailto:[email protected]

http://www.paulomargotto.com.br/

ANTES QUE AS CORTINAS SE ABRAM AOS PROBIÓTICOS NA

NEONATOLOGIAÉ IMPORTANTE QUE

SAIBAMOS....

DefiniçõesDefinições MicrobiotaMicrobiota (flora gastrintestinal): população de (flora gastrintestinal): população de

organismos microscópicos que habitam um órgão do organismos microscópicos que habitam um órgão do corpo ou parte de uma pessoa.corpo ou parte de uma pessoa.

MicrobiomaMicrobioma: única população inteira de : única população inteira de microrganismos e seus elementos genéticos completo microrganismos e seus elementos genéticos completo que habitam o corpo de uma pessoa.que habitam o corpo de uma pessoa.

Adulto: 1 trilhão de bactérias no intestino Adulto: 1 trilhão de bactérias no intestino (10 a 100 vezes que as próprias células humanas)(10 a 100 vezes que as próprias células humanas)

Ao nascimento: trato gastrintestinal é estérilAo nascimento: trato gastrintestinal é estéril

Microbiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal e probióticos

Maioria: Bidifobacteria, Enterobacteria, Clostridia, Lactobacilo, Enterococo (mais de 1000 diferentes espécies de bactérias)

Vandenplas Y et al,2011;Sdepaniun V, 2012

Bactérias no intestino:obrigatóriasBactérias no intestino:obrigatórias -desenvolvimento da função motora-desenvolvimento da função motora (peristalse)(peristalse) -desenvolvimento do tecido linfóide-desenvolvimento do tecido linfóide ((70-80% das células imunológicas estão no intestino70-80% das células imunológicas estão no intestino)) -produção de Vitamina K-produção de Vitamina K

Principal determinante do desenvolvimento do sistema Principal determinante do desenvolvimento do sistema de defesa da mucosa intestinal.de defesa da mucosa intestinal.

A desregularão ou interferências doenças intestinais e não A desregularão ou interferências doenças intestinais e não intestinais.intestinais.

O desenvolvimento microbiano intestinal inicial fator O desenvolvimento microbiano intestinal inicial fator essencial para a saúde no futuro.essencial para a saúde no futuro.

O contato com microrganismos “não benéficos” e com O contato com microrganismos “não benéficos” e com agentes antimicrobianos no período neonatal agentes antimicrobianos no período neonatal desregulação imunológica em pacientes suscetíveis doençasdesregulação imunológica em pacientes suscetíveis doenças

Microbiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal: amiga ou inimiga

Douglas-Escobar M et, 2013; Vandenplas Y et al,2011;Sdepaniun V, 2012;

Os micróbios no intestino interragem com o hospedeiro para formar um “superorganismo”Neu, 2014

Bactérias no intestino: obrigatóriasBactérias no intestino: obrigatórias - desenvolvimento cerebral- desenvolvimento cerebral

o cérebro está conectado ao intestino através de o cérebro está conectado ao intestino através de sistema nervoso entérico (200 a 600 milhões de sistema nervoso entérico (200 a 600 milhões de neurônios)neurônios)

O desenvolvimento normal da microbiota intestinal é O desenvolvimento normal da microbiota intestinal é necessária para a estimulação da plasticidade necessária para a estimulação da plasticidade cerebral/atividade motora e comportamental (ansiedade)cerebral/atividade motora e comportamental (ansiedade)

Disbiose bacteriana intestinal pode contribuir para Disbiose bacteriana intestinal pode contribuir para distúrbios psiquiátricosdistúrbios psiquiátricos

Pacientes autistas: a severidade tem sido Pacientes autistas: a severidade tem sido correlacionada com sintomas gastrintestinais severoscorrelacionada com sintomas gastrintestinais severos

Microbiota intestinal e Microbiota intestinal e probióticosprobióticos

Microbiota intestinal: amiga ou inimiga

Douglas-Escobar M et alJAM Pediatr 2013;176(4):374-379

Efeitos significativos sobre a microbiota Efeitos significativos sobre a microbiota intestinalintestinal

Composição difere entre alimentados ao seioComposição difere entre alimentados ao seio (mais bifidobacterias) e (mais bifidobacterias) e fórmulafórmula (flora “tipo adullto”:mais (flora “tipo adullto”:mais E.coliE.coli e bacterioide) e bacterioide)

Leite materno:oferece 10Leite materno:oferece 1099 bactérias vivas por litro! bactérias vivas por litro!

Tipo de partoTipo de parto: cesariana os recém-nascidos não são expostos as floras vaginal : cesariana os recém-nascidos não são expostos as floras vaginal e fecal maternase fecal maternas

-atraso na colonização (composta por bactérias anareróbias, como-atraso na colonização (composta por bactérias anareróbias, como EnterobacterEnterobacter -RN cesarianas: mais diabetes tipo 1, asma e alergia-RN cesarianas: mais diabetes tipo 1, asma e alergia

Pré-termo:Pré-termo: -colonizados por baixo número de bactérias benéficas (bifidobacteria e -colonizados por baixo número de bactérias benéficas (bifidobacteria e

Lactobacilli).Lactobacilli). -alto número de bactérias potencialmente patogênicas (Enterobacteria e E.coli).-alto número de bactérias potencialmente patogênicas (Enterobacteria e E.coli). -alto número de espécies de -alto número de espécies de Baterioide,Baterioide, Enterococo e Estreptococo; Enterococo e Estreptococo; ClostridiumClostridium, ,

SthaphylococcuSthaphylococcus e s e KlebsiellaKlebsiella: : UMA FESTA!UMA FESTA!

