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Ejercicios correspondientes al tema 2

ALIFTICOS

1 La adrenalona, es un frmaco simpatomimtico que se usa como vasoconstrictor. Su sntesis se puede llevar a cabo a partir del catecol (1,2-dihidroxibenceno), el cual con cido cloroactico en presencia de oxicloruro de fsforo sufre un reaccin de acilacin. Posteriormente, el tratamiento con metilamina conduce a la adrenalona. Escribe las reacciones qumicas descritas.

OH CH3 NH OAdrenalona

OH

SOLUCINOH+

Cl O

OH

POCl3 Cl O

OH OH

OH

CH3NH2 CH3 SN2 NH OAdrenalona

OH OH

2. El antiulceroso zolimidina es el resultado de una reaccin de ciclacin entre el precursor A y la 2-aminopiridina.N NH2+

dioxanoA

N NZolimidina

O S CH3 O

a) b)

Escribe la estructura del compuesto A sabiendo que su frmula molecular es C9H9BrSO3. Propn un nombre I.U.P.A.C. para el compuesto A.

SOLUCIN a)O Br O S CH3 O

b)

Nombre I.U.P.A.C. del compuesto A: 2-bromo-1-(4-metanosulfonilfenil)-etanona

3 Las sulfonilureas comprenden un amplio grupo de frmacos que se emplean teraputicamente como antidiabticos orales. En la sntesis de la sulfonilurea hipoglucemiante tolbutamida son posibles las dos aproximaciones sintticas que se muestran a continuacin. a) Predice las estructuras de los compuestos. b) Sugiere un mecanismo para la conversin de la tolueno-4-sulfonamida en la tolbutamida segn la aproximacin sinttica II.O ClI)

OEt A

CH3

SO2NH2

H2N

CH3

Tolbutamida

Na2CO3

O C NII)

CH3

SO2NH2

CH3

Tolbutamida

SOLUCIN a) Va IO Cl CH3 SO2NH2 Na2CO3 OEt CH3A

O SO2NHC OEt

O H2N CH3 CH3 SO2NH C NHTolbutamida

CH3

Va IIO CH3 SO2NHC NHTolbutamida

O C N CH3 SO2NH2

CH3

CH3

Mecanismo de la conversin de la 4-toluenosulfonamida en tolbutamida.O C N CH3 SO2NH2 CH3 O H O S N C N O H

CH3

CH3

O CH3 SO2NHC NH CH3Tolbutamida

4

La tolazamida, compuesto utilizado teraputicamente como antidiabtico oral, pertenece a un amplio grupo de frmacos que contienen en su estructura el sistema bencenosulfonilurea. a) Escribe las frmulas estructurales del compuesto A y de la tolazamida. b) Cmo sintetizaras la p-toluensulfonamida de partida?

O Cl CH3 SO2NH2 Na2CO3 OEtA

HNTolazamida

SOLUCIN a)CH3 Cl O OEt CH3 O SO2NH2 Na2CO3 SO2NHCOOEtA

CH3

HN

SO2NHC NTolazamida

b)CH3 ClSO3H CH3 NH3 SO2Cl SO2NH2p-Toluensulfonamida

CH3

5 Cmo llevaras a cabo la siguiente transformacin, que forma parte de una sntesis de compuestos relacionados con la vitamina D?

Me OH

Me OTBDMS

O(TBDMS = terc-butildimetilsililo)

Me Me

Me Me Me

H CH2Vitamina D

HO

SOLUCINMe OH Me OTBDMS

OClTBDMS/imidazol

CrO3 H3O+ Me OTBDMS

Me OTBDMS B2H6 H2O2 / OH

OH

6 La siguiente secuencia de reacciones forma parte de una sntesis de compuestos anlogos a la vitamina D. Cul es la estructura de los compuestos A y B?

O CH3 C O CH2 MeO

Me LiAlH4 O H3O+A PCC B

exceso

SOLUCINO CH3 C O CH2 MeO O Me LiAlH4 H3O+ MeO

HO CH2

Me

OH

A

HPCC

Me

O

C O

exceso MeOB

7 La vitamina D3 tiene dos funciones biolgicas importantes: controla el metabolismo del calcio, incluyendo la absorcin de calcio en el intestino y la reabsorcin del mismo en los huesos, as como tambin est involucrada en los procesos de divisin y diferenciacin celular. A continuacin se muestra una pequea parte de un proyecto sobre la sntesis de compuestos que tengan la habilidad de afectar la proliferacin celular sin alterar el metabolismo del calcio. Propn las estructuras de los reactivos y los productos que faltan.Me Me H H CH2 HOvitamina D3 A

Me Me

H OB

Me Me

OH

O

H HO

H

TsCl (1 equiv)C

TBMSCl imidazol

D

piridina

SOLUCINO3/Zn/AcHA

Me Me

OTs

Me Me

OTs

LiAlH4/H3O+B

H OHC

H OTBDMSD

8

Asigna una estructura a los compuestos A y B de la siguiente secuencia de reacciones utilizada para la obtencin de un intermedio de la sntesis de la biotina, vitamina H.

O HN S NH COOH HBiotina

O O

MeOH

A

PCC

B

SOLUCINO O CH3OH OCH3 PCCA

H O O OCH3B

HO O

a) b)

Escribe la estructura del compuesto A sabiendo que su frmula molecular es C9H9BrSO3. Propn un nombre I.U.P.A.C. para el compuesto A.

