elevación del factor de von willebrand y d-dímeros en pacientes con hipertensión arterial,...

Introducción

La hipertensión arterial (HTA) es un factor deriesgo cardiovascular que participa en la génesisy evolución de la lesión endotelial (LE), lesiónsubyacente en la inmensa mayoría de pacientescon cardiopatía isquémica (CI)1, 2. Además de laHTA, es bien conocido el papel que ejerce lapresencia de otros factores de riesgo cardio-

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Elevación del factor de von Willebrand y D-dímeros en pacientes con hipertensión arterial,

lesión endotelial y cardiopatía isquémicaB. Virgos Señora, A. C. Nebra Puertasa, M. A. Suárez Pinillab, R. Cornudella Lacasac,

P. Portero Pérezd, A. Morón Giméneza y A. Peleato Peleatod

aServicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España. bServicio de Medicina Intensiva. Hospital Clínico. Zaragoza. España.

cServicio de Hematología. Hospital Clínico. Zaragoza. España. dServicio de Cardiología. Hospital Clínico. Zaragoza. España

Introducción. La hipertensión arterial es un factor deriesgo cardiovascular que actúa favoreciendo la apari-ción de lesión endotelial, pudiendo provocar la eleva-ción de moléculas en relación con su presencia.Material y métodos. Estudio observacional realizadocon 25 pacientes diagnosticados de cardiopatía isqué-mica y lesión endotelial confirmada mediante corona-riografía, cuyo único factor de riesgo cardiovascular esla hipertensión arterial, y un grupo control de 15 suje-tos sanos sin factores de riesgo cardiovascular. Com-paramos entre ambos grupos la actividad del factor devon Willebrand antigénico y los niveles de D-dímeroscomo marcadores de existencia de lesión endotelial.Empleamos como herramientas estadísticas la pruebade la “t” de Student, la prueba de χ2, prueba de Krus-kall-Wallis, coeficiente de correlación y prueba de re-gresión múltiple con un intervalo de confianza del 95%.Resultados. Los pacientes con hipertensión arterial ycardiopatía isquémica, en los que la coronariografíaevidencia la presencia de lesión endotelial, presentanunos niveles más elevados tanto de D-dímeros comode factor de von Willebrand que las personas sanas.Discusión. Tanto el factor de von Willebrand como losD-dímeros podrían ser considerados como indicado-res de existencia de lesión endotelial en pacientes con hipertensión arterial, cardiopatía isquémica sinto-mática y lesión endotelial.

Palabras clave: hipertensión arterial, lesión endote-lial, cardiopatía isquémica, D-dímeros, factor de vonWillebrand.

Increases in levels of D-dimer and von Willebrand factor in patients with hypertension, endothelial injury and coronary heart diseaseBackground. Hypertension is a cardiovascular risk factorwhich favors the onset of endothelial injury, which canbe determined by some endothelium-derived factors.Materials and methods. Observational study carriedout among patients in two groups. The first consis-ted of 25 patients diagnosed as having coronary heartdisease and endothelial injury as confirmed by coro-nariography, and whose only cardiovascular risk factorwas hypertension. The second was a control group of15 healthy patients without any cardiovascular riskfactors. We compared von Willebrand factor antigenactivity and D-dimer levels, both as markers for endot-helial injury, between the groups. The following statis-tical tools were used: Student “t” test, Chi-square test,Kruskall-Wallis test, correlation coefficient, and multi-ple regression test (confidence interval 95%).Results. In those patients with hypertension and coro-nary heart disease in whom coronariography showedthe presence of endothelial injury, there were demons-trated higher levels of both D-dimers and von Wille-brand factor than in healthy patients. Discussion. Levels of both von Willebrand factor andD-dimer could be considered markers of endothelialinjury in patients with hypertension, symptomatic coro-nary heart disease and endothelial injury .

Key words: hypertension, endothelial injury, ischemiccardiopathy, D-dimers, von Willebrand factor.

ORIGINALES

Correspondencia:B. Virgos Señor.Av. de Valencia, 51-53, esc. 1.ª50005 Zaragoza.