Microbiota intestinal e Microbiota intestinal e probióticosprobióticos

Microbiota intestinal: amiga ou inimiga

Cileborg MS et al (2012); Douglas-Escobar M et, 2013; Vandenplas Y et al,2011;Sdepaniun V, 2012;Neu J, 2010; Mshvildadze,2010

Fatores que influenciam a colonização intestinal dos pré-termos

Patel RM, 2013

Efeitos significativos sobre a Efeitos significativos sobre a microbiota intestinal: Cesarianamicrobiota intestinal: Cesariana

-aos 7 anos: menos espécies -aos 7 anos: menos espécies ClostridiumClostridium


Salminen S, 2004

Crianças com asmatem menos espécies de Clostridium nas

fezes!

Efeitos significativos sobre a microbiota intestinal: Efeitos significativos sobre a microbiota intestinal: Uso de antibióticosUso de antibióticos

a ampla utilização prolongada de antibióticosa ampla utilização prolongada de antibióticos pode pode prejudicarprejudicar importantes eventos de transição necessários importantes eventos de transição necessários para a para a homeostase intestinalhomeostase intestinal..

interação anormal entre o epitélio intestinal e a microbiota interação anormal entre o epitélio intestinal e a microbiota luminal quando a colonização é interrompida com luminal quando a colonização é interrompida com antibióticos de amplo espectro.antibióticos de amplo espectro.

A ativação dos receptores A ativação dos receptores toll-liketoll-like por bactérias comensais por bactérias comensais parece ser crítica para a proteção contra lesões do intestino parece ser crítica para a proteção contra lesões do intestino e mortalidade associada.e mortalidade associada.

A A falta de diversidade de espécies bacterianasfalta de diversidade de espécies bacterianas e a e a abundância de espécies Proteobacteriaabundância de espécies Proteobacteria associadas associadas com o uso amplo de antibióticoscom o uso amplo de antibióticos

A falta pode predispor à estimulação inflamatória que pode A falta pode predispor à estimulação inflamatória que pode ajudar a explicar a susceptibilidade dos recém-nascidos ajudar a explicar a susceptibilidade dos recém-nascidos prematuros a sepse tardia e a enterocolite necrosante. prematuros a sepse tardia e a enterocolite necrosante.


Kupala VS, 2011Kupala VS, 2011

Cottom et al(2009):Cottom et al(2009):enterocolite necrosante e enterocolite necrosante e mortemorte

4039 RN<1000g4039 RN<1000gRegressão logística multivariada

-Tempo prolongado de antibióticos altera o desenvolvimento fisiológico e imunológico intestinal enterocolite necrosante

-Redução da flora bacteriana colonização por fungo candidíase neonatal

Antibioticoterapia empírica prolongada (Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas ≥5dias;culturas negativasnegativas))

Patel, 2011:50% sem bacteremia provada recebem tratamento para a sepse

(situação diagnostica problemática!)


Alexandre et al (2011):estudo caso-controle (com Alexandre et al (2011):estudo caso-controle (com e sem enterocolite necrosante-ECN)e sem enterocolite necrosante-ECN)


Após 1-2 dias de exposição ao antibiótico, o risco de desenvolver ECN aumentou 1,19 vezes e continuou a

aumentar com a exposição adicional ao antibiótico ( 1,43 para 3-4 dias; 1,71 para 5-6 dias; 2,05 para 7-8 dias; 2,45

para 9 a 10 dias e 2,94 acima de 10 dias)Nos RN SEM SEPSE, A exposição ao antibiótico foi um risco significativamente independente para ECN


http://www.paulomargotto.com.br/documentos/ENTEROCOLITE_NECROSANTE.doc

Kupala VS, 2011:365 RN Kupala VS, 2011:365 RN ≤32sem;≤1500g≤32sem;≤1500g

Regressão logística (controle de IG, peso, rotura Regressão logística (controle de IG, peso, rotura prematura de membrana, vent mec, uso de leite prematura de membrana, vent mec, uso de leite materno)materno)


para cada dia de antibioticoterapia empírica inicial, a odds ratio (OR) para sepse tardia, enterocolite necrosante ou

morte e para sepse tardia, aumentou significativamente.


http://www.paulomargotto.com.br/documentos/ENTEROCOLITE_NECROSANTE.doc

Probióticos e Enterocolite Probióticos e Enterocolite necrosante necrosante


Intestinal microbial ecology and environmental factors affecting necrotizing enterocolitis.

Torrazza RM, Ukhanova M, Wang X, Sharma R, Hudak ML, Neu J, Mai V.PLoS One. 2013 Dec 30;8(12):e83304. Free PMC Article. Artigo Integral!

Ecologia microbiana intestinal e fatores ambientais que afetam a enterocolite necrosante

-Parece que a microbiota de bebês que vai desenvolver posteriormente enterocolite necrosante (ECN) é diferente daquela dos que não desenvolvem. -Diferenças nos padrões de colonização e ECN foram vistos dependendo da Unidade de Terapia Intensiva Neonatal. -A utilização de leite humano ao invés de fórmula foi também associada com uma taxa inferior de ECN -Exposição a antibióticos


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24386174



A predominância de A predominância de ProteobacteriaProteobacteria 22 semanas antes do diagnóstico da ECN e semanas antes do diagnóstico da ECN e Actinobacteria Actinobacteria 11 semana antes do semana antes do diagnóstico de ECN : SUGERE que a diagnóstico de ECN : SUGERE que a alimentaçãoalimentação ou a ou a exposição a exposição a antibióticosantibióticos tenham desempenhado tenham desempenhado papel. papel. Com efeito, a Com efeito, a exposição a antibióticosexposição a antibióticos pode reduzir a pode reduzir a diversidade da microbiota intestinal, atrasar a colonização diversidade da microbiota intestinal, atrasar a colonização

de bactérias benéficas e potencialmente predispor os de bactérias benéficas e potencialmente predispor os recém-nascidos prematuros a ECNrecém-nascidos prematuros a ECN


Bifidobactérias têm sido descritas como bactérias benéficas para o

desenvolvimento intestinal e função e sua prevalência maior: alimentado com

leite materno Enterobactérias nos alimentados com

fórmulaCom 1 mês: alimentados com fórmula tem 1/10 de bifidobacterias em relação

aos alimentados com leite humano

Torrazza, 2013;Chen CC, 2013


Alimentação com o leite materno a colonização por Alimentação com o leite materno a colonização por microrganismos patogênicos e induzir colonização por microrganismos patogênicos e induzir colonização por organismos comensais . organismos comensais .

