el internista 9

8/18/2019 El Internista 9

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MEDICINA INTERNA PARA INTERNISTAS

EL INTERNISTA

Editores

Manuel Ramiro H

Alberto Lifshitz G

José Halabe Cherem

Alberto C Frati Munari

Coeditores

María Guadalupe Castro Martínez

Ricardo Juárez Ocaña

Alberto F. Rubio Guerra

Olga Lidia Vera Lastra

Asisclo de Jesús Villagómez Ortíz

Tomo 9


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EL INTERNISTA. MEDICINA INTERNA PARA INTERNISTAS

Cuarta edición, 2013

Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio, sin autorización

escrita del editor.

Derechos reservados © 2013 Manuel Ramiro H.-Edición y Farmacia

José Martí 55, Col. Escandón, 11800 Miguel Hidalgo, Ciudad de México.www.nietoeditores.com.mx

www.revistasmedicasmexicanas.com.mx

ISBN: 978-607-7548-33-1

Coordinación editorial y corrección ortotipográca: Arturo A. Peña

Diseño y formación: Elidé Morales del Río

Este libro se terminó de imprimir en agosto del 2013 en ARTGRAPH. Av. Peñuelas No. 15-D,

Col. San Pedrito Peñuelas, C.P. 76148, Querétaro, Qro., México. Teléfono: (442) 220-8969.

NOTA

Debido a que la medicina es una ciencia en desarrollo constante, a medida que surjan nuevos conocimientos se requerirán cambios

terapéuticos. Los autores y editores de esta obra se han esforzado para que los cuadros referentes a la dosicación medicamentosa

sean precisos y coincidan con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios

en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la elaboración de este libro garantizan que la in-

formación contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con

dicha información se obtengan. Por lo tanto, convendría recurrir a otras fuentes de información, sobre todo, deberá consultarse la

hoja informativa que se adjunta con cada medicamento. Lo anterior es particularmente importante con respecto a fármacos nuevos

o de prescripción no frecuente.


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Contenido

SECCIÓN XIV ....................................................................................... 1387

InfeccionesDirector de área

Rogelio Navarrete Castro

MEDICINA INTERNA PARA INTERNISTAS

EL INTERNISTA Tomo 9


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SECCIÓN XIV

InfeccionesDirector de área

Rogelio Navarrete Castro

220. Síndrome febril 1389

LUIS C ASANOVA C ARDIEL

221. Fiebre de origen oscuro 1391

A LBERTO L IFSHITZ G.

222. Infecciones en pacientes

inmunocomprometidos 1394 E DUARDO M ATEOS G ARCÍA, J ESÚS E. G AYTÁN M ARTÍNEZ 223. Sepsis y choque séptico 1399

ASISCLO V ILLAGÓMEZ O RTÍZ 224. Dengue 1404

ROGELIO N AVARRETE C ASTRO225. Uretritis gonocócica y no gonocócica 1413

M ARIBEL ÁVILA M ORÁN 226. Sífilis 1416

M ARIBEL ÁVILA M ORÁN

227. Erisipela y celulitis 1420 A RIEL E STRADA AGUILERA ,

ROGELIO N AVARRETE C ASTRO228. Gastroenteritis 1422

A RIEL E STRADA AGUILERA, ROGELIO N AVARRETE C ASTRO229. Fiebre tifoidea y salmonelosis 1433

M ARÍA DEL C ARMEN L EÓN O JEDA230. Shigelosis 1438

C LAUDIA RODRÍGUEZ ROMERO, M ARÍA DEL P ILAR C RUZ DOMÍNGUEZ , G ABRIELA M EDINA G ARCÍA,

O LGA L IDIA V ERA L ASTRA231. Brucelosis 1443

M ARIBEL ÁVILA M ORÁN 232. Tétanos 1447

M ARIBEL ÁVILA M ORÁN 233. Endocarditis infecciosa 1451

LUIS C ASANOVA C ARDIEL, P ATRICIO APARICIO S OTO

234. Infección por el virus de la

inmunodeficiencia humana 1458

S ANDRA C. T REVIÑO P ÉREZ 235. Infecciones por citomegalovirus 1496

ROGELIO N AVARRETE C ASTRO

236. Mononucleosis infecciosa 1506 R ICARDO H ERNÁNDEZ M ANDUJANO, M ANUEL P ACHECO RUELAS 237. Infección por el virus del

herpes simple 1512

ROGELIO N AVARRETE C ASTRO238. Infección por el virus varicela zóster 1518

ROGELIO N AVARRETE C ASTRO239. Tuberculosis genitourinaria 1525

R ICARDO F IGUEROA D AMIÁN 240. Tuberculosis miliar 1530

R ICARDO

F IGUEROA

D AMIÁN

241. Otras formas de tuberculosis 1534

R ICARDO F IGUEROA D AMIÁN 242. Criptococosis 1539

V ERÓNICA A LEJANDRA G AONA F LORES 243. Histoplasmosis 1541

V ERÓNICA A LEJANDRA G AONA F LORES 244. Coccidioidomicosis 1544

V ERÓNICA A LEJANDRA G AONA F LORES 245. Candidosis 1547

V ERÓNICA A LEJANDRA G AONA F LORES 246. Micosis superficiales 1550

Y ANNI E. P ALACIOS M ORALES 247. Giardiasis 1561

J OSÉ A NTONIO M ATA M ARÍN 248. Helmintiasis 1563

M ARÍA DEL P ILAR C RUZ DOMÍNGUEZ , D ANIEL H ÉCTOR MONTES CORTES ,O LGA L IDIA V ERA L ASTRA


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249. Amibiasis intestinal 1574

M ANUEL P ACHECO RUELAS , A LFREDO F RANCISCO V ILLAGÓMEZ RUIZ ,O LGA L IDIA V ERA L ASTRA

250. Amibiasis hepática 1580

P ATRICIA M ORÁN S ILVA, C ECILIA X IMÉNEZ G ARCÍA, H UGO O MAR R AMÍREZ RUIZ , M ANUEL R AMIRO H.251. Cisticercosis 1584

M ANUEL P ACHECO RUELAS ,

ROGELIO N AVARRETE C ASTRO

252. Triquinosis 1593

M IRNA PATRICIA G ARCÍA G ARCÍA253. Leishmaniasis 1596

E LÍAS ASTUDILLO N AVARRETE 254. Paludismo 1600

ROGELIO N AVARRETE C ASTRO255. Toxoplasmosis 1608

R ICARDO F IGUEROA D AMIÁN 256. Escabiosis 1610

M AYTE M ARTÍNEZ V ELÁZQUEZ 257. Pediculosis 1614

M AYTE M ARTÍNEZ V ELÁZQUEZ


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1389SÍNDROME FEBRIL ¢

En el ser humano, la tempera-tura corporal promedio es de36.8 °C, con variaciones de0.6 a 1.3 °C; alcanza su valormáximo a las 06:00 pm aproxi-madamente y con el valor mínimoa las 03:00 am, con un claroritmo circadiano que persisteaun cuando haya fiebre.

Cuadro 220.1. Produc-tos que inducen la síntesisde pirógeno endógeno

• Virus• Bacterias (lipopolisacáridos,

lípido A)

• Peptidoglucanos• Enterotoxinas (S. aureus )• Toxina 1 del síndrome de

choque tóxico• Toxinas eritrógenas• Tuberculina• Complejos antígeno-anticuerpo• Complemento (C5a, C3a)• Linfocinas (IL-2, IFN)• Ácidos polinucleicos• Esteroides pirogénos• Drogas (antibióticos, bleomicina)

La somatostatina, la arginina-vasopresina y la hormonaestimulante de los melano-citos α reducen la fiebre.

220. Síndrome febril LUIS C ASANOVA C ARDIEL

DEFINICIÓNLa ebre es la elevación de la temperatura corporal por arriba de las variaciones diarias nor-males. Generalmente es la primera manifestación de una enfermedad infecciosa; sin embargo,puede tener su origen en eventos no infecciosos como algunos procesos inamatorios, neoplá-sicos o mediados inmunológicamente.

En el ser humano la temperatura corporal promedio es de 36.8 °C, con variaciones de 0.6a 1.3 °C; alcanza su valor máximo a las 06:00 pm, aproximadamente, y con el valor mínimo alas 03:00 am, con un claro ritmo circadiano que persiste aun cuando haya ebre.

PATOGENIALa característica más importante del síndrome febril es la elevación de 1 a 4 °C en la tempera-tura corporal. El centro termorregulador se encuentra en el hipotálamo anterior (área preópti-

ca) y está encargado de regular la temperatura interna; sin embargo, se ha establecido que estaregulación no es especíca de este centro nervioso u otro, sino más bien una red que incluyela interacción entre el hipotálamo y el sistema límbico con la médula espinal y los gangliossimpáticos; el mecanismo más importante para la regulación es la redistribución del ujo san-guíneo de los lechos vasculares cutáneos a los profundos, con objeto de minimizar la pérdidade calor a través de la piel; también intervienen en esta regulación respuestas autonómicas,componentes endocrinos y los cambios conductuales.

La elevación de la temperatura en pocos grados mejora la ecacia bactericida de los ma -crófagos, a la vez que inhibe la replicación de muchos microorganismos.

Se conoce como pirógeno exógeno a los organismos y sustancias que inducen la libe -ración de pirógenos endógenos, también llamados citocinas pirógenas, sustancias que sonsintetizadas por las células del hospedero (cuadro 220.1). Las citocinas pirógenas más impor-

tantes son: interleucina-1 (IL-lα e IL-1b), factor de necrosis tumoral e interferones. Todas lasanteriores son moléculas que causan ebre; debido al peso molecular que tienen (entre 15 000y 30 000 Da) la barrera hematoencefálica no permite su entrada al sistema nervioso centralen cantidad suciente para causar ebre. Al parecer, el sistema nervioso central reconoce alos pirógenos endógenos en los órganos circunventriculares, sitios donde se pierde la barrerahematoencefálica, que corresponden a grupos neuronales situados alrededor del sistema ven-tricular, con la característica de poseer capilares fenestrados, lo que permite a las neuronasmantener contacto con las sustancias circulantes en la sangre. Hay evidencia de que estosórganos reconocen las citocinas. Las citocinas actuarían sobre diferentes tipos celulares, comoneuronas, astrocitos, células de la microglía y, probablemente, células perivasculares para in-ducir la producción de prostaglandinas (principalmente la E2), que se difunden a través de labarrera glial para entrar en el sistema nervioso central y ocasionar las características clínicas

y bioquímicas del síndrome febril.Otros metabolitos del ácido araquidónico y algunos metabolitos lipídicos, entre ellos elfactor activador de plaquetas, pudieran ser también mediadores; no se ha esclarecido si lasconcentraciones sistémicas de estas sustancias son sucientes para actuar en el sistema ner-vioso central y provocar ebre.