Recibido: 9 de enero de 2004.Aceptado: 22 de marzo de 2004.

vascular en el desarrollo de la LE, pudiendo citarentre los mismos el tabaquismo, la diabetes, ladislipidemia, la homocistinuria, etc.3-5.Entre los marcadores estudiados por diversos auto-res como indicadores de la existencia de una LEse encuentra el factor de von Willebrand (FvW)6-

8. Se trata de una molécula proteica compleja que está en el plasma habitualmente ligado al fac-tor VIII, en el endotelio, subendotelio y en lasplaquetas. Su peso molecular es elevado, encon-trándose en plasma multiméricamente. Tienedos funciones hemostáticas mayores: favorecerla adhesión de las plaquetas al colágeno deestructuras subendoteliales y mantener los nive-les plasmáticos del factor VIII9, 10.El desarrollo de una LE implica la producción de una reacción inflamatoria, con fenómenos de agregación plaquetaria y activación de la he-mostasia sanguínea, formándose fibrina estable.Es en los procesos de lisis de la fibrina cuando se produce la liberación de los D-dímeros (D-D).Por este motivo podemos encontrar una eleva-ción en los niveles de los D-D en pacientes conLE en relación con un incremento de la fibrinó-lisis 11-14. Vista la relación existente entre la génesis de unaLE con la HTA y la CI realizamos un estudio en25 pacientes con CI, cuyo único factor de riesgocardiovascular reconocido fue la HTA. A todosellos se realizó una coronariografía que eviden-ció la existencia de una LE. En estos pacientescuantificamos los niveles de FvW y de D-D y loscomparamos con los existentes en un grupo con-trol de 15 sujetos sanos, sin factores de riesgocardiovascular.

Material y métodosEstudio observacional de casos y controles. Estu-diamos si los niveles de actividad del FvW anti-génico y los niveles de D-D eran superiores enpacientes con CI sintomática y HTA como únicofactor de riesgo cardiovascular presente respec-to a los niveles de ambas moléculas en sujetossanos.El grupo a estudio (grupo I) estuvo compuesto por25 pacientes diagnosticados de CI. En ellos seexigió que el único factor de riesgo cardiovascu-lar reconocido presente fuese la HTA, estandopor tanto libres de cualquier otro factor o enfer-medad que alterase los niveles de los marca-dores estudiados. La muestra fue tomada entrepacientes seguidos ambulatoriamente por CI,que en su evolución presentaron inestabiliza-ción clínica. Nos aseguramos de que estos enfer-mos no fueran ni dislipidémicos ni diabéticosmediante los controles analíticos realizados a losmismos. Aceptamos la presencia de HTA como factor de riesgo cardiovascular solamente en pacientes

seguidos de forma ambulatoria por un períodosuperior a 6 meses y a los que tras haberse cons-tatado repetidamente la presencia de HTA se les había instaurado tratamiento médico que eracorrectamente seguido.A todos los pacientes del grupo I se les realizóuna coronariografía por inestabilización clínicade cardiopatía isquémica. Se consignaron losdistintos tratamientos médicos que tomaban lospacientes, así como el número de las lesionescoronarias y la presencia de complicacionessobre las mismas (trombos y/o ulceración).Como grupo control (grupo II) se escogieron a 15 sujetos sanos sin factores de riesgo cardio-vascular ni patologías que pudieran implicar unamodificación en los niveles de los marcadoresestudiados.A ambos grupos se les extrajo una muestra sanguínea, mediante venopunción atraumática,extrayéndose a los pacientes del grupo I en losmomentos previos a la realización de la coro-nariografía, e inmediatamente antes de la cana-lización de la vía venosa. La sangre extraída serecogió en tubos Vacutainer® de 10 ml conte-niendo citrato trisódico al 3,8 % como medioanticoagulante. Inmediatamente después de laextracción de la muestra ésta fue sometida a centrifugación durante 10 minutos a 3.600 rpm,congelándose el plasma obtenido a una tempe-ratura de –60° C hasta su utilización posterior. Las pruebas de laboratorio empleadas para ladeterminación del FvW antigénico y de los D-Dfueron los siguientes:1) FvW: fue cuantificado en plasma mediantetécnica automatizada de ELISA por turbidime-tría de partículas de látex (prueba de IL-Test® enun autoanalizador ACL Futura), determinando elFvW antigénico. Los valores de normalidad acep-tados por el fabricante se encuentran entre 41 %y 150 %. Estas pruebas fueron sometidas a con-trol de calidad interno en cada serie de determi-naciones. Los valores de medida de las muestrassólo se aceptaron si el valor de control estuvo en el margen de confianza, validando así losresultados. 2) D-D: se cuantificaron en plasma mediante laprueba de IL-Test® en un autoanalizador ACL Futu-ra, empleando la técnica de ELISA para la deter-minación cuantitativa de D-D en plasma huma-no citratado por turbidimetría de partículas delátex. Los valores de normalidad aceptados porel fabricante se encuentran en niveles inferiores a 280 ng/ml. Esta prueba también fue sometida acontrol de calidad utilizando los plasmas de con-trol que acompañaron a cada lote comercial. Losvalores de éstos debieron hallarse en el intervalode confianza especificado, validando así los resul-tados obtenidos mediante esta técnica.A todos los sujetos de ambos grupos se les rea-lizó un estudio de coagulación estándar para