SOLUCIN a)O Br O S CH3 O

b)

Nombre I.U.P.A.C. del compuesto A: 2-bromo-1-(4-metanosulfonilfenil)-etanona

9

La cimetidina (tagamet) fue el primer antihistamnico H2 con utilidad teraputica, que presenta un importante efecto antiulceroso sobre la lcera pptica, y cuyo descubrimiento fue resultado del diseo racional de antagonistas de los receptores H2 de la histamina por farmacomodulacin. La cimetidina es una guanidina preparada por Smith, Kline y French a partir de 3-oxobutanoato de etilo.CH3 HN N H N

S

C N

NHCH3 CN

Cimetidina

a) Aplica el anlisis retrosinttico para la obtencin de la molcula de cimetidina.

b) Completa la serie de reacciones con los compuestos que faltan.

CH3 O

COOCH2CH3

SO2Cl2A

HCONH2

B

LiAlH4

CH3 H N N

OH

C6H9ClO3

C7H10N2O2

SOLUCIN a) Anlisis retrosinttico 1 desconexinCH3 HN N H N NHCH3 CN CH3 HN N NH2

S

C N

S

2 desconexin

CH3 HN N

S

NH2

CH3 HN N

OH+

HS

NH2

b)CH3 O SO2Cl2 Cl CH3 OA

COOCH2CH3

COOCH2CH3

HCONH2

HCONH2

CH3 H N

COOCH2CH3 NB

LiAlH4

CH3 H N N

OH

10

La warfarina es un anticoagulante oral de estructura cumarnica, que se sintetiza en un solo paso segn la siguiente reaccin:

O

O+

piridina

Warfarina

OH4-Hidroxi-croman-2-ona

CH3 O4-fenil-3-buten-2-ona

4-hidroxicumarina

benzalacetona

a) b)

Escribe la estructura del producto de esta reaccin, la warfarina. Propn algn mecanismo que explique esta reaccin.

SOLUCIN a)O O4-hidroxi-3-(3-oxo-1-fenilbutil)cromen-2-ona

OH O

CH3

Warfarina

b)O O O CH3 OHOMichael

O

O

OO O O

H O

CH3

Warfarina

O

CH3 OH

OH O

CH3

11

En la sntesis del anticoagulante F se ha seguido el esquema siguiente:

A + B

a

CH2N CHC

b

D c

CH2 N CH2 (CH2)5 NH2F

d

CH2N CH2 (CH2)4 CNE

a) b)

Completa la secuencia de reacciones, indicando los reactivos e intermedios. Sugiere otra sntesis para el compuesto F, partiendo del producto D y del anhdrido ftlico.

SOLUCIN a)O HC+

CH2 NH2A

Ha B

CH2 N CHC

H2 / Pd b

CH2 N CH2 HD

ClCH2(CH2)3CNc

CH2 N CH2 (CH2)4 CNE

LiAlH4d

CH2 N CH2 (CH2)5 NH2F

b)

Si consideramos los productos de partida de esta nueva sntesis, deberemos obtener primero, a partir del anhdrido ftlico, la ftalimida potsica y continuar, luego, con la sntesis de Gabriel de aminas primarias. Obtencin de la ftalimida potsica:O O OAnhdrido ftlico

O NH3 NH O KOH

O N K OFtalimida potsica

Sntesis de Gabriel:O N K O + Br(CH2)5Br O N (CH2)5 Br O

Ph CH2N CH2Ph HD

O N (CH2)5 N O

CH2Ph CH2Ph

O N (CH2)5N O

CH2Ph CH2Ph

O NH2NH2 Ph CH2N CH2Ph (CH2)5 NH2F+

NH NH O

12 La siguiente sntesis se llev a cabo en el transcurso de un estudio del mecanismo de accin de la vitamina B12 (cianocobalamina) en el cuerpo humano Cmo llevaras a cabo las transformaciones que se muestran?

Cl O

CH3

O

CH2 CH3

CH2CH(CO2Et)2 O CH3

SOLUCINCl O CH3 BrMgCH=CH2 O CH2 CH3 B2H6 H2O2/OH O CH2OH CH3

PBr3 O

CH2Br CH3

CH2(CO2Et) EtONa/EtOH O

CH2CH(CO2Et)2 CH3

13

La sntesis total del diurtico osmtico trometamol se realiza a partir de nitrometano y formaldehdo en dos etapas, tal y como se recoge en el esquema siguiente.NH2 C CH2OH CH2OH

H CH3 NO2+

C O H

KOH

A

H2Ni Raney

HOCH2

Trometamol

a) Determina la estructura y el nombre del compuesto A. b) Cul es el nombre I.U.P.A.C. del trometamol? c) A qu tipo de reaccin orgnica pertenece la primera reaccin de esta sntesis?

SOLUCIN a)HOCH2A

NO2 C CH2OH CH2OH

2-hidroximetil-2-nitro-1,3-propanodiol

b) Trometamol : c)

2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol

Adicin nucleoflica al grupo carbonilo: Los hidrgenos del metilo del nitrometano son cidos, formndose el anin correspondiente con el hidrxido de potasio. Este anin acta como nuclefilo, adicionndose sobre el carbonilo del metanal. Tres moles de metanal reaccionan sucesivamente con los aniones que forma el nitrometano, segn van perdindose sus tomos de hidrgeno.

14 Cmo llevaras a cabo la siguiente transformacin, cuya finalidad es la sntesis de compuestos relacionados con el control de las hemorragias? HCCCH2CH2CH2CH2OTHP SOLNCINO HC CCH2CH2CH2CH2OTHP BuLi Li C CCH2CH2CH2CH2OTHP H H+

BrCH2CCCH2CH2CH2CH2OTHP

H3O

HOCH2C CCH2CH2CH2CH2OTHP

PBr3

BrCH2C CCH2CH2CH2CH2OTHP

15 En la sntesis de un compuesto que acta como factor que controla la coagulacin de la sangre se