Isto pode modular reações inflamatórias , diminuindo , Isto pode modular reações inflamatórias , diminuindo , assim, a lesão intestinal.assim, a lesão intestinal.

. . A interleucina-10, que regula negativamente a inflamação A interleucina-10, que regula negativamente a inflamação

e a produção de citocinas pró-inflamatórias e a produção de citocinas pró-inflamatórias indetectável no leite de mães cujos recém-nascidos de indetectável no leite de mães cujos recém-nascidos de muito baixo peso desenvolveram ECN. muito baixo peso desenvolveram ECN.

Leite materno de Banco de Leite: A PASTEURIZAÇÃO AFETA Leite materno de Banco de Leite: A PASTEURIZAÇÃO AFETA A ESTABILIDADE DAS CITOCINASA ESTABILIDADE DAS CITOCINAS

Essa observação pode explicar porque o leite materno do Essa observação pode explicar porque o leite materno do Banco de Leite NÃO é tão benéfico quanto ao leite da Banco de Leite NÃO é tão benéfico quanto ao leite da própria mãe. própria mãe.

2013;Chen CC, 2013

A mais devastadora doença nos prematuros Causa: excessivo processo inflamatório na mucosa

intestinal com a seguinte apresentação clínica: -intolerância alimentar/distensão

abdominal/sangue nas fezes Incidência:4-15% (dependente do uso do leite

humano) Mortalidade: 15-30% Intervenção cirúrgica: chega a 50% Causa mais comum de síndrome do intestino curto Gastos (EUA): mais de 1 bilhão de dólares/anoNO ENTANTO, a patogênese da ECN permanece

pouco entendida

Por quê a preocupação em implantar medidas Por quê a preocupação em implantar medidas profiláticasprofiláticas

seguras e efetivasseguras e efetivasEnterocolite Necrosante

Abrahamsson T, 2014

Probióticos na Enterocolite Probióticos na Enterocolite Necrosante (ECN)Necrosante (ECN)

Os Os probióticosprobióticos são microrganismos emergentes de são microrganismos emergentes de origem humana , não patogênicos, aderentes ao origem humana , não patogênicos, aderentes ao epitélio intestinal, colonizam o trato intestinal, epitélio intestinal, colonizam o trato intestinal, produzem substâncias antimicrobianas e modulam produzem substâncias antimicrobianas e modulam respostas imune. A hipótese é que os probióticos respostas imune. A hipótese é que os probióticos agem para regular negativamente organismos agem para regular negativamente organismos patogênicos e proteger contra a inflamação intestinal.patogênicos e proteger contra a inflamação intestinal.

Os possíveis mecanismos de ação dos probióticos que Os possíveis mecanismos de ação dos probióticos que previnem a ocorrência da ECN nos pré-termos de previnem a ocorrência da ECN nos pré-termos de alto risco: alto risco: redução da translocação redução da translocação bacterianabacteriana e melhora de defeitos da barreira e melhora de defeitos da barreira epitelial intestinal. epitelial intestinal.

Índrio F, 2011;Chen CC, 2013;Alfalel H, 2010

Outros possíveis mecanismos: Promoção da motilidade intestinal Redução da intolerância alimentar Aumento da degradação dos antígenos proteicos

dos alimentos Aumento da produção da IgA Exclusão competitiva de possíveis patógenos

intestinais (fungos e bactérias) Modulação da resposta inflmatória contra as

bactérias entéricasNenhum destes mecanismo tem sido estudados nos

RN de extremo baixo peso, os mais vulneráveis

Probióticos na Enterocolite Probióticos na Enterocolite Necrosante (ECN)Necrosante (ECN)

Abrahamsson T, 2014

Cohort Study of Probiotics in a North American Neonatal Intensive Care Unit. Janvier A, Malo J, Barrington KJ.Janvier A, Malo J, Barrington KJ. J Pediatr 2014 May;164(5):980-5J Pediatr 2014 May;164(5):980-5 Numa coorte de 317 RN com uso de prebióticos versus 294 RN com o Numa coorte de 317 RN com uso de prebióticos versus 294 RN com o

uso de probióticos, os autores mostraram, uso de probióticos, os autores mostraram, redução significativa de redução significativa de enterocolite necrosante (ECN) e Morte ou ECN. enterocolite necrosante (ECN) e Morte ou ECN.

Não houve caso de sepse ocasionado pelos microrganismos do Não houve caso de sepse ocasionado pelos microrganismos do probiótico. probiótico.

Não houve diminuição da sepse pelo uso do probiótico.Não houve diminuição da sepse pelo uso do probiótico. Houve redução da duração da nutrição parenteralHouve redução da duração da nutrição parenteral

Foram usados 4 misturas de diferentes bifidobactérias Foram usados 4 misturas de diferentes bifidobactérias (0,5g/dia), iniciando com a primeira dieta até 34 semanas (0,5g/dia), iniciando com a primeira dieta até 34 semanas

de idade gestacional.de idade gestacional.