VIRGOS SEÑOR B, ET AL. FACTOR DE VON WILLEBRAND, D-DÍMEROS Y LESIÓN ENDOTELIAL

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descartar alteraciones hemostásicas que pudieranafectar a los resultados de nuestro estudio. Dichoestudio incluyó el recuento plaquetario, el tiem-po de tromboplastina parcial activada, la activi-dad de protrombina y los niveles de fibrinógeno.Como herramientas estadísticas para compararlos datos cuantitativos entre ambos grupos, trasaplicar la prueba de Kolmogorov-Smirnov paracomprobar la distribución normal de los datos,aplicamos la “t” de Student. Para comparar datoscualitativos utilizamos la prueba de χ2. En todoslos casos demandamos un intervalo mínimo deconfianza del 95%. Además realizamos un suba-nálisis entre los pacientes del grupo I, estudiandola posible relación de los tratamientos médicos ydel número de lesiones coronarias con los nive-les de FvW y de D-D. Para ello aplicamos laprueba de regresión múltiple y de Kruskall-Wallis relacionando los niveles de FvW y D-D con el número de lesiones coronarias. Tam-bién calculamos el coeficiente r de correlaciónentre ambas moléculas.

Resultados

Las características de los pacientes del grupo Ipodemos verlas en la tabla 1. Todos los pacien-tes (100 %) estaban tratados con ácido acetilsa-licílico (AAS). Respecto al resto del tratamientoseguido por los enfermos observamos cómotomaban inhibidores de la enzima convertidorade la angiotensina (IECA) un total de 7 pacientes(28 %), betabloqueantes adrenérgicos (B-B) 10(40 %), antagonistas de los canales del calcio(AC) 17 (68 %) y nitritos 20 (80 %). Dieciochoenfermos (72 %) estaban en tratamiento con más de un fármaco (sin contar el AAS). En todoslos pacientes se realizó una coronariografía porinestabilización de una angina previamente esta-ble, hallándose en todos lesiones coronarias sig-

nificativas. En 11 pacientes (44%) se diagnosticóuna única lesión coronaria, en 9 (36 %) doslesiones y en 5 (20 %) tres lesiones coronarias.En 6 pacientes (24%) se apreciaron imágenes deplaca complicada con presencia de ulceracióny/o trombos sobre las mismas; todos los enfer-mos con LE complicada pertenecieron a enfer-mos con lesión coronaria única.Se obtuvieron los valores de actividad del FvW yde D-D que apreciamos en la tabla 1 y en lasfiguras 1 y 2. Tras aplicar la prueba de Kolmogo-rov-Smirnov vemos cómo la distribución de laedad y los valores del FvW y D-D siguieron unadistribución normal (p = 0,7, 0,3 y 0,17, respec-tivamente).Las características del grupo II también las apre-ciamos en la tabla 1. Los valores de actividad delFvW y los niveles de D-D los observamos en latabla 1 y en las figuras 1 y 2. Aplicando la prue-ba de Kolmogorov-Smirnov a la edad y a el FvWy los D-D encontramos que seguían una distri-bución normal (p = 0,85, 0,95 y 0,73, respecti-vamente).Comparamos la edad, la proporción de sexos ylos resultados de los niveles de glucosa, coleste-rol total, fibrinógeno, FvW y D-D entre ambosgrupos, apreciando diferencias estadísticamentesignificativas solamente en los niveles de FvW yde D-D (tabla 1).Para analizar la influencia de los tratamientosfarmacológicos, tanto en los niveles de actividadde FvW como en los niveles de D-D, realizamosdos pruebas de regresión múltiple, tomando encada una de ellas como variables dependientesambas moléculas. No se demostró una mayorinfluencia en los niveles de ninguna de las molé-culas por parte de ninguno de los fármacos.También realizamos un estudio de correlaciónentre los niveles de FvW y de D-D, obteniendoun coeficiente r = 0,07 con una p = 0,7.