Se ha mencionado que algunos neuropéptidos hipotalámicos como la somatostatina, laarginina-vasopresina y la hormona estimulante de los melanocitos α reducen la ebre, por loque se les ha denominado criógenos endógenos; la producción de éstos se incrementa duranteel síndrome febril y se consideran antipiréticos centrales. Cuando se inhiben estas sustanciasen animales de experimentación se produce ebre; el poder antipirético de la hormona estimu-lante de los melanocitos es 25 000 veces más potente que el paracetamol.


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1390 ¢ INFECCIONES

MANIFESTACIONES CLÍNICASDiversos signos y síntomas acompañan al incremento de la temperatura: taquicardia, hipo -tensión, soplos cardíacos, polipnea, lengua saburral, anorexia, sed, retraso en el vaciamientogástrico, cefalea, astenia, adinamia, insomnio o sueño intranquilo, aumento de la excitabilidadneuronal, convulsiones, delirio, enrojecimiento facial, sudación, calosfríos, mialgias, artral-gias, disuria, etcétera.

PATRONES DE FIEBREFiebre intermitenteLa temperatura regresa a su nivel normal cada día, con exageración del ritmo circadiano.Cuando esta variación es muy grande se le llama héctica. La ebre intermitente es caracterís-tica, pero no diagnóstica, de infecciones piógenas, linfomas y tuberculosis miliar.

Fiebre remitenteLa temperatura disminuye cada día, generalmente por las mañanas, pero sin retornar a lo nor-mal. Éste es el tipo más frecuente, aunque no es característico de enfermedad alguna.

Fiebre continua

Las oscilaciones diarias, máxima y mínima, no llegan a 1 °C. Se observa en ebre tifoidea notratada, tifo o endocarditis infecciosa.

Fiebre ondulantePeríodos febriles cortos que ocurren entre uno o varios días de temperatura normal. Puedeocurrir en paludismo, infecciones piógenas, en obstrucción (colangitis, obstrucción uretral) yen enfermedad de Hodgkin.

TRATAMIENTO¿Debe ser tratada la ebre? Existe una tendencia generalizada del médico a considerar a laebre como una condición patológica anormal que debe corregirse de inmediato. En realidad,la ebre debe considerarse una respuesta siológica adaptativa normal y sólo en casos donde

haya daño al sistema nervioso central o cuando sea mayor de 40 °C debe tratarse, ya que sisupera los 40.5 °C el paciente empieza a mostrar desorientación y con más de 43.3 °C puedeentrar en coma.

Las ebres de grado bajo (< 39 °C) no deben tratarse, a menos que ocasionen molestiasimportantes al paciente y sea necesario sacricar la ventaja adaptativa del estado febril. Otrospacientes en los que conviene disminuir la ebre son los que padecen cardiopatía isquémica,insuciencia cardíaca, traumatismo craneoencefálico, enfermedades mentales o en las emba-razadas.

El fármaco antipirético más usado es el ácido acetilsalicílico, que muestra un buen efec-to en la disminución de la temperatura y en el alivio de otras manifestaciones del síndromefebril. La dosis habitual es de 0.650 g cada cuatro horas por vía oral. Una complicación dela misma con dosis altas y repetidas es el salicilismo, que se maniesta con cefalea, mareos,

visión borrosa, cansancio, somnolencia, temblor, inquietud, sudación, sed, zumbido de oídos,vértigo, hiperventilación, acidosis metabólica, ebre y hasta coma. Por ello, y debido a losefectos adversos que tiene en la mucosa gástrica, en la función plaquetaria y por su relacióncon el síndrome de Reye, se preere el uso de paracetamol (de 325 a 650 mg cada cuatro ho-ras), con una dosis no mayor a 2.6 g dentro de 24 horas, y no debe administrarse durante másde 10 días. Su sobredosis produce necrosis hepática, la cual puede ser revertida mediante laadministración de N-acetilcisteína.

Los antiinamatorios no esteroides tienen un efecto antipirético potente y se recomiendanpara el control de ebres crónicas en pacientes con neoplasias malignas.

Aunque son excelentes antipiréticos, los glucocorticoides están formalmente contraindi-cados debido a que enmascaran otras manifestaciones de infección e inamación, así comopor la gran cantidad de efectos adversos que producen.

En la fiebre intermitente la tempe-ratura regresa a su nivel normalcada día, con exageración delritmo circadiano. Cuando esta va-riación es muy grande se le llamahéctica. La fiebre intermitente es

característica, pero no diagnós-tica, de infecciones piógenas,linfomas y tuberculosis miliar.

En la fiebre continua las oscila-ciones diarias, máxima y mínima,no llegan a 1 °C. Se observaen fiebre tifoidea no tratada,tifo o endocarditis infecciosa.

Las fiebres de grado bajo(< 39 °C) no deben ser tratadasa menos que ocasionen molestiasimportantes al paciente y seanecesario sacrificar la ventajaadaptativa del estado febril.

Los antiinflamatorios no esteroidestienen efecto antipirético potente y se recomiendan para el controlde fiebres crónicas en pacien-tes con neoplasias malignas.


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1392 ¢ INFECCIONES

En segundo lugar, antes de abordar metodológicamente un caso como ebre de origenoscuro, el paciente debe tener cierto tiempo con ebre, de manera que no se vayan a estudiarexcesivamente los casos en pródromos de una enfermedad infecciosa con historia natural pre-decible o ebres de alivio espontáneo de corta duración. A veces, con sólo observar la evo -lución del caso se identica la aparición de nuevos indicios que orientan al diagnóstico. Paraestos propósitos es suciente un período de observación de dos semanas.

Habría que admitir que con frecuencia el concepto de ebre de origen oscuro es relativo,pues depende tanto de las características clínicas de la enfermedad como de la capacidadintelectual y material de estudiar a fondo el caso. En sentido estricto, sólo los casos en que laenfermedad se comporte de manera monosintomática debieran ser considerados como ebrede origen oscuro; por lo tanto, deben excluirse aquéllos en los que la historia clínica se realizao interpreta de manera deciente, en los que la dicultad diagnóstica se debe a ignorancia ocuando no existen los recursos para llevar a cabo la investigación diagnóstica que se requiere.Habría que admitir, no obstante, que en la mayor parte de las series se ha descubierto que des-de el principio había algunos indicios clínicos sutiles que hubiesen hecho sospechar la causaverdadera de la ebre de origen oscuro.

PROTOCOLO DE ESTUDIO

El primer cuestionamiento consiste en saber si la ebre de origen oscuro puede (o debe) some-terse a un protocolo rígido de estudio. Para propósitos de investigación sería necesario garanti-zar que a un paciente se le realizaron al menos una serie de estudios básicos, pero para ayudara resolver el problema de un paciente puede ser válido salirse de los algoritmos e incluso uti-lizar estrategias no ortodoxas. Si protocolizar el estudio de los pacientes con ebre de origenoscuro implica someterlos a todos de manera acrítica a una serie de maniobras diagnósticassucesivas, probablemente no resulte válido y, en todo caso, no parece congruente con la lo -sofía de la medicina interna que intenta adaptar el estudio al paciente y no obligar al pacientea adaptarse al estudio. Al menos la edad, el género, el estado de nutrición, las enfermedadesasociadas, los antecedentes familiares o personales, si no es que algunos indicios relacionadoscon el propio síndrome febril, pueden individualizar el estudio de cada caso; el estado general,la angustia o las expectativas del enfermo pueden ayudar a determinar la rapidez y la profun-

didad con que hay que emprender el estudio.Una orientación práctica se basa en la frecuencia de distintas enfermedades como causade ebre de origen oscuro. En el cuadro 221.1 se observan las causas de este tipo de ebre enMéxico. Mucho se ha dicho que la ebre de origen oscuro no es producida por enfermedadesexóticas, sino que más bien es una manifestación rara de enfermedades comunes. Una segun-da orientación se relaciona con la sensibilidad de las pruebas para identicar estas causas; laespecicidad corresponde a una etapa posterior en la que se trata de conrmar o refutar undiagnóstico; una más tiene que ver con la accesibilidad de las pruebas, con sus riesgos y consus costos, de manera que si no se tiene que escoger el tipo de pruebas para iniciar el estudiode un paciente con ebre de origen oscuro se podría contestar que basta con las que identi -quen las causas más frecuentes en el medio, que tengan alta sensibilidad (sin importar en estemomento que no sean muy especícas), que sean accesibles, no agresivas y de bajo costo. A

partir de este planteamiento se puede ir progresando hacia la búsqueda de las causas más raras,pruebas más especícas, más invasoras o más costosas.En todo caso, el eje del estudio es, sin duda, la historia clínica; si se parte de la idea de que

las enfermedades son evolutivas, entonces la exploración frecuente e incluso el reinterrogato-rio pueden apuntar claves muy valiosas para el diagnóstico. Esperar y observar (“Watch andwait”), si las condiciones del enfermo lo permiten, puede resultar más fructífero que el usoindiscriminado de pruebas diagnósticas complejas y costosas.

Históricamente se han cuestionado dos procedimientos por heterodoxos: la prueba te-rapéutica y la laparotomía exploradora. La prueba terapéutica tendría que considerarse máscomo un argumento para corroborar un diagnóstico que como uno para formularlo, pues siem-pre parte de una hipótesis que puede estar más o menos sustentada; de hecho, en la práctica

Antes de abordar metodológica-mente un caso como fiebre deorigen oscuro, el paciente debetener cierto tiempo con fiebre,de manera que no se vayan aestudiar excesivamente los casosen pródromos de una enfermedadinfecciosa con historia naturalpredecible o fiebres de alivioespontáneo de corta duración.

En sentido estricto, sólo los casosen que la enfermedad se compor-te de manera monosintomáticadebieran ser considerados comofiebre de origen oscuro; por lotanto, tendrían que excluirse aqué-llos en los cuales la historia clínica se realiza o interpreta de manera

deficiente, en los que la dificultaddiagnóstica se debe a ignoranciao cuando no existen los recursospara llevar a cabo la investigacióndiagnóstica que se requiere.

