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Aus der Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie

Albert- Ludwigs- Universität Freiburg

Einfluss der Pankreasresektion auf die endokrine Funktion

bei Karzinom und chronischer Pankreatitis.

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Venia legendi

am Fachbereich Medizin

der Universität Freiburg

von Frank Pfeffer

Freiburg 2005

FürKristin, Liv Pauline und Leonard

Inhaltsverzeichnis

1Einleitung................................................................................................................................ 1

1.1Physiologie des Glukosestoffwechsels............................................................................ 1

1.1.1Insulin........................................................................................................................ 1

1.1.2Rolle der Leber.......................................................................................................... 2

1.1.3Rolle der Muskulatur..................................................................................................2

1.1.4Insulinrezeptor und second messanger.....................................................................3

1.1.5Glukagon................................................................................................................... 3

1.1.6GIP und GLP- 1......................................................................................................... 4

1.1.7Insulinsekretion..........................................................................................................4

1.1.8Glukagonsekretion.....................................................................................................4

1.1.9Proinsulin................................................................................................................... 5

1.1.10Glukosetoxizität....................................................................................................... 5

1.1.11Insulinresistenz........................................................................................................ 5

1.1.12Amylin...................................................................................................................... 6

1.1.13Motilität und Magenentleerung................................................................................ 7

1.1.14Alter......................................................................................................................... 7

1.2Diabetes mellitus.............................................................................................................. 8

1.2.1Definition.................................................................................................................... 8

1.2.2Klassifikation..............................................................................................................8

1.2.3Diagnostische Kriterien..............................................................................................9

1.2.4Nüchternglukose und Glukosetoleranz......................................................................9

1.2.5Glukose- und Insulinmessungen; abgeleitete Indizes............................................. 10

1.2.6Glukagonstimulation................................................................................................ 11

1.3Pankreaskarzinom und Diabetes mellitus...................................................................... 11

1.3.1Prävalenz des Diabetes mellitus beim Pankreaskarzinom......................................11

1.3.2Charakterisierung der Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom........11

1.4Sekundärer Diabetes bei chronischer Pankreatitis........................................................ 12

1.4.1Inzidenz des Diabetes bei chronischer Pankreatitis ............................................... 12

1.4.2Charakterisierung der Glukosetoleranz bei chronischer Pankreatitis..................... 12

1.5Operationsverfahren bei Pankreaserkrankungen.......................................................... 13

1.5.1Klassische Pankreatoduodenektomie (Whipple).....................................................14

1.5.2Pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (Traverso/Longmire)............................ 15

1.5.3Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (Beger)........................................... 16

1.5.4Lokale Pankreaskopfresektion und Pankreatikojejunostomie (Frey)...................... 17

1.6Fragestellung..................................................................................................................19

2Patienten, Material und Methodik......................................................................................... 20

2.1Patientencharakterisitka................................................................................................. 20

2.2Definitionen.................................................................................................................... 20

2.3Untersuchungsmethoden............................................................................................... 21

2.3.1Oraler Glukosetoleranztest......................................................................................21

2.3.2Intravenöser Glukosetoleranztest............................................................................21

2.3.3Glukagonstimulation................................................................................................ 21

2.3.4Blutentnahmen.........................................................................................................21

2.4Messungen..................................................................................................................... 21

2.4.1Blutglukose.............................................................................................................. 21

2.4.2Insulin...................................................................................................................... 22

2.4.3C-Peptid................................................................................................................... 23

2.4.4Gastric Inhibitory Polypeptide.................................................................................. 23

2.4.5Glucagon-like Peptide 1 (7-36 Amid).......................................................................23

2.4.6Glukagon................................................................................................................. 24

2.5Berechnungen und statistische Auswertung.................................................................. 24

2.5.1Deskriptive Statistik................................................................................................. 24

2.5.2Integrierte Kurvenverläufe....................................................................................... 24

2.5.3„Homeostasis modell Assessment“ (HOMA).......................................................... 24

2.5.4Signifikanzberechnungen........................................................................................ 25

3 Ergebnisse........................................................................................................................... 26

3.1Präoperative endokrine Funktion bei Patienten mit Pankreaskarzinom........................ 26

3.1.1Patientencharakteristika.......................................................................................... 26