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TABLA 1Grupos I y II. Características generales

GRUPO I (n = 25) GRUPO II (n = 15) p

Edad (años) 61,4 ± 8,8 59,8 ± 9,8 nsHombres (%) 80 73 nsColesterol total 185 ± 35 mg/dl 178 ± 25 mg/dl nsGlucemia 96 ± 28 mg/dl 82 ± 15 mg/dl nsFibrinógeno 315 ± 68 mg/dl 289 ± 38 mg/dl nsFvW (% de actividad) 210 ± 110 86,6 ± 24 0,0001D-D (ng/ml) 540 ± 433 162 ± 24,6 0,001AAS 25 pacientes (100%) — —IECA 7 pacientes (28%) — —B-B 10 pacientes (40%) — —AC 17 pacientes (68%) — —Nitritos 20 pacientes (80%) — —

n: número de sujetos; FvW: factor de von Willebrand; D-D: D-dímeros; AAS: ácido acetilsalicílico; IECA: inhibidores de la enzima convertidora dela angiotensina; B-B: betabloqueantes adrenérgicos; AC: calcioantagonistas; ns: no significativo.

Tras efectuar la prueba de Kruskall-Wallis apre-ciamos cómo no se demostró relación estadísticaentre los niveles de FvW y D-D, con el número delesiones coronarias (p=0,6 para el FvW y p=0,7para el D-D).

DiscusiónNuestro trabajo estudia la relación existente entrela presencia de una LE demostrada mediante estu-dio angiográfico, cuya presencia pudo ser indu-cida o favorecida por la HTA, y los niveles deFvW y de D-D.Es un hecho constatado que los pacientes conHTA pueden desarrollar una LE, habiéndose propuesto el análisis del FvW entre diversas molé-culas como marcadores de esta alteración endo-telial 1, 2,14-18. Dando un paso más en esta direc-ción, la existencia de niveles elevados de FvWha sido relacionada con la presencia de LE ensujetos con HTA por numerosos investigadores;también ha sido utilizada como monitorizaciónde la evolución de la LE y de la respuesta al tra-tamiento antihipertensivo. No obstante, si bienparece existir unanimidad respecto a la utilidaddel FvW como indicador de afectación endote-lial inducida por la HTA, no está tan estudiada larelación existente entre los niveles de FvW y lademostración directa de la presencia de una LEcomplicada7, 8, 14-17, 19. En este sentido nuestro estudio pone de mani-fiesto dos aspectos: por una parte, la ya referidarelación entre los niveles del FvW y la HTA, ypor otra, y avanzando un paso más en esta líneade investigación, la existencia en sujetos con LEya desarrollada de unos mayores niveles de acti-vidad del FvW. De esta forma demostramos larelación existente entre una LE y unos nivelesanormalmente elevados de actividad del FvW.Efectivamente, la confirmación mediante la rea-lización de una coronariografía de la existenciade una LE con expresividad clínica nos permite

afirmar categóricamente que unos niveles eleva-dos de actividad de esta molécula se relacionancon la presencia de una LE ya desarrollada y visi-ble angiográficamente. En este sentido, los tra-bajos consultados se basan en criterios clínicos yen la cuantificación de las cifras de presión arte-rial (PA) y en la respuesta al tratamiento hipoten-sor, pero, en general, no demuestran de maneradirecta y evidente la existencia de una LE. Deesta manera podríamos decir que parte de losautores consultados8, 14, 16, 17, 19 se limitarían a inter-pretar la elevación en los niveles de FvW comoel equivalente a la presencia de una LE en formade reacción inespecífica ante la HTA.Como excepciones citaremos los trabajos de Fel-meden et al7 y de Lip et al15, quienes relacionanlos niveles de FvW con alteraciones en el flujotisular y la existencia de eventos coronarios demanera respectiva, aunque ninguno de los dosdemuestra de forma evidente la presencia dealteraciones endoteliales. Se ha señalado que el empleo de tratamientomédico hipotensor es capaz de producir el des-censo de los niveles de FvW8,17, estando dichamejoría según otros autores en relación con eldescenso de las cifras de PA, independiente-mente del tratamiento farmacológico empleado7.Para valorar adecuadamente la ausencia de di-ferencias significativas en los niveles de FvW en relación con el tratamiento médico encontra-da en nuestra serie debemos de señalar que entodos nuestros enfermos se evidenció la existen-cia de una LE, con lo que el tratamiento médicoque seguían pudiera ser que no hubiera conse-guido descender los niveles de FvW al haberseya producido una alteración endotelial de gradomás avanzado. De esta forma, el hecho de quecon tratamiento médico se puedan disminuir los niveles de FvW quedaría limitado a lospacientes con HTA no complicada o en estadios más iniciales de su evolución. No obstante, parapoder confirmar esta circunstancia habría sido