La fiebre de origen oscuro noes producida por enfermeda-des exóticas, sino que másbien es una manifestación rarade enfermedades comunes.


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1393FIEBRE DE ORIGEN OSCURO ¢

clínica con frecuencia se prescribe una terapia sin tener la certeza incuestionable del diagnós-tico, el cual es apoyado si la evolución es la esperada. Prescribir un tratamiento sin un sustentohipotético resultaría un contrasentido.

En cuanto a la laparotomía, históricamente ha tenido un rendimiento diagnóstico adicio-nal cuando ya se han agotado otros recursos, pero no deja de ser un procedimiento primitivo.No obstante, de lo que se trata es de ayudar al enfermo, y no hay procedimiento que tenga que

ser satanizadoa priori

; en otras palabras, todo es válido si resulta en benecio del paciente. Locierto es que el número de casos en los que tiene que recurrirse a la laparotomía exploradoraes cada vez menor.

Los cambios que han ocurrido en la frecuencia de las causas de ebre de origen oscuroson un reejo de la transición epidemiológica (una tendencia a disminuir los casos infecciososy a incrementar los crónicos degenerativos, en particular las neoplasias malignas), pero tam-bién de la transición tecnológica en la que se han mejorado las maneras de identicar ciertasenfermedades, en tanto que otras siguen siendo un problema más complejo.

La ebre de origen oscuro ha sido tradicionalmente un campo de estudio para el internista,dado que constituye una manifestación inespecíca de una serie de enfermedades de natura -leza y localización distintas. Su abordaje no representa más que la aplicación de los preceptosgenerales relacionados con el diagnóstico al estudio de una expresión clínica particular.

LECTURAS RECOMENDADAS• Anuradha S, Singh NP, Agarwal SK, Krishamani NC. Fever unknown origin. Postgrad Med J 1999;75:495-7.• Arce-Salinas CA, Morales-Velazquez JL, Villaseñor-Ovies P, Muro-Cruz D. Classical fever of unknown origin

(FUO): current causes in Mexico. Rev Invest Clin 2005;57(6):762-9.• MacKowiak PA. Concepts of fever. Arch Intern Med 1998;158:1870-81.• Norman DC. Fever in the elderly. Clin Infect Dis 2000;31:148-51.

Cuadro 221.1. Causas de fiebre de origen oscuro

Infecciones generalizadas

TuberculosisTifoideaEndocarditis infecciosa

BrucelosisPaludismoPor virus de Epstein-BarrPor citomegalovirusPor VIH

Infecciones localizadas

Abscesos intraabdominales o pélvicos Absceso perirrenalPielonefritisColecistitis

Enfermedades del tejido conjuntivo

Angeítis necrosanteLupus eritematoso Artritis reumatoide

Neoplasias

Enfermedad de HodgkinLinfomas no HodgkinHistiocitosis maligna

Carcinoma renalCarcinoma de páncreasCáncer broncogénico

Otras

Hepatitis granulomatosaEnfermedad de CrohnTromboembolia pulmonarMixoma auricularFiebre mediterránea familiar

Fiebre de origen desconocido

El abordaje de la fiebre de origenoscuro no representa más quela aplicación de los preceptosgenerales relacionados con eldiagnóstico al estudio de unaexpresión clínica particular.


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1394 ¢ INFECCIONES

222. Infecciones en pacientes inmunocomprometidos E DUARDO M ATEOS G ARCÍA, J ESÚS E. G AYTÁN M ARTÍNEZ

INTRODUCCIÓNEl grupo de pacientes con trastornos de la función inmunitaria lo conforman principalmenteindividuos con neoplasias, trastornos autoinmunológicos y enfermedades renales, cardíacas ohepáticas en fase terminal, los cuales alcanzan mayor supervivencia gracias al empleo de qui-mioterapia, inmunodepresores, agentes biológicos y trasplante de órganos. Estas modalidadesterapéuticas deterioran uno o más mecanismos de defensa contra la infección.

ALTERACIONES DE LAS INMUNIDADES CELULAR Y HUMORALLa inhibición de la inmunidad mediada por células ocurre en pacientes con linfoma, trasplantede órganos, sida y en quienes reciben quimioterapia o radioterapia. Dicha inhibición incre -menta la incidencia y gravedad de las infecciones, particularmente las causadas por bacteriasy hongos.

La alteración más común de los granulocitos consiste en la disminución del número ab -soluto de neutrólos, como ocurre en la etapa posterior a la quimioterapia. Esta neutropeniase relaciona con una elevada incidencia de bacteriemia y neumonía bacteriana rápidamenteprogresiva, y mayor riesgo de infección por hongos del género Candida y Aspergillus. Otrasalteraciones de los neutrólos se deben a defectos de su estructura y función; es decir, defectoscualitativos entre los que se encuentran anormalidades en la respuesta quimiotáctica, en lafunción fagocítica y en la lisis bacteriana intracelular, que en última instancia se relacionancon infecciones bacterianas, principalmente abscesos cutáneos y de vísceras causados porStaphylococcus aureus o por bacterias gramnegativas.

Los trastornos de la inmunidad humoral se observan en casos de leucemia linfocítica cró-nica o mieloma múltiple; éstos no muestran un patrón de infecciones por agentes microbianosespecícos, como ocurre con las alteraciones de la inmunidad celular. Algunos pacientes con

alteraciones bien denidas pueden mostrar predisposición a infecciones con microorganismosencapsulados, como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus inuenzae, sin que exista au-mento de la frecuencia de infecciones por bacterias gramnegativas, cuya incidencia es similara la de la población general.

CONDICIONES ASOCIADAS CON ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN INMUNITARIAEntre los trastornos y medidas terapéuticas que afectan negativamente la actividad del sistemainmunológico se encuentran la uremia, la diabetes mellitus, la desnutrición, la esplenectomíay la administración de fármacos inmunodepresores.

En la uremia se presentan alteraciones como anergia cutánea, trastornos de la quimiotaxis,disminución de la producción de anticuerpos y reducción de la depuración de partículas opso-nizadas en el bazo. En los pacientes en hemodiálisis los problemas se asocian con alteraciones

de la activación del complemento y trastornos de la función leucocitaria.Las causas de infección en la diabetes mellitus incluyen las secundarias a enfermedad

vascular y neuropatía, como es el caso de los pacientes con vejiga neurógena que tienen mayorriesgo de infecciones de las vías urinarias; las infecciones de tejidos blandos y de los huesosdel pie son secundarias a insuciencia vascular en áreas susceptibles de lesiones traumáticaspor la neuropatía diabética. Las infecciones por Candida ocurren con frecuencia en pacientescon hiperglucemia crónica.

Los diabéticos son propensos a sufrir tuberculosis pulmonar, mucormicosis rinocerebral(principalmente quienes presentan episodios de cetoacidosis) y otitis maligna externa porPseudomonas aeruginosa. El incremento de la susceptibilidad no es exclusivo de pacientesque desarrollan complicaciones tardías de la diabetes, también se han descrito alteraciones

La inhibición de la inmunidadmediada por células ocurre enpacientes con linfoma, trasplantede órganos, sida y en quienesreciben quimioterapia o radiotera-pia. Dicha inhibición incrementala incidencia y gravedad de lasinfecciones, particularmente lascausadas por bacterias y hongos.

Los trastornos de la inmunidadhumoral se observan en casosde leucemia linfocítica crónica omieloma múltiple; éstos no mues-

tran un patrón de infecciones poragentes microbianos específicos,como ocurre con las alteracio-nes de la inmunidad celular.

Entre los trastornos y medidasterapéuticas que afectan negati-vamente la actividad del sistemainmunológico se encuentranla uremia, la diabetes mellitus,la desnutrición, la esplenec-tomía y la administración defármacos inmunodepresores.


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1395INFECCIONES EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS ¢

sutiles de la inmunidad del huésped desde el inicio de la enfermedad, como la glicación de lasinmunoglobulinas y de la fracción C3 del complemento, retraso de la respuesta inamatoriay alteración de la función de los leucocitos, todas ellas asociadas al control deciente de laglucemia.

Los pacientes con esplenectomía o asplenia funcional tienen mayor riesgo de bacteriemiapor patógenos encapsulados (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inuenzae o Neisseria

meningitidis).La desnutrición caloricoproteínica tiene efectos adversos sobre la integridad de la piel, las

mucosas, la función de las células fagocíticas, la inmunidad celular, la respuesta primaria delos anticuerpos y la función del complemento.

Las medidas terapéuticas que inducen inmunodepresión son los factores más importantes,por sí mismos, de aumento de la susceptibilidad a las infecciones. Se emplean en pacientescon enfermedades malignas, reumáticas o con trasplante de órganos sólidos o de médula ósea;pueden ser la radioterapia, la administración de corticoides, fármacos citotóxicos y agentesinmunomoduladores.

La radioterapia disminuye el número y la función de los granulocitos y de los linfocitoscirculantes, además de dañar en forma signicativa las supercies mucocutáneas y otros teji-dos, especialmente del intestino.

Los glucocorticoides tienen efectos deletéreos en casi todos los componentes de la res -puesta inmunitaria, lo cual da como resultado mayor riesgo de infección por una gran variedadde microorganismos, entre los que se encuentran Staphylococcus aureus, Mycobacterium tu-berculosis, Pneumocystis jirovecii (antes Pneumocystis carinii), Aspergillus fumigatus, Toxo- plasma gondii y el virus varicela-zóster.

Los agentes citotóxicos deterioran las defensas del huésped por su efecto inhibitorio sobrela proliferación celular, lo que induce alteración de la síntesis de anticuerpos y de la inmuni-dad celular, además de lesionar las supercies mucocutáneas y provocando la complicaciónmás frecuente de la quimioterapia y de la radioterapia: la mucositis orofaríngea.

RIESGO DE INFECCIÓNEl huésped inmunocomprometido es el individuo que tiene aumentado el riesgo de desarro -

llar alguna infección grave debido a alteración o deciencia de los mecanismos básicos dedefensa.Desde un punto de vista clínico las infecciones en estos pacientes no muestran las caracte-

rísticas que se observan en pacientes con función inmunitaria intacta, esto debido al deteriorode la respuesta inamatoria, aspecto que debe considerarse al evaluar a un paciente con sos -pecha de infección en cualquier órgano o sistema.