3.1.2Einteilung der Glukosetoleranz................................................................................27

3.1.3Basale Glukose-, Insulin-, C-Peptid-, Glukagon-, GIP- und GLP-1 Werte.............28

3.1.4Orale Glukosestimulation (75g)............................................................................... 28

3.1.4.1Messwerte und Indizes zur Bestimmung der Insulinsekretion und Insulinwirkung

nach oraler Glukosestimulation in Abhängigkeit der Glukosetoleranz.............. 30

3.1.5Intravenöse Glukosestimulation (0,33g/ kg KG)......................................................33

3.1.6Intravenöse Glukagonstimulation............................................................................ 34

3.1.7Einfluss der Tumorresektion auf die endokrine Funktion bei Patienten mit

Pankreaskarzinom................................................................................................35

3.1.7.1Orale Glukosestimulation................................................................................... 35

3.1.7.2Messwerte und Indizes zur Bestimmung der Insulinsekretion und Insulinwirkung

nach oraler Glukosestimulation in Abhängigkeit der Glukosetoleranz.............. 38

3.1.7.3Intravenöse Glukosestimulation......................................................................... 40

3.1.7.4Intravenöse Glukagonstimulation....................................................................... 40

1.1.1Prognostische Bedeutung der endokrinen Pankreasfunktion................................. 42

3.1.9Vergleich der Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom,

Papillenkarzinom und distalem Gallengangskarzinomkarzinom..........................42

3.2Endokrine Funktion bei Patienten mit chronischer Pankreatitis.....................................44

3.2.1Patientencharakteristika.......................................................................................... 44

3.2.2Einteilung der Glukosetoleranz................................................................................45

Inhaltsverzeichnis

3.2.3Basalwerte............................................................................................................... 45

3.2.4Orale Glukosestimulation (75g)............................................................................... 46

3.2.5Intravenöse Glukosestimulation.............................................................................. 48


3.2.7Einfluss der Resektion auf die endokrine Funktion................................................. 49

3.2.7.1Orale Glukosetoleranz........................................................................................50

3.2.7.2Intravenöse Glukosetoleranz..............................................................................51

3.2.7.3Intravenöse Glukagonstimulation....................................................................... 52

3.2.8Einfluss des Operationsverfahrens auf die endokrine Funktion..............................53

3.2.8.1Pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion.........................................................53

3.2.8.2Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion nach Beger................................56

3.2.8.3Lokale Excision und Drainageoperation nach Frey............................................58

3.2.8.4Vergleich der Operationsverfahren anhand früher Insulinsekretion und GIP und

GLP- 1- Sekretion.............................................................................................. 60

3.2.9Endokrine Langzeitfunktion nach Pankreasresektion............................................. 61

3.2.10Einfluss des OP- Verfahrens auf den Langzeitverlauf.......................................... 63

3.3Vergleich der endokrinen Funktion beim Pankreaskarzinom und bei chronischer

Pankreatitis..........................................................................................................................66

3.3.1Patientencharakterisitka.......................................................................................... 66

3.3.2 Verteilung der präoperativen Glukosetoleranz....................................................... 67

3.3.3Vergleich der stimulierten Glukosetoleranz............................................................. 67

3.3.4Messwerte und Indizes zur Bestimmung der Insulinsekretion und Insulinwirkung

nach oraler Glukosestimulation, in Abhängigkeit der Grunderkrankung............. 70


3.3.6Postoperative Glukosetoleranz................................................................................72

4Diskussion.............................................................................................................................76

4.1Vergleich der Nüchternglukose und der 2-h Glukose als Kriterium der Glukosetoleranz..

76

4.2Diabetes mellitus beim Pankreaskarzinom.................................................................... 76

4.2.1Prävalenz................................................................................................................. 76

4.2.2Morphologische Veränderungen ............................................................................ 77

4.2.3Orale Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom.................................. 78

4.2.3.1Insulin- und C- Peptidsekretion.......................................................................... 78

4.2.3.2Glukagon............................................................................................................ 79

4.2.3.3GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide)................................................................... 80

4.2.3.4GLP- 1 (Glucagon-like polypetide- 1)................................................................. 81

4.2.4Intravenöse Glukosestimulation.............................................................................. 81