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200D-D grupo II

D-D grupo I

700 1.200 1.700

100FrW grupo II

FrW grupo I

200 300 400 500 Fig. 2. Actividad del factorde von Willebrand (FvW)en porcentajes.

Fig. 1. Niveles de D-díme-ros (D-D) en ng/ml.

deseable realizar un análisis de los niveles de FvWantes y después de que nuestros enfermos ini-ciaran el tratamiento hipotensor.La otra molécula que hemos estudiado comomarcador de LE, el D-D, posee una utilidaddemostrada en la detección de enfermedad trom-bótica20,21, habiéndose investigado su utilidadcomo indicador de activación de la hemosta-sia en la CI22-24. Además se encuentra sobrada-mente demostrada la relación existente entre laCI y la LE2,25, 26 y que la activación de la hemos-tasia es un hecho íntimamente relacionado conla expresividad clínica de la CI11-13, 25, 26. Losresultados de nuestro trabajo inciden directa-mente sobre los conocimientos existentes en eltema, con la ventaja de haber demostrado obje-tivamente la presencia de una LE en los pacien-tes estudiados; LE que desencadenaría la activa-ción de la hemostasia sanguínea y la elevaciónde los niveles de D-D. Así, si bien el D-D quizásno podría ser considerado como un marcadordirecto de los efectos de la HTA, sí que sedemuestra útil como indicador de la existencia deuna LE complicada que ha activado la cascadacoagulativa, pudiendo, por tanto, definirlo comomarcador indirecto o secundario de la existen-cia de LE. En este sentido debemos nombrar losresultados de los trabajos de Lip et al18, 27, quienes hallan niveles elevados de D-D en pa-cientes con HTA en relación con la inducción de una alteración endotelial provocada por lapropia HTA.El no haber podido demostrar influencia por partedel tratamiento médico seguido por los pacientesen los niveles de D-D se explicaría porque nin-guno de estos tratamientos, salvo el AAS tomadopor el 100 % de los sujetos, actúa directamentesobre la hemostasia sanguínea. En este sentidoaunque algunos autores demuestran la influen-cia de los IECA en la fibrinólisis sanguínea28,solamente 7 pacientes del grupo I estuvieroncon este tipo de tratamiento, con lo que lainfluencia indirecta del mismo en nuestrosresultados sería muy pequeña y además en casode existir alguna influencia sería siempre dismi-nuyendo los niveles de D-D, con lo que el posi-ble efecto encubierto de los IECA solamentereafirmaría los resultados de nuestro análisis alafectar a la baja los resultados de los niveles deD-D. Para finalizar, reseñar que la escasez de referen-cias relevantes en la literatura respecto al empleode los D-D como marcadores de patología ar-terial fuera del contexto de las alteraciones se-cundarias al proceso y tratamiento de un infartoagudo de miocardio hace difícil el realizar com-paraciones extensas de nuestro trabajo. En estesentido existen algunas investigaciones13, 22-24, 29, 30

cuyos resultados están en la misma línea que losaquí presentados, avalando la utilidad de los D-D