El riesgo de infección, en particular de infecciones oportunistas, es resultado de la inte-racción entre: a) el estado neto de inmunodepresión del paciente, y b) la exposición epide -miológica a la enfermedad infecciosa. Esta relación indica que si la exposición a un agenteinfeccioso es lo sucientemente intensa se puede desarrollar una infección grave, aun coninmunosupresión mínima; a la inversa, si la inmunodepresión es importante la exposiciónmínima a un agente patógeno o comensal puede originar una infección grave.

El estado de inmunodepresión se determina por varios factores entre los que se encuen-

tran los defectos de los mecanismos de defensa del huésped secundarios a la enfermedadsubyacente, las alteraciones propias del tratamiento (como la neutropenia), modicaciones dela barrera mucocutánea, desnutrición, uremia, hiperglucemia, o bien por infección con algunode los virus inmunomoduladores como citomegalovirus, virus de la hepatitis (hepatitis B y C)o el virus de la inmunodeciencia humana.

La exposición epidemiológica se divide en dos categorías principales: la que ocurre en lacomunidad y a la que se expone el paciente en el hospital. En la comunidad se debe considerarla exposición antigua o reciente a micosis endémicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis yblastomicosis) y micobacterias. En caso de exposición hospitalaria el riesgo se presenta en lahabitación del paciente o en otras áreas del hospital como la sala de rayos X, el quirófano o launidad de cuidados intensivos.

Las medidas terapéuticas queinducen inmunodepresión sonlos factores más importantes,por sí mismos, de aumento dela susceptibilidad a las infeccio-nes. Se emplean en pacientescon enfermedades malignas,reumáticas o con trasplante deórganos sólidos o de médula ósea.

El huésped inmunocomprometidoes el individuo que tiene au-mentado el riesgo de desarrollaralguna infección grave debidoa alteración o deficiencia de losmecanismos básicos de defensa.

Si la exposición a un agenteinfeccioso es lo suficientementeintensa se puede desarrollar unainfección grave, aun con inmuno- supresión mínima; a la inversa, sila inmunodepresión es importantela exposición mínima a un agentepatógeno o comensal puedeoriginar una infección grave.


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Para trasplante de órganos es muy útil disponer de la “tabla temporal de infección” en laque se delinea un patrón estereotípico de infección para cada etapa del período posterior altrasplante.

TIPOS DE INFECCIÓNInfecciones bacterianas

En los pacientes inmunocomprometidos las infecciones bacterianas se dividen en cuatro ca-tegorías: a) infecciones por causas idénticas a las que ocurren en la población inmunocompe-tente (infecciones de las vías urinarias debidas a microorganismos gramnegativos; neumoníapor neumococo, etcétera.), b) infecciones relacionadas directamente con defectos de los me-canismos de defensa, c) infecciones situadas u originadas en el tracto digestivo (bacteriemiapor gramnegativos) y d) infecciones oportunistas por Listeria, especies de Nocardia o especiesde Mycobacterium.

La ebre es el síntoma más temprano y a menudo el único indicador de infección. Puedepresentarse dolor como síntoma de inamación, así como lesiones cutáneas, hipotensión o hipo-perfusión tisular, de forma que la hiperventilación o alcalosis metabólica pueden sugerir infección.

En la exploración física es importante examinar las zonas susceptibles de infectarse comopiel y uñas, cavidad oral, orofaringe y senos paranasales, pulmón, abdomen, región perianal,

sitios de inserción de catéteres y heridas quirúrgicas; así como una cuidadosa exploraciónneurológica. La evaluación inicial incluye al menos dos hemocultivos y muestras para tinciónde Gram y cultivo si existe secreción purulenta en los sitios de inserción de catéteres. Realizarcultivos de la luz del catéter ayuda a distinguir el origen de la infección. Debe realizarse aspi-ración o biopsia de las zonas de celulitis, abscesos y cualquier lesión sospechosa de infección.También deben realizarse cultivos de secreciones cuando el caso lo amerite: esputo, coprocul-tivo, orina, líquido cefalorraquídeo, lavado broncoalveolar o biopsia transbronquial.

El tratamiento antibiótico debe instaurarse de acuerdo con la sensibilidad del agente bac-teriano; sin embargo, como esto no siempre es posible, el empleo de tratamientos empíricosestá indicado en los casos en que éstos deban iniciarse de inmediato contra agentes tantogramnegativos como grampositivos. Para ello se emplea un fármaco con actividad sobre Pseu-domonas aeruginosa (por ejemplo aminoglucósido y cefalosporina de tercera generación, en

especial ceftazidima) a los cuales puede agregarse una penicilina con actividad contra Sta- phylococcus, como dicloxacilina vancomicina en caso de prevalencia elevada de Staphylococ-cus resistente a meticilina en la población en la que se encuentra el paciente.

La Listeria monocytogenes es un patógeno importante en pacientes con deterioro de lainmunidad mediada por células. Este microorganismo causa enfermedades como meningitis,meningoencefalitis o encefalitis, aunque puede ocasionar otros trastornos como bacteriemia oendocarditis. La terapia consiste en dosis altas de penicilina o ampicilina asociadas con genta-micina. En los pacientes alérgicos a la penicilina la mejor alternativa como tratamiento y comomedida proláctica es la trimetoprima con sulfametoxasol.

Se ha observado aumento en la incidencia de tuberculosis con diversas formas de pre-sentación que incluyen enfermedad pulmonar con cavitación o sin ella, diseminación miliar,tuberculosis intestinal y cutánea. Son de particular interés las elevadas incidencias de afeccio-

nes ósea y articular.Infecciones por hongosLas infecciones por hongos pueden ser de dos tipos: a) las micosis endémicas y b) las infec -ciones oportunistas debidas a especies de Candida, de Aspergillus, Cryptococcus neoformans y mucorales. Estas infecciones tienen su origen en el aparato gastrointestinal, en el tracto res -piratorio y a partir de la contaminación de heridas o dispositivos intravasculares. A diferenciade lo que ocurre en los pacientes con respuesta inmune normal las infecciones por hongos ensujetos inmunocomprometidos son invasivas y tienden a la diseminación.

En años recientes se ha observado la emergencia de infecciones por hongos, algunos deellos saprotos, como Fusarium, Trichosporon, Curvularia y Alternaria que en estos pacien-tes actúan como patógenos.

La fiebre es el síntoma mástemprano y a menudo el únicoindicador de infección. Puedepresentarse dolor como síntomade inflamación, así como lesionescutáneas, hipotensión o hipoper-fusión tisular, de forma que la

hiperventilación o alcalosis meta-bólica pueden sugerir infección.

A diferencia de lo que ocurreen los pacientes con respuestainmune normal las infeccionespor hongos en sujetos inmuno-comprometidos son invasivas y tienden a la diseminación.


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1397INFECCIONES EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS ¢

El diagnóstico temprano es esencial en el tratamiento de las micosis. Para ello la detec -ción de antígenos por medio de enzimoinmunoensayo de adsorción (ELISA); los mananos oglucomananos para Candida o Aspergillus han mostrado una elevada sensibilidad. Aún no haycriterios homogéneos en cuanto al empleo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)por lo que no debe emplearse en el diagnóstico de las infecciones por hongos en pacientesinmunocomprometidos.

La tomografía axial computada (TAC) de tórax se ha utilizado con éxito en el diagnósticotemprano de las micosis invasivas ya que es capaz de identicar el clásico signo del halo ylos micronódulos, así como la progresión a consolidación (a menudo con afección pleural),infartos y cavitación.

La anfotericina B es el tratamiento de elección para la mayor parte de las infeccionesmicóticas; sin embargo, para su uso deben considerarse algunos aspectos: es un compuestocon toxicidad renal, se administra mediante catéter central y requiere vigilancia cuidadosa dela función renal y de las concentraciones de electrólitos, principalmente potasio y magnesio.Para disminuir la toxicidad renal se han desarrollado varias formas alternas de administraciónque incluyen preparaciones con lípidos que tienen como principal desventaja su elevado costo.

Una modalidad terapéutica son los triazoles, principalmente el uconazol que está disponi-ble para administración intravenosa, o bien itraconazol, que tiene como desventaja la resistencia

que muestran diversos hongos (algunas especies de Candida o Aspergillus). Estas desventajasde los triazoles se superan con los nuevos agentes de este grupo como el posaconazol o el vori-conazol. También está disponible un fármaco del grupo de las equinocandinas: la caspofungina.

Otra alternativa de tratamiento es la combinación de antifúngicos como anfotericina Bcon ucitosina o con uconazol (en dosis de 800 mg al día) para el tratamiento de la cripto-cocosis meníngea. La caspofungina se ha combinado con anfotericina B y con voriconazol oposaconazol en el tratamiento de infecciones por especies de Candida resistentes.

Infecciones viralesLas infecciones más frecuentes son causadas por virus del herpes simple tipos 1 y 2 (HSV-1y HSV-2), citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus varicela-zóster y virus del herpeshumano tipo 6 (HHV-6). Otros virus importantes, tanto en frecuencia como en magnitud de

alteraciones que producen, son los virus de las hepatitis B y C.La infección por citomegalovirus es la más importante en el paciente inmunocomprome-tido, principalmente en los receptores de trasplante y puede tener tres patrones clínicos: a)infección primaria; b) reactivación y c) superinfección. El cuadro clínico de la infección porcitomegalovirus puede variar desde ebre, mononucleosis y presencia de linfocitos atípicoshasta infección pulmonar extremadamente grave causada por el virus mismo, o bien asociarsecon infecciones por patógenos oportunistas.

El diagnóstico de las infecciones por HSV-1 y por HSV-2 con frecuencia se realiza por elaspecto característico de las lesiones. Cuando la infección es atípica se pueden emplear variaspruebas de laboratorio entre las que se cuentan la identicación del virus en cultivo, la cito -logía o preparación del contenido de las vesículas con prueba de Tzank (la más empleada porsu rapidez y bajo costo), estudios con anticuerpos uorescentes, biopsia de tejido y deteccióndel ADN viral por medio de reacción en cadena de la polimerasa.

El tratamiento de la infección por citomegalovirus tiene como base la administraciónde globulina hiperinmunitaria, ganciclovir o foscarnet; estos medicamentos se han empleadosolos o en forma conjunta dependiendo de cada caso particular.

La importancia de la infección por virus de Epstein-Barr radica en su participación en lagénesis de la enfermedad linfoproliferativa asociada con este virus, la cual se puede presentaren pacientes con inmunodepresión intensa y por tiempo prolongado.