4.2.6Einfluss der Tumorresektion auf den Glukosemetabolismus.................................. 83

4.2.6.1Orale Glukosestimulation................................................................................... 83

4.2.6.2Intravenöse Glukosestimulation......................................................................... 84

4.2.6.3Glukagonstimulation........................................................................................... 85

4.2.7Mögliche Ursachen der gestörten Glukosetoleranz................................................ 85

4.2.7.1Körpergewicht, Gewichtsverlust und Tumorkachexie........................................ 85

4.2.7.2Ikterus................................................................................................................. 86

4.2.7.3Proinsulin............................................................................................................ 86

4.2.7.4Amylin (Islet Amyloid Polypeptid; IAPP) ............................................................ 87

4.2.7.5Insulinresistenz................................................................................................... 87

4.2.7.6Connexin26.........................................................................................................88

4.2.8Prognostische Bedeutung der eingeschränkten Glukosetoleranz für Patienten mit

Pankreaskarzinom................................................................................................89

4.3 Diabetes bei chronischer Pankreatitis...........................................................................90

4.3.1Exokrine Pankreasfunktion......................................................................................91

4.3.2Morphologische Veränderungen und deren Auswirkungen auf die endokrine

Funktion................................................................................................................91

4.3.3Glukosetoleranz bei Patienten mit chronischer Pankreatitis................................... 92

4.3.3.1Insulin- und C- Peptid- Sekretion....................................................................... 92

4.3.3.2Glukagon............................................................................................................ 93

4.3.3.3GIP......................................................................................................................94

4.3.3.4GLP- 1................................................................................................................ 94

4.3.4Einfluss der Operation auf die endokrine Funktion ................................................ 95

4.3.4.1Drainageoperationen.......................................................................................... 96

4.3.4.2Distale Pankreasresektion..................................................................................96

4.3.4.3Totale Pankreatektomie..................................................................................... 96

4.3.5Bedeutung der enteroinsulinären Achse für den Glukosemetabolismus................ 97

4.3.6Einfluss unterschiedlicher Verfahren der Pankreaskopfresektion auf die

postoperative Glukosetoleranz.............................................................................98

4.3.6.1Auswahl des Operationsverfahrens....................................................................99

4.3.6.2Klassische Pankreatikoduodenektomie (Whipple)............................................. 99

4.3.6.3Pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (Traverso/Longmire).....................100

4.3.6.4Duodenum- erhaltende Pankreaskopfresektion (Beger)..................................101

4.3.6.5Lokale Pankreaskopfresektion und Pankreatikojejunostomie (Frey)............... 102

4.3.6.6Vergleich der Operationsverfahren im Langzeitverlauf.................................... 103

4.4Vergleich der Glukosetoleranz zwischen chronischer Pankreatitis, Pankreaskarzinom

und Normalpersonen.........................................................................................................103

5Zusammenfassung............................................................................................................. 1056Literaturverzeichnis............................................................................................................. 1117Lebenslauf.......................................................................................................................... 1268Danksagung........................................................................................................................129

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung

1 Einleitung

1.1 Physiologie des GlukosestoffwechselsDie Regulation der Homöostase des Blutzuckers erfolgt durch die pankreatischen Hormone

Insulin, Glukagon und Somatostatin. Sie werden in den Langerhans Inseln im Pankreas

gebildet. Etwa 60% der Inselzellen sind B- Zellen (ß- Zellen) und produzieren Insulin, 25%

sind Glukagon- produzierende A- Zellen und 15% Somatostatin- produzierende D- Zellen (1;

2).

Erhöhte Blutzuckerwerte stellen den stärksten Substratstimulus für die Insulinsekretion dar.

Aminosäuren und freie Fettsäuren stimulieren die Insulinsekretion in gleicher Art, jedoch

wesentlich schwächer. Neben mit der Nahrung aufgenommenen Stoffen, können die B-

Zellen auch durch gastrointestinale Peptidhormone und durch parasympathische Innervation

aktiviert werden. Die bedeutendsten Peptidhormone sind „Gastric Inhibitory Polypeptid“

(GIP) und Glucagon- like Peptide 1 (GLP- 1). Über einen α- adrenergen Mechanismus wird

die Insulinsekretion inhibiert. In fast genau umgekehrter Weise erfolgt die Regulation der

Glukagonsekretion

Im Nüchternzustand werden etwa 50% der Glukose insulinunabhängig durch das Gehirn,

25% durch die splanchnischen Organe und 25% durch die Muskulatur verstoffwechselt(3)

Stumvoll. Die Glukose wird durch endogene Glukoseproduktion (Leber, Niere) bereitgestellt.