Estudo de coorte de probióticos na Unidade de Cuidado IntensivoNa América do Norte



HCAI: Health care-associated infection

Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante

NO ENTANTO:NO ENTANTO: Para os RN <1000g ao nascer, as percentagens de Para os RN <1000g ao nascer, as percentagens de

redução de ECN, ECN/Morte foram semelhantes entre os redução de ECN, ECN/Morte foram semelhantes entre os gruposgrupos e os autores atribuem a falta de poder suficiente e os autores atribuem a falta de poder suficiente para este subgrupo de recém-nascidos (para este subgrupo de recém-nascidos (Tabela IIITabela III).).

Porque o pouco uso do probiótico?Porque o pouco uso do probiótico? --falta de melhor entendimento do seu mecanismofalta de melhor entendimento do seu mecanismo -falta de preparação disponível e a -falta de preparação disponível e a

preponderância de estudos de Unidades e Redes preponderância de estudos de Unidades e Redes com alta incidência de ECNcom alta incidência de ECN

-falta de estudos nos Estados Unidos-falta de estudos nos Estados Unidos


Probiotic Supplementation in Preterm Infants: It Is Time to Change Practice.

EditorialEditorial Tarnow-MordiTarnow-Mordi W, Soll RF. W, Soll RF. J Pediatr. 2014 Feb 8J Pediatr. 2014 Feb 8 Os probióticos são pouco usados nos EUA (em 2012, Os probióticos são pouco usados nos EUA (em 2012,

somente 8%-9% dos RN de muito baixo peso na Vermon somente 8%-9% dos RN de muito baixo peso na Vermon Oxford Network receberam probióticos).Oxford Network receberam probióticos).

A rápida introdução do colostro e leite humano fresco é uma A rápida introdução do colostro e leite humano fresco é uma estratégia racional (evidência de ensaios com 343 recém-estratégia racional (evidência de ensaios com 343 recém-nascidos e recentes dados observacionais).nascidos e recentes dados observacionais).

No entanto, o uso do probiótico pode prevenir em torno de No entanto, o uso do probiótico pode prevenir em torno de 2500 casos de ECN por ano nos EUA ou 200 casos por mês.2500 casos de ECN por ano nos EUA ou 200 casos por mês.

Os probióticos reduzem a mortalidade como o Os probióticos reduzem a mortalidade como o surfactante para a doença da membrana hialina, surfactante para a doença da membrana hialina, hipotermia para síndrome hipóxico-isquêmica e o uso hipotermia para síndrome hipóxico-isquêmica e o uso de corticosteróide antenatal no parto prematurode corticosteróide antenatal no parto prematuro

Suplementação com probiótico nos recém-nascidos pré-termos: É hora de mudar a prática






Oncel, M (2014): Oncel, M (2014): Lactobacillus reuteriLactobacillus reuteri RN≤32 sem;≤1500g:estudo controlado por placeboRN≤32 sem;≤1500g:estudo controlado por placebo

• Iniciados com a primeira alimentação da criança fosse fórmula ou leite humano- 10 a 20ml/kg, Iniciados com a primeira alimentação da criança fosse fórmula ou leite humano- 10 a 20ml/kg, administrado 5 gotas 1x/diaadministrado 5 gotas 1x/dia

• Sem diferenças entre os grupos quanto a nutrição enteral Sem diferenças entre os grupos quanto a nutrição enteral • Resultado primário:Resultado primário:

Semelhança na freqüência de morte ou ECN entre os Semelhança na freqüência de morte ou ECN entre os gruposgrupos

(p=0,27(p=0,27))

• sem diferença significativa ao avaliar RN < 1.000 g ou entre sem diferença significativa ao avaliar RN < 1.000 g ou entre 1000 e 1500g1000 e 1500g

Sepse comprovada por cultura foi menos frequente no Sepse comprovada por cultura foi menos frequente no grupo do probiótico (GPb)grupo do probiótico (GPb) do que no grupo placebo (GPl) do que no grupo placebo (GPl)

(p = 0.041)(p = 0.041)


http://www.paulomargotto.com.br/documentos/Lactobacil_reuteri_Enterocol_necros.pptx

Metanálise da Cochrane-2014 Khalid AlFaleh, Jasim Anabrees Enterocolite necrosante:0,43 (0.33 to 0.56;

20 estudos, 5529 recém-nascidos) Mortalidade:0.65 ( 0.81; 17 estudos, 5112

recém-nascidos) Sepse tardia:0.91(0.80 to 1.03; 19

estudos, 5338 crianças)No entanto: estudos comparativos são

necessários para a escolha da mais efetiva preparação, tempo e duração

da terapiaSem segurança para RN extremamente

pré-termos (poucos RN envolvidos)


Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants.



Hartel C et al, 2014 (Alemanha):2228 RN;Média de IG de 28 sem 4dias; peso nasc médio de 1042g;

3 grupos (não uso/mudança para o uso/ uso) Probióticos usados: Lactobacillus acidophilus/Bifidobacterium

infantis

Regressão logística (controle da idade gestacional, PIG e nascimento fora do Centro)


Interessante que no grupo que não usou tinha:-menos ECN requerendo cirurgia em relação ao grupo que mudou para o uso e o grupo que usou: 3.7%, 4.3% e 5.0% respectivamente-menos qualquer cirurgia abdominal ou morte: 12.9%, 13.6%, 14.7%, respectivamente

(embora sem significância estatística)Os autores citam que Futuros estudos são necessários, que incluem

dados sobre a alimentação leite humano, avaliação das culturas de fezes e cultura independente,métodos para determinar a microbiota intestinal em crianças extremamente vulneráveis

Sem diferença de sepse nosocomial entre os grupos com o probiótico

Incidência de Enterocolite necrosante na Unidade de Incidência de Enterocolite necrosante na Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/Materno Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/Materno

Infantil de Brasília/SES/DFInfantil de Brasília/SES/DF

[Survival and morbidity of premature babies with less than 32 weeks of gestation in the central region of Brazil].de Castro MP, Rugolo LM, Margotto PR. Rev Bras Ginecol Obstet. 2012 May;34(5):235-42.