como indicadores de una activación de la hemos-tasia secundaria a una LE en pacientes con CI.Una de las limitaciones de nuestro estudio seríala escasa casuística recogida. En este sentido,reseñar que es relativamente difícil encontrar en-fermos con CI, cuyo único factor de riesgo sea laHTA, y en los que además se haya realizado unestudio angiográfico como método demostrativode la existencia de una LE. Probablemente enrelación con la casuística recogida esté el hechode no demostrarse en nuestra serie diferencias en los niveles de FvW, entre los distintos sujetos enfunción del tratamiento seguido, así como el nohaber encontrado diferencias para los niveles deFvW y de D-D en relación con el número de lesiones coronarias diagnosticadas o con lapresencia de complicaciones sobre las mismas.Otra limitación sería el hecho de no haber estu-diado la posible influencia de otros factores deriesgo cardiovascular, como serían la homocis-teína y los niveles de lipoproteína A30, 31, aunquepor la prevalencia de los mismos el sesgo reali-zado sería mínimo. También habría sido intere-sante haber estudiado un grupo de pacientes conHTA sin evidencia clínica de LE para realizar untercer grupo de comparación de los niveles deFvW y D-D. Podemos concluir que en pacientes con CI ines-tabilizada e HTA como único factor de riesgodemostrado presentan niveles más elevados deFvW y de D-D, probablemente como reflejodirecto de la existencia de dicha LE. Vistos losresultados de la literatura debemos apuntar quela presencia de niveles elevados de FvW y de D-D, sin que se objetive una LE macroscópica, noimplica que ésta no exista, aunque sea de mane-ra incipiente. Creemos que en vista de los resul-tados obtenidos sería interesante realizar másestudios en esta línea de investigación para confir-mar los datos y conclusiones obtenidos de nuestrotrabajo.

Bibliografía1. Davies PF, Tripathi SC. Mechanical stress mechanisms and

the cell. An endothelial paradigm. Circ Res 1993;72:239-45.

2. Jang IK, Lassila R, Fuster V. Atherogenesis and inflamma-tion. Eur Heart J 1993;14:2-6.

3. Celada MM, Reguero JR, Cubero GI. The interrelationshipamong tobacco consumption, high-density lipoproteincholesterol and leukocyte counts. J Cardiovasc Risk 1997;4:279-81.

4. Seman LJ. Lipoprotein(a)-cholesterol and coronary heartdisease in the Framingham Heart study. Clin Chem 1999;45:1039-46.

5. Gensisi GF, Comelio M, Colella A. Classical risk factors endemerging elements in the risk profile coronary arterial di-sease. Eur Heart J 1998;19(Suppl A):53-61.

6. Badimon L, Badimon JJ, Turitto VT, Vallabhajosula S, FusterV. Platelet thrombus formation on collagen type I: a modelof deep vessel injury: influence of blood rheology, von Wille-brand factor, and blood coagulation. Circulation 1988;78:1431-42.


294 Hipertensión 2004;21(6):290-5 00

7. Felmeden DC, Blann AD, Spencer CG, Beevers DG, LipGY. A comparision of flow-mediated dilatation and vonWillebrand factor as markers of endothelial cell function inhealth and in hypertension: relationship to casrdiovacularrisk and effects of treatment: a substudy of the Anglo-Scan-dinavian Cardiac Outcomes Trial. Blood Coagul Fibrinoly-sis 2003;14:425-31.

8. Hubock Z, Umnerova V, Heller S, Peleska J, Jindra A,Jächymova M, et al. Circulating intercellular cell adhesionmollecule-1, endothelin-1 and von Willebrand factor-mar-kers of endothelial dysfunction in uncomplicated essentialhypertension: the effect of treatment with ACE inhibitors. J Hum Hypertens 2002;16:557-62.

9. Meyer D, Girma JP. Von Willebrand factor: structure andfunction. Thromb Haemostas 1993;70:99-104.

10. Mazurieri C, Meyer D. Molecular basis of von Willebranddisease. Clin Haematol 1996;9:229-41.

11. Francis CW, Marder VJ. Mechanisms of fibrinolisis. En: Beutler E, Lichtmann MA, Coller BS, Kipps TJ, editores.Williams Hematology. 5th ed. New York: McGraw-Hill, 1995;p. 1252-60.

12. Ridker PM, Hennekens CH, Cershus A, Stampfer MJ. Plasmaconcentration of cross linked fibrin degradation product (D-dimer) and the risk of future myocardial infarction amongapparently healty men. Circulation 1994;90:2236-40.