Un porcentaje importante de pacientes (10%) presenta reactivación de la infección por elvirus varicela-zóster, que puede producir infección diseminada caracterizada por neumonía,encefalitis, lesiones cutáneas hemorrágicas, hepatitis y coagulación intravascular diseminada.En estos casos se ha demostrado que el tratamiento enérgico con aciclovir por vía intravenosaes el adecuado.

La tomografía axial computada(TAC) de tórax se ha utilizado conéxito en el diagnóstico tempranode las micosis invasivas ya quees capaz de identificar el clásico signo del halo y los micronódulos.

La anfotericina B es el tratamientode elección para la mayor partede las infecciones micóticas; sinembargo, para su uso debenconsiderarse algunos aspectos:es un compuesto con toxicidadrenal, se administra mediantecatéter central y requiere vigilancia

cuidadosa de la función renal.

La infección por citomegalo-virus es la más importante enel paciente inmunocompro-metido, principalmente en losreceptores de trasplante.


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Una terapia inmunodepresora tiene efecto estimulante en la replicación de los virus de lahepatitis B y C, por lo que la recurrencia de la enfermedad es la regla a pesar del tratamientocon interferón, peginterferón, tenofovir o ribavirina.

Infecciones parasitariasEstas infecciones ocurren principalmente en pacientes con sida pero también pueden deberse

a otras causas de inmunodeciencia. Los parásitos que se encuentran con más frecuencia sondos coccidios (Cryptosporidium parvum e Isospora belli), un protozoario (G. lamblia) y unhelminto (Strongyloides stercoralis).

PRINCIPIOS DE TERAPIA ANTIMICROBIANA EN EL HUÉSPED

INMUNOCOMPROMETIDOHay tres modalidades diferentes de administración de antibióticos en el huésped inmunocom-prometido:

1. Terapéutica: es la administración de antibióticos con nes curativos en un paciente coninfección establecida.

2. Proláctica: es la aplicación de un fármaco antes de un evento para prevenir la adqui-sición y desarrollo de una infección.

3. Preventiva: es la administración de un medicamento antes de la evidencia clínica deinfección, con fundamento en la información clínica, epidemiológica y de laboratoriopara prevenir las manifestaciones completas de una enfermedad infecciosa.

Como regla general, la duración de la terapia antimicrobiana en los pacientes inmuno -comprometidos es más prolongada que en la población normal, de manera que debe continuar-se aunque los signos de infección hayan desaparecido.

PROFILAXIS ANTIMICROBIANAEl aspecto más importante en el manejo de las infecciones en pacientes con compromiso dela función inmunitaria es la prevención; como ejemplo de prolaxis antimicrobiana está elempleo de trimetoprima con sulfametoxasol en la prevención de neumonía por P. jirovecii,pues su espectro brinda protección adecuada contra las infecciones por L. monocytogenes y

Nocardia. En cuanto a la prolaxis de la tuberculosis, la American Thoracic Society recomien-da que los pacientes que reciban tratamiento con dosis mayores de 15 mg de prednisona (osu equivalente) por un período mayor de tres semanas (u otras formas de terapia inmunosde -presora), tengan una prueba de tuberculina positiva (induración ≥ 10 mm) y estén excluidosdel diagnóstico de tuberculosis activa, deberán recibir prolaxis con isoniacida en dosis de300 mg diarios durante 12 meses con vigilancia de los datos de hepatotoxicidad.

La vacunación de individuos inmunocomprometidos ha mostrado ser una medida pro-láctica ecaz; sin embargo, la aplicación de vacunas en estos pacientes debe llevarse a caboteniendo en cuenta algunas consideraciones: a) a diferencia del huésped normal el enfermocon deterioro de la función inmunitaria muestra una respuesta disminuida de formación deanticuerpos después de la vacunación; b) en los pacientes que reciben terapia antineoplásica eltiempo de vacunación es un determinante crítico de la magnitud de la respuesta y la más ade-

cuada se observa antes del inicio del tratamiento; c) las vacunas disponibles actualmente porlo general son bien toleradas; sin embargo, han ocurrido algunos casos de infección disemina-da posterior al empleo de vacunas con virus vivos; d) con excepción de las vacunas contra lavaricela y la hepatitis B se desconocen las concentraciones de anticuerpos requeridas para laprevención de una enfermedad en el paciente inmunocomprometido.

LECTURAS RECOMENDADAS• Antoniadou A, Giamarellou H. Fever of unknown origin in febrile leukopenia. Infect Dis Clin N Am 2007;21:1055-

90.• Barnes R. Early diagnosis of fungal infection in immunocompromised patients. J Antimicrob Chemother

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Una terapia inmunodepresoratiene efecto estimulante en la repli-cación de los virus de la hepatitisB y C, por lo que la recurrenciade la enfermedad es la regla.

Como regla general, la duraciónde la terapia antimicrobianaen los pacientes inmunocom-prometidos es más prolongadaque en la población normal, demanera que debe continuarseaunque los signos de infec-ción hayan desaparecido.

La vacunación de individuosinmunocomprometidos ha mos-trado ser una medida profilácticaeficaz; sin embargo, la aplicaciónde vacunas en estos pacientesdebe llevarse a cabo teniendo encuenta algunas consideraciones


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223. Sepsis y choque séptico ASISCLO V ILLAGÓMEZ O RTÍZ

INTRODUCCIÓNSe denomina sepsis a la respuesta inamatoria sistémica aunada a un foco infeccioso eviden-te; sepsis severa si el proceso infeccioso ocasiona disfunción orgánica aguda o hipoperfusióntisular con hipotensión que revierte a la administración de líquidos intravenosos y choqueséptico si requiere administración de aminas vasoactivas.

La hipotensión inducida por sepsis se dene como la caída de la presión arterial sistólicapor lo menos a 90 mmHg, de la presión arterial media a 70 mmHg, una reducción de la pre -

sión sistólica igual o mayor de 40 mmHg respecto de la basal o dos desviaciones estándar pordebajo de lo normal de acuerdo con la edad en ausencia de otras causas de hipotensión.

EPIDEMIOLOGÍALa sepsis y sus complicaciones representan un grave problema de salud pública; afectananualmente a alrededor de 18 millones de personas en el mundo. En Estados Unidos cada añose registran cerca de 500 mil episodios de sepsis y se estima que la mitad de ellos se complicacon choque séptico o disfunción orgánica múltiple, lo que la convierte en la primera causa deingreso y muerte en terapias intensivas no cardiológicas.

Con base en datos de más de 10 millones de casos de sepsis registrados en el informedel National Hospital Discharge Survey de Estados Unidos, entre los años 1979 y 2000, laincidencia de sepsis aumentó de 82.7 casos por cada 100 000 habitantes en 1979 a 240.4 por

cada 100 000 habitantes en el año 2000. El mismo estudio reporta que la mortalidad duranteel mismo período disminuyó de 27.8 a 17.9% ( p < 0.001).

En un estudio multicéntrico realizado por Angus y sus colaboradores se reportó que en192 980 casos de sepsis severa se presentó una mortalidad intrahospitalaria de 28.6%.

De acuerdo con datos del estudio EPIC II ( European Prevalence of Infection in IntensiveCare) en América Latina y Centroamérica 60% de los pacientes ingresados a unidades demedicina crítica sufre de sepsis y, de ellos, aproximadamente 35% fallece.

En el servicio de Urgencias Adultos del Hospital Regional “1º de Octubre” en la Ciudadde México (un hospital de referencia con 200 camas censables donde el autor labora) ingresancada año alrededor de 13 000 pacientes y la primera causa de muerte en 2008 fue la sepsis ysus complicaciones, seguida por la cardiopatía isquémica y las neoplasias.

• Fatahzadeh M, Schwartz RA. Human herpes simplex virus infections: epidemiology, pathogenesis, symptomatol-ogy, and management. J Am Acad Dermatol 2007;57:737-63.

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Se denomina sepsis a la respuestainflamatoria sistémica aunada aun foco infeccioso evidente; sepsis severa si el proceso infecciosoocasiona disfunción orgánicaaguda o hipoperfusión tisular conhipotensión que revierte a la admi-nistración de líquidos intravenosos y choque séptico si requiere admi-nistración de aminas vasoactivas.

En América Latina y Centroaméri-ca 60% de los pacientes ingresados a unidades de medicinacrítica sufre de sepsis y, de ellos,aproximadamente 35% fallece.


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Por supuesto factores como edad, raza, tipo y sitio de infección, comorbilidades, númerode disfunciones orgánicas y estado inmunológico previo juegan un papel relevante en el pro-nóstico del paciente.

FISIOPATOLOGÍALa sepsis es una respuesta sistémica excesiva a un proceso infeccioso (bacteriano, viral, para-

sitario o micótico) en la que intervienen mediadores bioquímicos que activan principalmentelas cascadas de inamación–coagulación y que se expresa con manifestaciones clínicas anor-males. Estos microorganismos liberan sustancias que desencadenan la respuesta sistémica,entre otras:

a) Lipopolisacáridos (LPS) presentes en la pared de los microorganismos gramnegativos(lípido A).

b) Peptidoglicanos de los microorganismos grampositivos.c) Polisacáridos de manosa de la pared de los hongos.La infección sistémica por bacterias gramnegativas es la situación más estudiada en mo-

delos experimentales y humanos. El factor de virulencia más importante de las bacterias gram-negativas es una endotoxina que constituye parte de la membrana celular externa de la bacte-ria. Esta endotoxina es un lipopolisacárido que cuando se produce lisis bacteriana se libera en

gran cantidad hacia el torrente sanguíneo.La respuesta inicial del huésped a la presencia de LPS es la liberación de un reactante

hepático de fase aguda denominado proteína jadora de lipopolisacárido. Estos dos productosforman el complejo LPS-proteína jadora de LPS responsable de la activación de una serie demediadores humorales y celulares en el huésped, causantes de lesiones en la microcirculacióny en el endotelio vascular que terminan desencadenando hipoperfusión tisular.

Cinética de oxígenoDurante la fase inicial de la sepsis el consumo celular de oxígeno (VO 2) se incrementa, larespuesta es un aumento en el aporte de oxígeno (DO2) y luego, si es necesario, aumento enla fracción de extracción (FEO2) desde el capilar hacia la célula, todo ello con la nalidad demantener constante el consumo de oxígeno. Normalmente dicho consumo es independiente

del aporte; sin embargo, a medida que el proceso infeccioso se perpetúa o progresa el VO2 sehace dependiente del DO2 que, como se señaló, trata de compensarse con aumento en la frac-ción de extracción para cubrir las demandas celulares de oxígeno. La dependencia patológicaal transporte de oxígeno se traduce como hipoxia celular, metabolismo anaerobio, incrementoen la concentración sérica de lactato y alteraciones en la saturación venosa central de oxígeno(SvcO2).