Portuguese. PMID: 22584859 [PubMed - indexed for MEDLINE] Free Article. Artigo Integral

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http://www.paulomargotto.com.br/documentos/Limite_viabilidade_25-32sem.ppt

A A colonização bacteriana anormalcolonização bacteriana anormal provavelmente desempenha um papel provavelmente desempenha um papel na patogênese da ECN;na patogênese da ECN;

Bactérias probióticas podem exercer Bactérias probióticas podem exercer seus efeitos benéficos, restaurando ou seus efeitos benéficos, restaurando ou fornecendo cepas comensais essenciais fornecendo cepas comensais essenciais necessárias para a proteção contra a necessárias para a proteção contra a inflamação e lesão intestinalinflamação e lesão intestinal

Patel RM, 2013


Então, Por quê usar?

Patel RM, 2013


Bernardo, 2013:NNT:34Effectiveness of probiotics in the prophylaxis of necrotizing enterocolitis

in preterm neonates: a systematic review and meta-analysis. Bernardo et al. J Pediatr (Rio J)2013;89:18-24 (NNT:25)

Benefício não claro!









Uso probiótico em prematuros poderia expor Uso probiótico em prematuros poderia expor epitélio intestinal com má defesa e uma tendência epitélio intestinal com má defesa e uma tendência para a inflamação precoce, resultando em para a inflamação precoce, resultando em inflamação, lesão ou sepse;inflamação, lesão ou sepse;

Vários relatos de sepse com probióticos têm Vários relatos de sepse com probióticos têm levantado preocupações a respeito do uso clínico levantado preocupações a respeito do uso clínico de rotina de bactérias vivas em hospedeiros, como de rotina de bactérias vivas em hospedeiros, como bebês prematuros, que têm defesas imaturas bebês prematuros, que têm defesas imaturas (barreira epitelial)(barreira epitelial)

AA administração de probióticos nesses administração de probióticos nesses pacientes pode não só afetar pacientes pode não só afetar

temporariamente a colonização bacteriana, temporariamente a colonização bacteriana, mas a influência a longo prazomas a influência a longo prazo do padrão do padrão

bacterianobacterianoPatel RM, 2013;Chen CC, 2013


No entanto, PreocupaçõesNo entanto, Preocupações

O efeito do probiótico é cepa dependente (deve ser identificada e caracterizada) -estável durante o processo de produção industrial e

conservação -livre de patogenicidade -livre de aquisição e transferência de genes de resistência

Os probióticos podem ser vetores de genes de resistência

(bactérias do trato digestivo são importantes reservatórios de genes de resistência)

(pode ocorrer transferência de resistência de bactérias comensais aos probióticos e vice-versa)

Portanto: recomenda-se análise genômica das cepas

Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite NecrosanteSegurança dos probióticos

M.-J.Butel, 2014


Redução da ECN (6% para 2%):RR:0,35;0,23-0,55-p<0,0001)

Redução da mortalidade de 8% para 4%):RR:0,42;0,23-0,55-P<0,0001)

Número necessário para tratar:20 “Com estes resultados, segundo os

autores, não são necessários mais ensaios placebos-controlados”

Updated meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates.Deshpande G,

Rao S, Patole S, Bulsara M.Pediatrics. 2010 May;125(5):921-30

Probiotic supplement reduces risk of necrotizing enterocolitis and mortality in preterm very low-birth-weight infants: an updated meta-analysis of 20 randomized, controlled trials.

Wang Q, Dong J, Zhu Y.J Pediatr Surg. 2012 Jan;47(1):241-8(Artigos Integrais)

Abrahamsson T, 2014







Apenas 2 ensaios de alto nível de evidência

(nenhum favorece o probiótico)A intervenção não foi cega em nenhum dos

estudosHeterogeneidade das cepas/doses de

probióticos(A modulação imune, eficácia e segurança

são propriedades cepas-específicas)


No entanto, revisão sistemática de Mihastsh et al, 2012 mostrou deficiências nos ensaios incluídos nas metanálise:

Abrahamsson T, 2014

Ensaio ProPrem em 10 Centros (Jacobs SE et al, Australia, Nova Zelândia, 2013):1099 (548 com probióticos e 551 controles) RN<32sem;<1500g

(Devido ao uso de leite materno, estes centros apresentam baixa incidência de ECN)

Ensaio prospectivo, randomizado,duplo cego,controlado com placebo, Uso de 3 probióticos combinados a partir de 72 h de vida Resultados: significativa de ECN (4,4% para 2,0%)-RR:0,46;0,23-0,93) (redução absoluta de 2,4%: baixa incidência nos controles)

NNT:43 (23 a 333: tratar de 23 a 333 RN para evitar uma ECN!) sem efeito na mortalidade 94,9% versus 5,1%)

SEM REDUÇÃO NA SEPSE TARDIA (23,1% X 16,2%:RR:;0,81;0,61-1,0p=0,24)

Sem efeitos colaterais, como sepse pelos probióticos usados Os autores concluem que probiótico possa ser de valor nas Unidades

Neonatais com alta incidência de ECN


Sem efeito na ECN nos RN <1000g(sem segurança para os RN de maior risco!) -Lin CH et al(2008): mais sepse nos RN<750

que receberam probioticos Não descrito sepse pelo probiótico nestas

metanálises. No entanto: culturas para anaeróbios foram

feitas? Jenke A(2012),Salminen MK (2004):sepse por

Bifidobacterium em RN<1000g suplementado com este probiótico e sepse pelo probiótico L rhamnosus (RN com síndrome do intestino curto), respectivamente


Abrahamsson T, 2014

Como lembrança de evento adverso pelo probiótico, apesar de

resultados promissores (estudos pré-clínicos e piloto)

Ensaio Pancreatite (PROPATRIA, 2008):adultos com severa pancreatite recebendo probióticos, apresentaram maior mortalidade (apesar de ensaios anteriores conferirem resultados promissores)


Abrahamsson T, 2014

Há dados promissores que dão suporte ao uso de probióticos na

redução do risco de ECN(é difícil não implementar algo na prática

que se tem mostrado prevenir séria doença com risco de vida)


Então, devemos mudar nossas práticas?