Dies geschieht entweder durch Glykogenolyse oder durch Glukoneogenese.

Nach Glukoseaufnahme wird das Gleichgewicht durch das Zusammenspiel dreier Faktoren

wiederhergestellt: (1) Als Antwort auf die Glukosestimulation wird die Insulinsekretion

stimuliert. (2) Die Kombination aus Hyperglykämie und Hyperinsulinämie fördert die

Glukoseaufnahme durch splanchnische Organe (Leber, Darm) und peripheres Gewebe

(überwiegend Muskulatur). (3) Gleichzeitig wird die hepatische Glukoseproduktion

supprimiert. Neben der Stimulation der Insulinsekretion kommt es auch zu einer

Verminderung der metabolischen „Clearance“, also der Elimination des zirkulierenden

Insulins (4-7). Dies hat man aus der Tatsache abgeleitet, dass sich das molare Verhältnis

der zirkulierenden Konzentration von Insulin und C-Peptid verschiebt, obwohl sie in

äquimolarer Menge aus den B- Zellen sezerniert werden (8).

1.1.1 Insulin

Insulin ist ein Polypeptidhormon (MW 6000), das aus zwei nichtidentischen Ketten A und B

zusammengesetzt ist. Die Ketten sind durch zwei Disulfidbrücken verbunden. Insulin wird in

1

1. Einleitung

den B- Zellen (B- Zellen) des Pankreas aus der Vorstufe Proinsulin (MW 9000) gebildet.

Beim Proinsulin sind die beiden Ketten A und B durch ein Verbindungspeptid („Connecting

Peptide“), dem C-Peptid, verbunden. Beide, Insulin und C-Peptid werden in den

Sekretgranula der Inselzellen des Pankreas gespeichert und dann sezerniert (1; 2; 9). Die

Insulinsekretion erfolgt nach zwei grundlegenden Mechanismen: Tonische und biphasische

Sekretion. Die basale oder tonische Sekretion ist unabhängig von der Stimulation durch

exogene Glukose, wird aber durch die physiologischen Schwankungen des

Blutzuckerspiegels beeinflusst. Durch extrem raschen Anstieg der Glukosekonzentration

kommt es zu einer schnellen, nur Minuten dauernden Insulinantwort (10-12). Anhaltende

Hyperglykämie führt zu einem zweiten, langsameren Anstieg der Insulinsekretion(11).

Nach oraler Glukosestimulation oder Aufnahme einer gemischten Nahrung ist der frühe

Anstieg der Insulinsekretion wichtig für die Aufrechterhaltung einer normalen

Glukosetoleranz (13; 14). Der Begriff „frühe“ Insulinsekretion nach physiologischer

Stimulation erstreckt sich über 60 Minuten und ist nicht mit der frühen Insulinsekretion nach

artifizieller Stimulation vergleichbar. Eine echte biphasische Insulinantwort wird nur unter

extrem unphysiologischer Stimualtion beobachtet.

1.1.2 Rolle der Leber

Die Leber ist eines der wichtigsten glukosespeichernden Organe. Glukose kann frei in die

Leberzellen diffundieren und diese bei niedrigen Glukosespiegeln wieder verlassen. Unter

dem Einfluss kohlehydratinduzierter Insulinsekretion wird Glukose als Glykogen gespeichert

und damit die Blutglukose gesenkt. Gleichzeitig wird die Glykogenolyse gehemmt. Etwa ein

Drittel der in die Leber aufgenommenen Glukose wird über die Glukoseoxidation

verstoffwechselt. Im Nüchternzustand fallen die Insulinspiegel und Phosphorylasen werden

aktiv und Glykogen wird wieder in Glukose umgewandelt (1-3; 15).

