el tratamiento antiangiogÉnico en 2014: cancer …•angiogénesis como diana terapéutica en...
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1
EL TRATAMIENTO
ANTIANGIOGÉNICO EN 2014:
CANCER GASTRICO
Dr. Carlos Gómez Martín
Hospital Universitario 12 de Octubre,
Madrid
2
AGENDA • INTRODUCCION. VEGF Y VEGFR
• VEGF como factor pronóstico
• VEGF como factor predictivo.
• Angiogénesis como diana terapéutica en Cancer Gástrico
• Anticuerpos Monoclonales: Bevacizumab, Ramucirumab, Aflibercept
• Inhibidores de Tirosin Kinasas: Sorafenib, Sunitinib, Apatinib,
• Antiangiogénicos y cáncer gástrico en 2014.
• cual elegir y cuando emplearlo
• Antiangionenicos y cancer gastrico 2014/2015
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Modificado de A.Grothey Nat Rew Clin Oncol 2009.
Introduccion
4
Peng L. Mol Biol Rep 2012
VEGF como factor pronostico
5
Liu L. Asian Pac J Cancer Prev 2012.
VEGF como factor pronostico
6
VEGF como factor predictivo
Scartozzi M. Pharmacogenomics 2013
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Scartozzi M. Pharmacogenomics 2013
VEGF como factor predictivo
8
Scartozzi M. Pharmacogenomics 2013
VEGF como factor predictivo
VEGF-A rs25648 CT o TT
VEGF-A rs 25648 CC
VEGF-A rs 25648 CC
VEGF-A rs25648 CT o TT
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Clarke JM Expert Opin Biol Ther 2013
VEGF-A / VEGFR2 como dianas terapeuticas
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Anticuerpos Monoclonales:
Bevacizumab
n ORR
(%)
PFS/TTP
(months)
OS
(Months)
Shah1 BV + Doce/Cddp/5Fu 44 67 12 16.8
Shah2 BV+Cddp/CPT11 47 65 8.3 12.3
Enzinger3 BV+Doce/Cddp/CPT11 32 63 NS Ns
El-Rayes4 BV+ Doce/Oxaliplatin 38 42 6.6 11.1
Ohtsu5
(AVAGAST)
BV+Cddp/Cape 387 46 6.7 12.2
Plac+Cddp/Cape 387 37 5.3 10.1
Shen6
(AVATAR)
BV+Cddp/Cape 100 62 6.0 11.4
Plac+Cddp/Cape 102 61 6.3 10.5
1Shah. J Clin Oncol. 2011. 2Shah MA. J Clin Oncol. 2006 3Enzinger PC. J Clin Oncol 2008. 4El-Rayes BF. Ann Oncol 2010. 5Ohtsu A. J Clin Oncol. 2011. 6Shen L. Gastric Cancer 2014
AVAGAST TRIAL
Disease-fee Survival:
secondary endpoint positive
Overall Survival:
primary endpoint negative
AVAGAST TRIAL
Ohtsu A. J Clin Oncol. 2011
Pacientes asiaticos
• Mayor % gastrectomias previas
• Mayor % 2ª y sucesivas lineas
• Menor % Mts hepaticas
• Menor % de tumores UGE
AVAGAST TRIAL
Ohtsu A. J Clin Oncol. 2011
Pacientes no asiaticos, tumores distales o difusos
AVAGAST TRIAL
Ohtsu A. J Clin Oncol. 2011
AVAGAST TRIAL. Análisis biomarcadores
Biomarker Subgroup*
Patients,
N
OS PFS†
HR‡ 95% CI P§ HR‡ 95% CI P§
All patients 774 0.87 0.73-1.03 0.75 0.64-0.89
VEGF-A Low
High
357
355
1.01
0.72
0.77-1.31
0.57-0.93
.07 0.86
0.66
0.67-1.10
0.52-0.85
.11
Neuropilin-1 Low
High
350
329
0.75
1.07
0.59-0.97
0.81-1.40
.06 0.68
0.80
0.53-0.87
0.62-1.05
.37
Van Cutsem E. J Clin Oncol. 2012..
Van Cutsem E. J Clin Oncol. 2012..
AVAGAST TRIAL. Análisis biomarcadores
Ensayos con Ramucirumab
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Anticuerpos Monoclonales: Ramucirumab
n ORR (%) PFS
(Months)
OS
(Months)
Fuchs1
REGARD
Ramucirumab 2ª
238 4 2.8 5.2
117 3 1.7 3.8 Placebo
Wilke2
RAINBOW
Ram+PTX 2ª
330 28 4.4 9.6
PTX 335 16 2.9 7.4
NCT01246960 3
Folfox6 + Ram
1ª
84 45 6.4 11.7
Folfox6 84 46 6.7 11.5
NCT01983878 Ramuc. Monoterapia 1ª
1Fuchs C. Lancet. 2014. 2Wilke H. Lancet 2014 3Yoon HH ProASCo2014 Abst 4004
REGARD Trial
Fuchs CS. Lancet 2014.
REGARD Trial
Fuchs CS. Lancet 2014.
RAM PBO HR 95% CI P value
mOS
(mos) 5.2 3.8 0.77 0.60, 0.99 0.047
mPFS
(mos) 2.1 1.3 0.48 0.37, 0.62 <.0001
REGARD Trial
Fuchs CS. Lancet 2014.