NO ENTANTO...

Yowell,M 92014)

Torna-se necessário um Ensaio Clínico para a Prevenção da ECN nos RN<1000g

(prospectivo, randomizado e duplo cego como os realizados para as drogas)

Preencher os guidelines do International Conference of Hamonisation for Good Clinical Practice (www.ich.org)

Poder suficiente Análise de intenção para tratar (ECN COMO RESULTADO PRIMÁRIO) Cepas efetivas (seguras e eficazes) e não o que está disponível no mercado Produto -qualidade (variação do processo de fabricação):pode alterar as atividades biológicas

das cepas -formato do produto (pó, comprimidos,líquido) -estocagem (temperatura ambiente/refrigerado) Doses efetivas Incluir também neurodesenvolvimento Hemoculturas para identificar anaeróbios também Estudo de DNA: -sepse pelo probiótico -para a vigilância do microbioma intestinal Prevenção da colonização cruzada na UTI Neonatal Informação aos pais para o consentimento informado Foco nos RN <1000g com suficiente poder

Os probióticos deveriam ser regulados e avaliados como drogas!

Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante Por quê Usar? Por que não usar (ainda)?

Panigrahi, P, 2014; Abrahamsson T, 2014

http://www.ich.org/

Para o cálculo do poder Incidência de ECN nos RN<1000g Suficiente poder para estratificar análise nos RN em uso de

leite materno Dada uma incidência de ECN de 10%:(alfa de 5%; beta de 20%)seriam necessários 429 RN<1000g em cada grupo para

uma redução de 50% de ECN De interesse: avaliar 2 doses de um simples

probiótico ou comparar 2 diferentes probióticos* *Probiótico no eczema atópico: testados 2

probióticos (efetivo para o L.rhamosus e não para o B.animalis)

*L.reuteri sem qualquer efeito na ECN (Oncel MY, 2014)



Abrahamsson T, 2014

Segundo Panigrahi (2014): quanto aos probióticos, estamos na “era pré-

penicilina”A expectativa não é a busca de algo

contra gram positivos ou negativos e simUm agente probiótico com amplo

espectro: -propriedades pro-inflamatórias/anti-

inflamatórias



O Comitê de Nutrição da Academia Americana de O Comitê de Nutrição da Academia Americana de PediatriaPediatria

Seção de Gastroenterologia, Hepatologia e Seção de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição e a Nutrição e a

Comissão ESPGHAN em NutriçãoComissão ESPGHAN em Nutrição

Necessidade de estudos clínicos grande e bem Necessidade de estudos clínicos grande e bem desenhados antes do uso generalizadodesenhados antes do uso generalizado

Em relação à segurança: prebióticos/postbióticosEm relação à segurança: prebióticos/postbióticos (não existem dados disponíveis na prevenção da ECN)(não existem dados disponíveis na prevenção da ECN)

Transplante fecal:repovoar o trato gastrintestinal doente Transplante fecal:repovoar o trato gastrintestinal doente com germens não patogênicos (estudos atuais em com germens não patogênicos (estudos atuais em animais)animais)

Patel RM, 2013


A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support of neonatal patients at risk for A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support of neonatal patients at risk for necrotizing enterocolitis.necrotizing enterocolitis.

Fallon EM et al. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2012 Sep;36(5):506-23Fallon EM et al. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2012 Sep;36(5):506-23 Os probióticos reduzem o risco de enterocolite necrosante ?Os probióticos reduzem o risco de enterocolite necrosante ?

RecomendaçãoRecomendação : : Não existem dados suficientes para recomendar o Não existem dados suficientes para recomendar o uso de probióticos em crianças em risco de ECN . Mais pesquisas são uso de probióticos em crianças em risco de ECN . Mais pesquisas são necessáriasnecessárias..

Embora a implementação de um " probiótico " resultou em uma menor Embora a implementação de um " probiótico " resultou em uma menor incidência de ECN em todos os estudos, é importante enfatizar que incidência de ECN em todos os estudos, é importante enfatizar que estes estudos utilizaram estes estudos utilizaram diferentes tipos de diferentes tipos de probióticosprobióticos, com alguns administrando uma combinação de , com alguns administrando uma combinação de probióticos .probióticos .

É também importante mencionar que não há aprovação do É também importante mencionar que não há aprovação do Drug Drug AdministrationAdministration (FDA) até o momento para o uso rotineiro destes (FDA) até o momento para o uso rotineiro destes produtos.produtos.

Mais estudos são necessários para determinar o mais efetivo Mais estudos são necessários para determinar o mais efetivo tipo (s) de probióticos , a dose e duração do tipo (s) de probióticos , a dose e duração do Portanto, nenhuma recomendação sobre o uso Portanto, nenhuma recomendação sobre o uso

de probióticos emde probióticos em crianças em situação de risco para a ECN crianças em situação de risco para a ECN

pode ser feita até este momento.pode ser feita até este momento.