CitocinasLa inyección experimental de LPS en animales o humanos reproduce muchos de los signos ysíntomas de la sepsis (ebre, hipotensión, taquicardia, leucocitosis, etcétera) secundaria a laliberación de citocinas proinamatorias, entre las que se incluyen factor de necrosis tumoral α(FNT) e interleucinas 1 (IL-1α, IL-1β) 6 y 8.

La liberación de citocinas se da a partir del contacto del LPS con receptores especícoslocalizados en las células de defensa del huésped (monocitos, macrófagos, neutrólos y célu-las del endotelio vascular).

El factor de necrosis tumoral α afecta el endotelio vascular donde induce la producciónde óxido nítrico, activa la cascada del ácido araquidónico y al factor activador de plaquetas.El óxido nítrico causa vasodilatación e hipotensión arterial, aumento de la permeabilidad vas-cular con síndrome de fuga capilar (extravasación del líquido hacia el espacio intersticial) yactivación de la cascada de coagulación con formación de trombos en la microcirculación;en conclusión: desequilibrio entre aporte, extracción y consumo de oxígeno que determinahipoperfusión tisular.

La liberación de interleucinas potencia los efectos deletéreos señalados y contribuye alestado de choque.

La sepsis es una respuesta sisté-mica excesiva a un proceso infec-

cioso (bacteriano, viral, parasitarioo micótico) en la que intervienenmediadores bioquímicos que ac-tivan principalmente las cascadasde inflamación–coagulación.

El factor de virulencia más impor-tante de las bacterias gramne-gativas es una endotoxina queconstituye parte de la membranacelular externa de la bacteria. Estaendotoxina es un lipopolisacáridoque cuando se produce lisis bac-teriana se libera en gran cantidadhacia el torrente sanguíneo.


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Daño endotelial y activación de la cascada de la coagulaciónLa hemostasia representa el equilibrio entre factores procoagulantes y anticoagulantes; sedivide en primaria y secundaria. La primaria incluye la activación, adhesión y agregaciónplaquetaria. La secundaria consiste en una serie de reacciones escalonadas a partir de la ac -tivación endotelial de una proteasa que culmina con la formación de brina (cuadro 223.1).

Cuadro 223.1. Factores procoagulantes y anticoagulantes

Procoagulantes Anticoagulantes

Proteasas (II, VII, VIII, IX, X, XI)Cofactores (V,VIII)FibrinógenoFactor tisularInhibidor del activador del plasminógenoFlujo sanguíneo reducidoFactor von Willebrand

Proteína C, SPlasminaIntegridad endotelialTrombomodulinaFactor activador del plasminógeno Antitrombina IIIHeparina

La hemostasia primaria se relaciona con trombocitopenia en 35 a 59% de los casos desepsis mientras que la activación de la hemostasia secundaria se maniesta con incremento enlas concentraciones séricas de dímero D prácticamente en todos los pacientes sépticos.

Durante la sepsis el endotelio disminuye la producción de trombomodulina y de sulfatode heparano (cofactor para la antitrombina III) e incrementa la síntesis de factor tisular, lo queimpide la activación de proteínas C y S y la respuesta anticoagulante queda bloqueada.

Los efectos combinados de activación plaquetaria e inicio de la cascada de coagulaciónresultan en generación de trombina y depósitos de brina en la microcirculación con hipoper-fusión tisular y disfunción orgánica múltiple.

La trombocitopenia inducida por sepsis coexiste con una gran activación plaquetaria y unincremento en la interacción plaqueta-endotelio. Sólo ante casos de sangrado o necesidad derealizar procedimientos invasivos está indicada la transfusión de plaquetas, plasma fresco ocongelado y productos plasmáticos.

TRATAMIENTOReanimación inicial (primeras 6 horas)La terapia temprana por objetivos comprende un proceso hospitalario preestablecido que in-cluye:

a) Identicación de pacientes de alto riesgo.b) Movilización de recursos humanos y materiales para una intervención ecaz.c) Protocolos establecidos de manejo que reviertan tempranamente las alteraciones he-

modinámicas.d) Evaluación de resultados.Las metas terapéuticas que deben alcanzarse en las primeras 6 horas en pacientes de alto

riesgo (aquellos con hipotensión inducida por sepsis que no responde a la administraciónintravenosa de 20 mL/kg de soluciones en carga o lactato sérico ≥ 4 mmol/L) se señalan en elcuadro 223.2 e incluyen control del volumen intravascular, presión arterial media, volumenurinario y saturación venosa central de oxígeno.

Este protocolo inicia en el momento en que se identican signos clínicos de hipoperfu-sión o lactato sérico ≥ 4 mmol/L, independientemente del servicio hospitalario en el que seencuentre el paciente. De hecho, Rivers y sus colaboradores realizaron en el servicio de ur -gencias un estudio controlado, aleatorizado, donde alcanzaron las metas mencionadas durantelas primeras 6 horas de tratamiento. Con ello redujeron la mortalidad por sepsis en formaestadísticamente signicativa a 28 días.

Los efectos combinados de acti-vación plaquetaria e inicio de lacascada de coagulación resultanen generación de trombina ydepósitos de fibrina en la microcir-culación con hipoperfusión tisular y disfunción orgánica múltiple.


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LíquidosEl manejo de la fase temprana hipovolémica de la sepsis es con soluciones cristaloides ocoloides. Existen publicados varios estudios que no demuestran diferencias entre estas solu -ciones durante la reanimación inicial del paciente séptico.

Debido a que el volumen de distribución es mayor con cristaloides la reanimación conéstos requiere más volumen para alcanzar los objetivos. La recomendación es alcanzar unapresión venosa central (PVC) de 8 mmHg (12-15 mmHg en pacientes ventilados mecánica-mente).

Aminas vasoactivasSi la hipotensión arterial persiste a pesar de alcanzar un volumen intravascular adecuado deacuerdo con la PVC la indicación es la administración de aminas vasoactivas que permitanmantener una presión de perfusión tisular adecuada.

El tratamiento con vasopresores puede también requerirse transitoriamente para sostenerla vida y mantener la perfusión en choque séptico que pone en peligro la vida, aun cuando nosea completado o este en progreso la terapia con líquidos.

Dopamina y noradrenalina son los fármacos de elección para el manejo del choque sép-tico; la elección inicial depende de la existencia del fármaco en el área de trabajo y de latolerancia del paciente (la dopamina puede causar taquicardia que motiva a sustituirla por no-radrenalina). Es importante recordar que las dosis bajas de dopamina no tienen ningún efecto

nefroprotector y que no deben utilizarse con este n.Se recomienda vasopresina en choque refractario o cuando se requieran dosis elevadas denorepinefrina. La dosis recomendada es de 0.01–0.04 unidades/minuto.

En pacientes con gasto cardíaco bajo (manifestado por SvcO2 < 70%) a pesar de unareanimación adecuada con líquidos se recomienda utilizar dobutamina en dosis de 2.5–20 mi-crogramos/kg/minuto.

En hipotensión (TAS < 90 mmHg) los vasopresores se deben combinar.

Proteína C activadaEstudios observacionales han mostrado que los pacientes sépticos tienen una disminución enlas concentraciones de proteína C de entre 20 y 40% de los valores normales, lo que conducea un estado de trombosis microvascular, hipoperfusión y disfunción orgánica.

La proteína C activada recombinante humana tiene diversos mecanismos de acción. Suefecto anticoagulante inactiva los factores Va y VIIIa, además de la inhibición en la formaciónde trombina. Su acción brinolítica permite la actividad del activador endógeno tisular delplasminógeno al inactivar el inhibidor 1 del activador del plasminógeno. Finalmente, su me-canismo antiinamatorio reduce la producción de interleucinas proinamatorias.

El estudio PROWESS reportó que, en pacientes sépticos con alto riesgo de muerte, laadministración de drotrecogina alfa redujo la mortalidad a 24.7% comparada con 30.8% de lospacientes que recibieron placebo, una reducción del riesgo absoluto de 6.1% ( p = 0.006). Serecomienda su administración en las primeras 24 horas en pacientes sépticos con alto riesgode muerte (APACHE II > 24 puntos, disfunción de dos o más órganos o ambas cosas) en dosisde 24 microgramos/kg/hora durante 96 horas continuas.

Cuadro 223.2. Metas a alcanzar en las primeras 6 horas después de identificar a pacientessépticos de alto riesgo

Objetivos

1. Presión venosa central 8–12 mmHg (12–15 mmHg en pacientes ventilados mecánicamente)2. Presión arterial media igual o mayor a 65 mmHg3. Gasto urinario igual o mayor a 0.5 mL/kg/hora

4. Saturación venosa central de oxígeno igual o mayor de 70%

El manejo de la fase tempranahipovolémica de la sepsis es con soluciones cristaloides o coloides.

El tratamiento con vasopreso-res puede también requerirsetransitoriamente para sostenerla vida y mantener la perfu-

sión en choque séptico quepone en peligro la vida.

Estudios observacionales hanmostrado que los pacientes sépti-cos tienen una disminución en lasconcentraciones de proteína C deentre 20 y 40% de los valores nor-males, lo que conduce a un esta-do de trombosis microvascular, hi-poperfusión y disfunción orgánica.


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Dosis moderadas de esteroidesLa insuciencia adrenocortical relativa durante el choque séptico puede observarse en entre50 y 75% de los pacientes. Además de esta insuciencia adrenal relativa, durante la sepsis se-vera y el choque séptico se presenta una resistencia periférica al efecto de los corticosteroides.

La manifestación clínica es el desarrollo progresivo de choque con necesidad de incre -mentar las dosis de los vasopresores sin respuesta adecuada de la presión arterial.

Annane y sus colegas realizaron un estudio multicéntrico y aleatorizado con pacientessépticos, sin respuesta a la administración de líquidos o vasopresores, a los que se les ad -ministró hidrocortisona en dosis de 300 mg/día. Los resultados mostraron una reducciónen la mortalidad y reversión del estado de choque en pacientes con insuciencia adrenalrelativa.