13. Hoffmeister HM, Jur M, Wendel HP, Heller W, Seipel L.Alterations of coagulation and fibrinolytic and kallikrein-kinin systems in the acute and subacute phases in patienteswith unstable angina pectoris. Circulation 1995;91:2520-7.

14. Preston RA, Ledfors M, Materson BJ, Baltodano NM, Memon A,Alonso A. Effects of severe, uncontrolled hypertension onendothelial activation: soluble vascular cell adhesion mole-cule-1, soluble intercellular adhesion mollecule-1 and vonWillebrand factor. J Hypertension 2002; 20:871-7.

15. Lip GY, Edmunds E, Martin SC, Jones AF, Blann AD, Bee-vers DG. A pilot study of homocysteine levels in essentialhypertension: relationship to von Willebrand factor, anindex of endothelial damage. Am J Hypertens2001;14:627-31.

16. Blann AD, Naqvi T, Waite M, McCollum CN. Von Wille-brand factor and endotelial damage in essential hiperten-sión. J Hum Hypertens 1993;7:107-11.

17. Blann AD, Waite MA. Von Willebrand factor and soluble E-selectin in hypertension: influence of treatment and valuein predicting the progression of atherosclerosis. Coron ArteryDis 1996;7:143-7.

18. Lip GY, Blann AD, Edmunds E, Beevers DG. Baseline abnor-malities of endothelial function and thrombogenesis in rela-

tion to prognosis in essential hypertension. Blood CoagulFibrinolysis 2002;13:35-41.

19. Virgós B, Nebra AC, Sánchez C, Suárez MA, Cornudella R.Ángor inestable y lesión endotelial. Med Intensiva 2003;27:318.

20. Boneu B, Bes G, Pelzer H, Sié P, Boccalon H. D-dimers,thrombin antithrombin III complexes and prothrombin frag-ments 1+2: diagnostic value in clinically suspected deepvein thrombosis. Thromb Haemost 1991;65:28-32.

21. Estivals M, Pelzer H, Sie P, Pichon J, Boccalon H, Boneu B.Prothrombin fragment 1+2, thrombin-antithrombin III com-plex and D-dimers in acute deep vein trombosis. Br J Hae-matol 1991;78:421-4.

22. Gurfinkel E, Bozovich G, Cerdá M, Mejaíl I, Oxilia A. Maut-ner B. Time significance of acute thrombotic reactant mar-kers in patients with and without silent myocardial ischemiaand overt unestable angina pectoris. Am J Cardiol 1995;76:121-4.

23. Bayes Genis A, Mateo J, Santaló M, Oliver A, Guindo J,Badimon L, et al. D-dimer is an early diagnostic marker ofcoronary ischemia in patients with chest pain. Am Heart J2000;140:379-84.

24. Nebra AC, Virgos B, Sánchez C, Suárez MA, Moreno JM.Hemostasia sanguínea y fibrinólisis espontánea en la car-diopatía isquémica. Med Intensiva 2003;27:321.

25. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The patho-genesis of coronary artery disease and the acute coronarysyndromes (1). N Engl J Med 1992;326:242-50.

26. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The patho-genesis of coronary artery disease and the acute coronarysyndromes (2). N Engl J Med 1992;326:310-8.

27. Lip GY, Blann AD, Beevers DG. Prothrombotic factors,endothelial function and left ventricular hypertrophy in iso-lated systolic hypertension compared with systolic-diastolichypertension. J Hypertens 1999;17:1203-7.

28. Trifiletti A, Barbera N, Scamardi R, Bagnato L, Pizzoleo MA,Nevoso A, et al. Effects of medium-term antihypertensivetherapy on haemostatic parameters in patients with essentialhypertension. Haemostasis1997;27:35-8.

29. Nebra A, Virgós B, Cornudella R, del Río A, Pajuelo F. ¿Exis-te una hipercoagulabilidad subclínica en los pacientes conpatología coronaria? Med Intensiva 2001;25:95.

30. Illingworth DR. New risk factors for coronary heart disease.Am J Med 1999;107:19-21.

31. Gensisi GF, Comelio M, Colella A. Classical risk factors endemerging elements in the risk profile coronary arterial disea-se. Eur Heart J 1998;19 (Suppl A):53-61.


00 Hipertensión 2004;21(6):290-5 295

elevación del factor de von willebrand y d-dímeros en pacientes con hipertensión arterial,...

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