Microbiota intestinal e o uso de Microbiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futurasprobióticos:perspectivas futuras

Leite humanoLeite humano Rogier et al, 2014Rogier et al, 2014 LM com IgA secret (SIgA ) x LM sem LM com IgA secret (SIgA ) x LM sem

SIgASIgA (estudo em camundongos)(estudo em camundongos) Sem SIgASem SIgA:: -linfonodos repletos de bactérias-linfonodos repletos de bactérias((Ochrobactrum anthropiOchrobactrum anthropi –imunodeprimidos –imunodeprimidos -mais -mais PasteurellaceaePasteurellaceae e e

LachnospiraceaeLachnospiraceae –típica dos adultos com –típica dos adultos com doença inflamatória intestinaldoença inflamatória intestinalO LM – pode causar mudanças persistentes O LM – pode causar mudanças persistentes

no intestinono intestino

LM com SIgALM com SIgA : : -promove ativação gênica em células -promove ativação gênica em células

saudáveissaudáveis -proliferação mais rápida/reparo do -proliferação mais rápida/reparo do

tecido danificadotecido danificadoEm suma: Em suma: SigA no LM:altera os tipos de bactérias SigA no LM:altera os tipos de bactérias

que colonizam o intestinoque colonizam o intestinoRegula genes ligados a doença intestinalRegula genes ligados a doença intestinal

Microbiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futurasMicrobiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futuras LM regula genes para o rápido crescimento intestinalLM regula genes para o rápido crescimento intestinal

Rogier et al, 2014Rogier et al, 2014Colostro:12g/L/Leite maduro:1g/L:protege contra patógenos

Entéricos aos quais a mãe é exposta! Jakaitis,BN,2014

ECN: devido a isquemia com translocação bacteriana

ou translocação bacteriana levando a isquemia?Talvez os dois

Vasoconstrição e isquemia: elementos importantes BH4 (tetrahidrobiopterina): cofator fundamental da endotelial

sintetase para gerar óxido nítrico vasodilatação (na ausência: estresse oxidativo vasoconstrição) Leite humano: 500 vezes mais BH4 em relação às fórmulas Leite humano: protege da ECN através da vasodilatação intestinal

Microbiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futurasMicrobiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futuras Leite humano e enterocolite necrosanteLeite humano e enterocolite necrosante

Tetrahydrobiopterin is present in high quantity in human milk and has a vasorelaxing effect on newborn rat mesenteric arteries.Artigo integral

Weinmann A, 2011; Belik, 2012

Medidas preventivasMedidas preventivas: leite humano, de preferência da : leite humano, de preferência da própria mãe e aumentar lentamente a nutrição. própria mãe e aumentar lentamente a nutrição. Devemos Devemos sempre iniciar a alimentação dos bebês pré-termos sempre iniciar a alimentação dos bebês pré-termos logo após o nascimentologo após o nascimento parapara manter a integridade manter a integridade do intestino, para prevenir a atrofia e do intestino, para prevenir a atrofia e permeabilidade intestinais e a permeabilidade intestinais e a translocação translocação bacterianabacteriana

Mensagem

Neu J, 2010Hamilton,2014

Menos ECN:(4.6 vs 14%)(RR:0,3;IC a 95%: 0.13–0.71) Menos ECN/Morte (6,3 vs 15,1%): RR:0,28;IC a 95%:0.13–0.58)

Hamilton E, 2014

RN<1500G


Dieta precoce com leite humanoDieta precoce com leite humano (a mais importante estratégia de prevenção!)(a mais importante estratégia de prevenção!)

Colostroterapia Colostroterapia nos RN pré-termos nos RN pré-termos extremosextremos

(terapia imune imune oral)(terapia imune imune oral)Na Unidade Neonatal Na Unidade Neonatal

HRAS/HMIB:ProtocoloHRAS/HMIB:Protocolo É a administração do colostro da mãe do RN diretamente na É a administração do colostro da mãe do RN diretamente na

mucosa oral deste, independentemente da administração de mucosa oral deste, independentemente da administração de dieta via sonda gástrica; O colostro é rico em IgAsecretora, dieta via sonda gástrica; O colostro é rico em IgAsecretora,

lactoferrinas e citocinas ani-inflamatórias; Iniciamos depois de lactoferrinas e citocinas ani-inflamatórias; Iniciamos depois de 48 h por 7 dias, mesmo em dieta zero48 h por 7 dias, mesmo em dieta zero


Á luz dos conhecimentos, como prevenir

Rodrigues NA,2010; Abrahamsson T, 2014; Gephart SM, 2014; Hamilton, 2014

0,1ml (02 gotas) de leite na face interna de cada bochecha do RN.

LEITE DA PRÓPRIA MÃE CRU PARA O SEU PRÉ-TERMO NA

UTI NEONATAL(um trabalho diuturno

de toda a Equipe!Começa ao nascer!)

MENSAGEM

Corpeleijn, 2012A ingesta de leite da sua própria mãe nos

primeiros 5 dias de vida foi associada a uma menor incidência de ECN, sepse e / ou morte durante os primeiros 60 dias de vida

Durante os dias 6-10, o efeito protetor este presente se >50% da ingesta total foi leite da própria mãe (HR=0,37;IC a 95%:0,22-0,65).Todos os esforços devem ser feitos para

iniciar lactação rapidamente após o nascimento do pré-termo.