RAINBOW Trial
Wilke H Lancet 2014. Published online 18 Sep 2014
RAINBOW Trial
Wilke H Lancet 2014. Published online 18 Sep 2014
Region*
RAM +
PTX
PBO+
PTX
HRa/
Odds
Ratiob
95% CI
mOS
(mos)
Asia 12.1 10.5 0.99a 0.73, 1.34
EU/NA/AUS +
Central/South Am. 8.5 5.9 0.73a 0.59, 0.91
mPFS
(mos)
Asia 5.5 2.8 0.63a 0.47, 0.83
EU/NA/Aus +
Central/South Am. 4.2 2.9 0.64a 0.52, 0.79
RR
(%)
Asia 33.9% 20.2% 2.24b 1.18, 4.24
EU/NA/Aus
Central/South Am. 24.9% 14.0% 2.09b 1.28, 3.41
*Accrual: Asia n=223; EU/NA/AUS n=398; Central / South America n=44
RAINBOW Trial
Wilke H Lancet 2014. Published online 18 Sep 2014
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n ORR (%) PFS (months) OS
(Months)
Yi1 2ª Doce+Sun
107 41.1
p .002 3.9
p .206 Docetaxel 14.3 2.6
Moehler2 2ª+ Sunitinib 52 3.9 1.28 5.81
Bang3 2ª Sunitinib 78 35 2.3 6.8
1 Yi JH Br J Cancer 2012 2Moehler M. Eur J Cancer 2011 3 Bang YJ. Invest New drugs 2011
TKIs: Sunitinib
26
n ORR
(%)
PFS
(months)
OS
(Months)
Sun1
(ECOG5203) 2ª 44 Sor+Doce+Cddp 41 5.8 13.6
1 Sun W. J Clin Oncol 2010
TKIs: Sorafenib
27
n ORR
(%)
PFS
(months)
OS
(Months)
Li J1 >2*
Apatinib 850 48 13.0 3.67 4.83
Apatinib 425 48 6.38 3.20 4.27
Placebo 48 0.0 1.4 2.50
NCT01512745 >2** Apatinib vs
BSC Fase III
TKIs: Apatinib
* PFS : Objetivo principal del estudio ** OS :Objetivo principal del estudio
Li J. J Clin Oncol 2013
28
TKIs: Apatinib
ITT Analisis OS
Apatinib 850 vs Plac
HR 0.18 (95%CI 0.10-0.34)
p < .001
ITT Analisis PFS
Apatinib 850 vs Plac
HR 0.37 (95%CI 0.22-0.62)
p < .001
Li J. J Clin Oncol 2013
29
TKIs y Otros….
Zhang C. PLoS One 2013
30
TKIs y Otros….
Eatock MM. Annals Oncol 2013.
31
TKIs y Otros….
Eatock MM. Annals Oncol 2013.
PFS: Objetivo principal del estudio
TOXICIDAD >= 3 AVAGAST FolFox-
Ram RAINBOW REGARD COUGAR-02
Cx+BV Folfox+
Ramuc.
Taxol+Ramuc
. Ramuc. Taxotere
Neutropenia 35 27 41 NR 15
Neutropenia febril 5 4 3 NR 7
Trombopenia NR 6 NR NR NR
Neuropatia NR 6 8 NR 4
Hiporexia 8 6 3 3 16*
TVP 6 4 2 1 NR
Trombosis arterial 1 2 1 0 NR
HTA 6 16 15 8 NR
Hemorragia 2 6 4 3 4
Perforacion GI 2 NR 1 <1 NR
Antiangiogénicos y Cáncer gástrico en 2014.
Cual elegir y cuando emplearlo
Según Perfil de Toxicidad
medOS
(months)
medPFS
(Months)
ORR
(%)
DC
(%)
Taxotere 75
(COUGAR-02) 5.2 3.0 7 53
Ramucirumab
Monoterapia
(REGARD)
5.2 2.1 4 49
Ramucirumab +
Taxol
(RAINBOW)
9.6 4.4 28 80
Según su Eficacia en 2ª linea
Antiangiogénicos y Cáncer gástrico en 2014.
Cual elegir y cuando emplearlo
Antiangiogénicos y Cáncer gástrico en 2014.
Cual elegir y cuando emplearlo
Wilke H. ASCO Annual Meeting 2014. Abs 4076
Antiangiogénicos y Cáncer gástrico en 2014.
Cual elegir y cuando emplearlo
Wilke H. ASCO Annual Meeting 2014. Abs 4076
Factores predictivos de supervivencia
• ECOG 0
• Pérdida de peso ≤ 10%
• No Ascitis
• Tumores Bien/Mod. Diferenciados
• ≤ 2 localizaciones metastasicas
• Gastrectomia previa
Esquema Line
a
Obj.
Ppal Pais Fase Status Fin
FLO+/-
Pazopanib 1ª
PFS a 6
meses
NCT
01503372 Alemania II Activo
May2015
Folfox +/-
Aflibercept 1ª PFS
NCT
01747551
USA
Dana Farber II Activo Feb2015
Folfiri+
Sunitinib
TLD
DMT
NCT
00524186
USA
Roswell park I
Activo no
reclutando Dic2014
Ramuc. 2ª PFS a 12
semanas
NCT
01983878
Japon
multicentrico II Activo Jul 2015
Antiangionenicos y cancer gastrico 2014/2015
37
In Memoriam 1955-2014