Más recientemente el estudio CORTICUS demostró benecios en la resolución del estadode choque en pacientes sépticos sin respuesta a vasopresores; sin embargo, no mostró reduc-ción de la mortalidad en este grupo de pacientes.

Existen dos controversias: 1) Con los resultados del estudio CORTICUS, ¿son de utilidadlos esteroides?; 2) ¿Es útil la combinación esteroide–udrocortisona?

Si bien son necesarios más estudios que refuercen una u otra posición la sugerencia actual(no recomendación) es administrar hidrocortisona 200–300 mg al día (dos o tres dosis de

100 mg) sólo en pacientes con choque séptico refractario a la administración de líquidos yaminas vasoactivas.Respecto a la necesidad de combinar con udrocortisona sólo se considera opcional si el

esteroide es hidrocortisona. En la experiencia del autor no es necesaria.

Control de glucosaLa hiperglucemia es un hallazgo común en pacientes sépticos y se considera una respuestaadaptativa al estrés por lo que en muchas ocasiones no recibe la atención debida.

Existen estudios que muestran que el factor insulinoide de crecimiento es un factor depredicción de mortalidad y que en pacientes con altas concentraciones séricas se asocia conniveles bajos de insulina indicando disfunción de la célula beta pancreática. Con lo anteriorpodemos concluir que la hiperglucemia no siempre es una respuesta adaptativa, de hecho es

también un factor de pronóstico.El incremento en el riesgo de muerte cuando la glucosa se incrementa 50 mg/dL por arribade lo normal es de 75%. La recomendación actual es mantener un nivel de glucosa normal omenor a 150 mg/dL.

Administración racional de antibióticosLos antimicrobianos deben administrarse dentro de la primera hora posterior al establecimien-to del diagnóstico y después de la toma de muestras para cultivos. El tratamiento antibióticoempírico adecuado mejora la supervivencia de los pacientes con sepsis severa o choque sép-tico.

A continuación se presentan recomendaciones racionales para el uso de antibióticos:1. Inicio inmediato de un antibiótico de amplio espectro a dosis ajustadas y que permi-

tan la penetración al tejido infectado.2. Ajuste del tratamiento inicial si el espectro de éste es inadecuado con base en el re-

porte de cultivos.3. Administración del antibiótico de acuerdo con la epidemiología microbiana local.

CONCLUSIÓNLa sepsis y el choque séptico son las primeras causas de ingreso y muerte en unidadesde cuidados intensivos en el mundo. Un mejor entendimiento en la siopatología, la epi-demiología microbiológica local, medidas preventivas y establecer protocolos de manejobasados en evidencias permitirán abatir la gran morbilidad y mortalidad asociada con estospadecimientos.

La insuficiencia adrenocorticalrelativa durante el choque sépticopuede observarse en entre 50 y 75% de los pacientes.

Existen estudios que muestran queel factor insulinoide de crecimien-to es un factor de predicción de

mortalidad y que en pacientescon altas concentraciones séricas se asocia con niveles bajos deinsulina indicando disfunciónde la célula beta pancreática.

El tratamiento antibiótico empíricoadecuado mejora la superviven-cia de los pacientes con sepsis severa o choque séptico.

La sepsis y el choque séptico sonlas primeras causas de ingreso ymuerte en unidades de cuida-dos intensivos en el mundo.


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LECTURAS RECOMENDADAS• Aird WC. Sepsis and Coagulation Crit Care Clin 2005;21:417–431.• Aird WC. The hematologic system as a marker of organ dysfunction in sepsis. Mayo Clin Proc 2003;78:869–8.• Aird WC. Vascular bed-specic hemostasis: role of endothelium in sepsis pathogenesis. Crit Care Med

2001;29:S28–35.• Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of

incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001;29:1303–1310.

• Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al: Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and udrocor-tisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002;288:862–871.• Linde-Zwirble WT, Angus DC: Severe sepsis epidemiology: Sampling, selection, and society. Crit Care

2004;8:222–226.• Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic

shock. N Engl J Med 2001;345:1368–1377.• Sprung CL, Annane D, Briegel J, et al: Corticosteroid therapy of septic shock (CORTICUS). Abstr. Am Rev

Respir Crit Care Med 2007;175:A507.• Van den Berghe G, Baxter RC, Weekers F, Wouters P, Bowers CY, Veldhuis JD: A paradoxical gender dis-

sociation within the growth hormone/insulin-like growth factor I axis during protracted critical illness. J ClinEndocrinol Metab 2000,85:183-192.

• Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al: Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med2006;354:449–461.

224. Dengue ROGELIO N AVARRETE C ASTRO

INTRODUCCIÓNA la infección por el virus del dengue se le conere una interpretación histórica, con caracte-rísticas clínicas no especícas, por la evidencia en la epidemia y la apertura a la especulación.

Benjamin Rush describió, en 1780, la epidemia de Filadela descrita como la ebre que-branta-huesos. Posteriormente fue reportada en los trópicos y subtrópicos pero también enFlorida (1934) y Nueva Orleans (1945). La expresión clínica complicada fue reportada desde1897 en Australia, Grecia (1928) y Formosa (1931) con hemorragia, choque y muerte. Fuehasta 1903 que se demostró la transmisión por el Stegomyia aegypti y se le atribuyó un origenviral en 1096; el virus se aisló en 1944. Sabin demostró la dicultad de dos cadenas viralespara la protección en el humano y estableció la presencia de varios serotipos. Hammon ca-racterizó, en 1956, más de dos serotipos; después, durante la pandemia de la Segunda GuerraMundial, se identicaron varios serotipos en el sureste de Asia y se han observado, en losúltimos 25 años, patrones similares en otras áreas como América y Oceanía, atribuibles a laurbanización, el crecimiento poblacional y al incremento en la morbilidad.

DEFINICIÓN

La infección por dengue es una enfermedad emergente, de afectación sistémica e inicio agudo,ocasionada por cualquiera de los cuatro tipos de virus del dengue, de la familia Flaviviridae, yadquirida a través de un vector llamado Stegomyia aegypti. Es un padecimiento cuyo espectroclínico se caracteriza por ebre y dolor mioarticular.

ETIOLOGÍAEl virus del dengue pertenece a la familia Flaviviridae, del género avivirus, con cuatro ti-pos antigénicos distintos (DEN1, DEN2, DEN3 y DEN4). Es un virus ARN envuelto en unanucleocápside, esférico, que mide entre 40 y 60 nm de diámetro, con una cubierta lipídicacon proyecciones hacia la supercie, proteínas de membrana (180 copias) y proteínas de laenvoltura (180 copias).

La infección por dengue esuna enfermedad emergente,de afectación sistémica e inicioagudo, ocasionada por cualquierade los cuatro tipos de virus deldengue, de la familia Flaviviridae, y adquirida a través de un vectorllamado Stegomyia aegypti.


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El genoma de 11 kb contiene genes que expresan proteínas estructurales: proteína C de lacápside, proteína de la membrana (M) y proteína de la envoltura (E); así como genes que ex-presan proteínas no estructurales (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b y NS5) (gura 224.1)

Figura 224.1. Genes del virus del dengue

5ÚTR 3ÚTR

C M E NS1 NS2A NS2B NS3 NS4A NS4B NS5

La proteína E es importante para las propiedades biológicas que incluyen el ataque delvirus a la célula, la fusión de la membrana endosomal, la unión en diferentes sitios mediadapor la hemaglutinación y para la neutralización viral. A la región beta la estructura molecularle conere un importante tropismo, neurotropismo y viscerotropismo atribuido a los dominiosantigénicos existentes en su supercie y a su alta anidad con los receptores celulares.

La proteína pre-M participa en la vía secretora induciendo la maduración del virión. Laproteína NS1 se expresa sobre la supercie de la célula infectada y solo es excretada como

complejo antígeno-complemento. Las proteínas NS1, NS2A y NS3 tienen función de proteasa(con NS2B), de helicasa y NTPasa/ARN trifosfatasa. NS5 participa en la replicación, en lareacción cruzada de anticuerpos, en los antígenos de leucocitos humanos (HLA) y restringela respuesta linfocítica. Tiene función enzimática como polimerasa de ARN, metiltransferasay guanililtransferasa.

El virus del dengue es inestable y sensible a la radiación ultravioleta, a desinfectantes(yodo y alcohol) y al pH ácido.

Replicación viralAl ingresar al huésped la proteína E del virus interacciona con el complejo receptor celular, seadhiere bajo la inuenza de glucosaminoglucanos (sulfatos de heparano 70 y 90), receptoresde alta anidad (laminina 37/67 para el virus del dengue 1 y proteína GRP78 para el virusdel dengue 2), proteoglicanos y correceptores de diferentes tipos de células. Después de laadhesión del virus del dengue a la célula huésped se produce una endocitosis formando unavesícula viral. Los cambios en el pH (ácido) favorecen el denudamiento de la envoltura quedeja al descubierto la nucleocápside para la subsecuente liberación del ARN en el citoplasmade la célula huésped.

Se desarrolla entonces la fase de replicación de ARN del material genético liberado me -diante el denominado complejo de replicación (NS1, NS4A, NS2A, NS3 y NS5), regulado por5ÚTR y por 3ÚTR con las siguientes fases: a) traducción, b) síntesis de la hebra negativa deARN, c) síntesis de la hebra positiva de ARN y d) síntesis de la región no traducida.

Las proteínas virales son procesadas en el retículo endoplásmico de la célula huésped ylas proteínas para la síntesis de ARN, el ensamblaje y la maduración de los viriones en el apa-rato de Golgi. El ARN incorporado al material genético celular se desarrolla durante el proce-so de replicación celular originando viriones inmaduros; posteriormente, la nucleocápside se

conforma bajo la responsabilidad del sistema célula-virus. Luego las proteínas se acumulany se ensamblan los viriones para el proceso de maduración y nalmente son liberados parainfectar a otras células.

Una de las características del virus del dengue, que se considera un misterio, es su polime-rasa no muy eciente para inhibir la síntesis de las proteínas celulares; por ello cuesta trabajocomprender cómo puede el virus competir con el ARNm celular (gura 224.2).

EPIDEMIOLOGÍALa ebre producida por el dengue es conocida desde hace más de 200 años; ocurre en áreastropicales y subtropicales. Después de la Segunda Guerra Mundial el patrón de la ebre pordengue se convirtió en una emergencia por la presencia de hemorragia y choque. Las teorías

Después de la adhesión del virusdel dengue a la célula huésped se produce una endocitosisformando una vesícula viral.Los cambios en el pH (ácido)favorecen el denudamiento de laenvoltura que deja al descubiertola nucleocápside para la subse-cuente liberación del ARN en elcitoplasma de la célula huésped.