Á luz dos conhecimentos, como prevenir

Evitar a Antibioticoterapia prolongadaEvitar a Antibioticoterapia prolongada (Coton, 2009; (Coton, 2009;

Alexandre,2011/Kupala,2011Alexandre,2011/Kupala,2011Evitar o uso de RanitidinaEvitar o uso de Ranitidina Terrin G, 2012Terrin G, 2012Infecções (OR 5.5; IC a 95%:2.9-10.4,

P < 0,001) Sepse, Pneumonia,ITUEnterocolite necrosante (OR 6.6; IC a 95%: 1.7–25.0 Taxa de mortalidade :6 vezes maior

O suco gástrico é o maior mecanismo de defesa não imune

Á luz dos conhecimentos, como prevenirProbióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante

Em abril de 2014 fizemos contato com Josef Neu, um Em abril de 2014 fizemos contato com Josef Neu, um estudioso da microbiota intestinal neonatal (estudioso da microbiota intestinal neonatal (Department Department of Pediatrics, College of Medicine University of Florida, of Pediatrics, College of Medicine University of Florida,

Gainesville, Florida, United States of AmericaGainesville, Florida, United States of America) ) questionamos a sua opinião sôbre o uso de probióticos questionamos a sua opinião sôbre o uso de probióticos

na prevenção da enterocolite necrosante, nos na prevenção da enterocolite necrosante, nos respondeu que “respondeu que “virão comentários adicionais na virão comentários adicionais na literatura nos próximos meses a respeito dos literatura nos próximos meses a respeito dos

probióticos e a nossa necessidade de proceder probióticos e a nossa necessidade de proceder com cuidado”com cuidado”

Dear Paulo,there will be additional commentaries Dear Paulo,there will be additional commentaries coming out in the literature in next few months about coming out in the literature in next few months about

probiotic and our need to proceed carefully.probiotic and our need to proceed carefully. Best regards,Best regards,

Joe NeuJoe Neu

Considerável controvérsias existem quanto ao uso de Considerável controvérsias existem quanto ao uso de probióticos (e prebióticos) na prevenção da ECN (Neu probióticos (e prebióticos) na prevenção da ECN (Neu J, Abril de 2014)J, Abril de 2014) Vamos acompanhar...


O uso de probióticos parece constituir estratégia promissora;

No entanto, os dados são ainda insuficientes para recomendação geral para o seu uso;

Agora é a hora de se conduzir ensaio de alta qualidade na América do Norte para confirmar a prevenção da ECN com os probióticos.

Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite NecrosanteThe time for a confirmative necrotizing

enterocolitis probiotics prevention trial in the extremely low birth weight infant in north america is now!

Abrahamsson TR, Rautava S, Moore AM, Neu J, Sherman PM.J Pediatr. 2014 Aug;165(2):389-94

E então...Antes E então...Antes que as cortinas se abram....que as cortinas se abram....

Não temos usado probióticos nos recém-nascidos pré-termos de Não temos usado probióticos nos recém-nascidos pré-termos de risco para enterocolite necrosante, tal como a expressiva maioria risco para enterocolite necrosante, tal como a expressiva maioria dos Centros Neonatais do Brasil, apesar dos resultados favoráveis dos Centros Neonatais do Brasil, apesar dos resultados favoráveis das metanálises. das metanálises. Acreditamos que seria inoportunoAcreditamos que seria inoportuno comparar o uso de probióticos a estratégias solidamente comparar o uso de probióticos a estratégias solidamente estabelecidas como o uso de surfactante e corticosteróides estabelecidas como o uso de surfactante e corticosteróides antenatais,como proposto pelo australiano Tarnow-Mordi W em antenatais,como proposto pelo australiano Tarnow-Mordi W em recente Editorial publicado online no recente Editorial publicado online no Journal of Pediatrics Journal of Pediatrics (2014).(2014).Ainda há incertezas não totalmente resolvidas, como:clareza Ainda há incertezas não totalmente resolvidas, como:clareza nas preparações dos probióticos, diversas espécies com diferentes nas preparações dos probióticos, diversas espécies com diferentes efeitos, dosagem, vivos ou atenuados, falta de regulação federal dos efeitos, dosagem, vivos ou atenuados, falta de regulação federal dos probióticos como aditivos alimentares, número insuficiente de probióticos como aditivos alimentares, número insuficiente de recém-nascidos<1000g para a avaliação (maior risco de enterocolite recém-nascidos<1000g para a avaliação (maior risco de enterocolite necrosante), menor taxa de uso de leite humano nos estudos e o necrosante), menor taxa de uso de leite humano nos estudos e o desconhecimento de efeitos a longo prazo da alteração da desconhecimento de efeitos a longo prazo da alteração da microbiota intestinal.microbiota intestinal.

Usamos precocemente na nossa Unidade colostro e leite da própria Usamos precocemente na nossa Unidade colostro e leite da própria mãe o mais precoce possível para estes recém-nascidos de risco, mãe o mais precoce possível para estes recém-nascidos de risco, evidência sólida de que estamos evidência sólida de que estamos promovendo o crescimento das promovendo o crescimento das bifidobactérias (inibe o crescimento de coliformes e outros bifidobactérias (inibe o crescimento de coliformes e outros organismos potencialmente patogênicos). organismos potencialmente patogênicos). AA administração de administração de probióticos nesses pacientes pode influenciar a longo prazoprobióticos nesses pacientes pode influenciar a longo prazo o padrão bacteriano. o padrão bacteriano.

Paulo R. Margotto

OBRIGADO!

Muito mais precisa ser aprendido Muito mais precisa ser aprendido sobre a flora intestinal e suas sobre a flora intestinal e suas

interações com o desenvolvimento interações com o desenvolvimento do trato intestinal antes de do trato intestinal antes de

podermos rotineiramente manipular podermos rotineiramente manipular oo

ecossistema microbiano intestinal.ecossistema microbiano intestinal.Após estes esclarecimentos, no futuro Após estes esclarecimentos, no futuro

talvez venhamos usar probióticos!talvez venhamos usar probióticos!Neu J, 2014

É sempre uma satisfação estar em Fortaleza!

encontro de neonatologia (sociedade cearense de pediatria) 31/7/2014 enterocolite necrosante e...

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