La fiebre producida por el denguees conocida desde hace másde 200 años; ocurre en áreastropicales y subtropicales.


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de la hemorragia fueron: a) la hemorragia ocurre después de una infección secundaria dondelos anticuerpos especícos del dengue y las células T de memoria de una infección primariacon otros serotipos forman un complejo al unirse con la IgG y los receptores de los monocitos;y b) que ciertos fenotipos del virus del dengue son más virulentos que otros.

Estudios logenéticos sugieren que el genotipo asiático tipo 2 introducido a América seasoció con un incremento en el riesgo de ebre hemorrágica y choque en presencia de an-ticuerpos heterólogos. La transmisión endémica a las islas del Pacíco de Tonga involucraotros vectores que transmiten una ebre menos severa, porque una alta viremia hace más

susceptible al vector.Con el virus del dengue ocurren dos distintos ciclos de transmisión: a) el endémico y elepidémico, que involucran al huésped y la transmisión por Stegomyia aegypti, Aedes albo- pictus y otros Aedes como vectores secundarios, y b) el ciclo zoonótico o selvático en Áfricay Malasia que incluye a primates no humanos como huésped reservorio y mosquitos Aedes diferentes.

Se estima que cerca de 2 billones de personas viven en áreas endémicas, con más de 50millones de infecciones y 20 mil muertes por año en el mundo.

La Organización Mundial de Salud (OMS) estimó la infección por el virus del dengue enAmérica Latina, para 2002, en 1 millón de casos. México es considerado un país endémico(gura 224.3).

Se estima que 2 500 millones de personas en el mundo se encuentran en riesgo de infec -ción. En América el número de casos se incrementó 50 veces en los últimos 10 años.

La OMS estima 100 millones de casos de dengue por año; 250 mil corresponden a denguehemorrágico con 25 mil muertes anuales, mayormente en niños, con una mortalidad entre 1 a5% por choque.

En América Latina el dengue hemorrágico era raro antes de 1981; de 1980 a 1990 se ob-servó una expansión dramática a diferentes áreas geográcas como las islas del sur del Pací-co, Asia, el Caribe y América Latina. La OMS lo consideró el mayor problema internacionalde salud pública.

El incremento de dengue en décadas recientes se relaciona con un aumento de viajerosinternacionales con dengue como turistas, trabajadores, militares e inmigrantes, con un incre-mento de 2% en 1990 a 16% en el año 2006 por viajeros con síndrome febril. Asimismo, endiferentes series, la ebre por dengue es la segunda causa de hospitalización de viajeros que

Figura 224.2. Replicación del virus del dengue

Adherencia

Receptor

Liberación de ARN

Traducción

Síntesis de ARNMaduración de viriones

Liberaación

5´UTR

proteólisis

3´UTR

La OMS estima 100 millonesde casos de dengue por año;250 mil corresponden a den-gue hemorrágico con 25 milmuertes anuales, mayormenteen niños, con una mortalidadentre 1 a 5% por choque.


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regresan de los trópicos. En Israel y Tailandia se reporta una tasa de 3.4 por cada mil viajerosy, a través de estudios de seroconversión, se muestra una incidencia de 2.9 a 6.7%.

La incidencia de ebre por dengue en viajeros depende de la duración y del destino delviaje; por ejemplo, la proporción es mayor en viajeros que se infectaron en Asia que los que

se infectan en África y viajan a América.En México en 2007 se conrmaron 42 936 casos de ebre por dengue, 9 433 de ebrehemorrágica con un total de casos de 52 369. En ese año se registraron 29 defunciones porebre hemorrágica con una tasa de letalidad de 0.31 por cada 100 casos.

En 2008 hasta la semana 49 se registraron 25 040 casos de dengue y 6 114 de ebrehemorrágica para un total de casos de dengue de 31 154. Hasta esa fecha se registraron 24defunciones con una tasa de 0.39/100 casos.

El grupo etario con mayor incidencia de infección por el virus del dengue se ubicó entrelos 10 y los 19 años seguido por los grupos entre 20 y 24, de 5 a 9 y el de las personas de 25años en adelante en forma descendente hasta los mayores de 65 años. Este comportamientopuede ser explicado por la actividad es estos grupos de edad fuera de sus hogares. La inciden-cia por género fue muy similar en hombres y mujeres.

En 2008 el serotipo que predominó fue el 1 seguido de los serotipos 2 y 3 (cuadro 224.1).

PATOGENIAUna vez que el mosquito infecta a la persona el virus se replica en los nódulos linfáticos regio-nales y después se disemina a todo el sistema linfático, a la vía hematógena y a otros tejidos.Después de un período de incubación con rango de 3 a 14 días la replicación del sistemareticuloendotelial origina la viremia. Se observa un incremento en las células T activadas yen la producción de citocinas que activan el complemento y dañan la célula endotelial. Losmonocitos, los linfocitos B y las células T producen altos títulos de anticuerpos antiplaqueta yantiendotelio, lo que induce el desarrollo de cuagulopatía y vasculopatía.

Las células blanco son los monocitos y las células B por medio de los receptores delfragmento FC. Estas células secretan citocinas como interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis

Figura 224.3. Distribución mundial del dengue e infestación por Stegomyia aegypti.

Áreas con epidemias de dengue

Áreas infestadas con Stegomyia aegypti

En México en 2007 se confirmaron42 936 casos de fiebre por den-

gue, 9 433 de fiebre hemorrágicacon un total de casos de 52 369.En ese año se registraron 29defunciones por fiebre hemorrá-gica con una tasa de letalidadde 0.31 por cada 100 casos.

Una vez que el mosquito infectaa la persona el virus se replicaen los nódulos linfáticos regio-nales y después se disemina atodo el sistema linfático, a la víahematógena y a otros tejidos.


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tumoral alfa (TNF α). La IL6 muestra correlación con la deciencia de factor XII y elevaciónde anticuerpos antiplaqueta y anticélulas endoteliales que tienen actividad brinolítica y acti-vación de plasminógeno durante la replicación del virus.

Una infección previa desarrolla anticuerpos que se unen al nuevo serotipo infectante am-plicando la cascada de citocinas y la activación del complemento. Esto causa disfunciónendotelial, destrucción plaquetaria y consumo de factores de coagulación que condicionanhemorragia. La severidad también depende de la cadena, serotipo, edad, factores genéticos ygrado de viremia.

El dengue es una enfermedad emergente donde la respuesta inmunitaria adaptativa juegaun papel signicativo para determinar la severidad de la enfermedad clínica. El factor mássignicativo para desarrollar dengue hemorrágico y síndrome de choque por dengue es la

infección por un segundo virus heterotípico. Durante esta segunda infección se observa unareacción cruzada y la respuesta inmunitaria adaptativa condiciona una producción excesivade citocinas, activa el complemento y libera otros factores que condicionan ya sea denguehemorrágico o síndrome de choque por dengue.

Los principales blancos del virus del dengue son los monocitos y los macrófagos; sinembargo las células dendríticas que se encuentran en la dermis y la epidermis son las célulasque predominan en la respuesta inmunitaria innata a la infección por el virus del dengue.En estudios recientes sobre la interacción entre las células dendríticas y el virus del denguese demostró que durante la replicación del virus se observa maduración y activación de lascélulas dendríticas y producción de citocinas con un incremento en el riesgo de desarrollarenfermedad severa.

Cuadro 224.1. Serotipos de dengue reportados en la República Mexicana (2008)

Estado Serotipo 1 Serotipo2 Serotipo 3 Serotipo 4 Total

Baja California Sur 4 0 0 0 4Campeche 0 0 0 0 0Coahuila 0 0 0 0 0

Colima 54 0 0 0 54Chiapas 41 24 0 0 65Distrito Federal 21 0 0 0 21Durango 2 0 0 0 2Guanajuato 1 0 0 0 1Guerrero 0 320 33 0 353Hidalgo 28 0 0 0 28Jalisco 128 0 0 0 128Michoacán 37 0 1 0 38Morelos 694 0 4 0 698Nayarit 2 0 0 0 2Nuevo León 52 2 0 0 54Oaxaca 41 0 0 0 41

Puebla 10 0 0 0 10Quintana Roo 4 1 0 0 5San Luis Potosí 29 0 0 0 29Sinaloa 0 0 0 0 0Sonora 2 0 0 0 2Tabasco 45 1 0 0 46Tamaulipas 44 0 0 0 44 Veracruz 13 0 0 0 13Yucatán 17 3 0 0 20Total 1269 351 38 0 1658

Fuente: SSA. Panorama epidemiológico de ebre y ebre hemorrágica por dengue en entidades

federativas 2008.

El factor más significativo paradesarrollar dengue hemorrági-co y síndrome de choque por

dengue es la infección por un segundo virus heterotípico.


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Una glicoproteína es el principal componente de la supercie externa del virión y es elblanco dominante para la respuesta inmunológica. Los anticuerpos antiproteína E bloquean launión del virus a las células y neutralizan la inefectividad de la respuesta inmunitaria. Estosanticuerpos presentan reacción cruzada variable con los cuatro serotipos.

La unión del virus con anticuerpos a epítopos no neutralizantes del virus, a concentracio-nes bajas de neutralización, puede originar la entrada de viriones a las líneas celulares mono-

cíticas y monocitos primarios y su interacción con los receptores de las células de supercie,fenómeno conocido como infección dependiente de anticuerpos. Este fenómeno no se observaen las células dendríticas ya que tienen alta permisividad al virus del dengue.

Otro sitio blanco son las proteínas NS1 que se expresan en la supercie de las célulasinfectadas y son secretadas a la circulación como multímero soluble; al unirse con anticuerpospueden producir lisis de las células infectadas con ayuda del complemento.

La respuesta de las células T CD4 y CD8 al virus del dengue se dirige a las proteínasvirales. Particularmente la NS3 que es inmunógena.

El virus del dengue reactiva las células CD4 y CD8 induciendo la producción de interfe-rón gama y beta, quimiocinas y proteína 1 beta inhibidora de macrófagos al interactuar con lascélulas presentadoras de antígeno infectadas.

La respuesta inmunológica desarrollada contribuye a una protección prolongada pero no

indenida. Las manifestaciones del dengue hemorrágico ocurren por depósitos de anticuer-pos n

el internista 9

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