1.1.3 Rolle der Muskulatur

Bei niedrigen Insulinspiegeln ist die Muskelzelle impermeabel für Glukose. Der

Energiebedarf wird über den Fettsäurestoffwechsel gedeckt. Durch hohe Insulinspiegel wird

die Muskelzelle jedoch permeabel für Glukose. Stark beanspruchte Muskelzellen können

auch insulinunabhängig Glukose aufnehmen und so bei relativ niedrigen Insulinspiegeln

ihren Energiebedarf mit Glukose decken (2; 15; 16).

Abhängig von der Art der Stimulation (intravenös – oral) verteilt sich die Gewichtung der an

der Glukosehomöostase beteiligten Gewebe. Während der Anteil des Gehirns prä- und

postprandial unverändert ist (17-20), ist die Muskulatur für ungefähr 75% der

Glukoseaufnahme nach intravenöser Stimulation verantwortlich (3; 16). Nach oraler

2

1. Einleitung

Glukoseaufnahme ist die Muskulatur mit durchschnittlich 45% des Glukoseverbrauches von

geringerer Bedeutung (18-20).

1.1.4 Insulinrezeptor und second messanger

Die Stimulation des Glukosestoffwechsels durch Insulin erfordert die Bindung des Hormons

an einen spezifischen Rezeptor an der Oberfläche der Insulinzielgewebe (21-24).

Der Insulinrezeptor ist ein komplexes Glykoprotein, bestehend aus zwei α- und zwei β-

Untereinheiten, die durch Disulfidbrücken verbunden sind. Die nach aussen gerichtete α-

Untereinheit beinhaltet die Insulinbindungsdomäne, während die nach innen gerichtete β-

Untereinheit ein transmembranes Membranprotein darstellt. Während des Prozesses der

Insulinbindung und Internalisierung wird ein „second messenger“ gebildet (25; 26).

Ein wichtiger „second messenger“ der Insulinaktivität ist die „Tyrosin Kinase“. Hierbei handelt

es sich um einen Enzym- Komplex, der integraler Bestandteil des Rezeptors (21; 23; 24; 27;

28). Nach Bildung des „second messenger`s“ wird unter anderem der Glukosetransport

aktiviert und es resultiert ein Zuckereinstrom in die Insulinzielzellen, überwiegend

Muskelgewebe (29-33).

Der Insulin- Rezeptor Komplex interagiert mit einem spezifischen insulinabbauenden Enzym

und initiiert die Degradierung. Das teilweise abgebaute Insulin wird dann in der Zelle durch

unspezifische Proteasen weiter abgebaut. Da normalerweise die gesamte sezernierte

Insulinmenge zuerst die Leber passiert, werden ungefähr 50% des sezernierten Insulins in

der Leber entfernt. Dies wird als „First Pass Effect“ bezeichnet (34).

Nachdem die freie Glukose in die Zelle eingeströmt ist, erfolgt die Phosphorylierung durch

Hexokinase. Die phosphorylierte Glukose kann die Zelle nicht mehr verlassen. Unter der

Kontrolle des Insulins folgen eine Reihe weiterer enzymatischer Schritte. Die wichtigsten

sind die Glykogensynthase zur Kontrolle der Glykogensynthese (35) und die

Pyruvatdehydrogenase, die die Glukoseoxidation reguliert.

1.1.5 Glukagon

Glukagon wird in den A- Zellen des Pankreas produziert, die vorwiegend im Korpus und

Schwanzbereich des Pankreas lokalisiert sind. Wie Insulin ist es ein Polypeptid aus 29

Aminosäuren. Es beeinflusst die Glukoseproduktion der Leber und ist erforderlich für die

physiologische Gegenregulation bei Hypoglykämie (36). Während des Nüchternzustandes

ist Glukagon für eine adäquate Glukoseproduktion der Leberzellen durch Stimulation der

Glykogenolyse und der Glukoneogenese verantwortlich. In pharmakologischer Dosis

3

1. Einleitung

beschleunigt Glukagon die Magenentleerung (37) stimuliert die Insulinsekretion (38-40) und

hat eine inotrope Wirkung.

1.1.6 GIP und GLP- 1

Gastric Inhibitory Polypeptid wurde ursprünglich in porciner Dünndarmmukosa entdeckt und

aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf die Säuresekretion des Magens so benannt (41).

Die Hauptwirkung besteht jedoch in einem Glukose- abhängigen insulinotropen Effekt,

weshalb es auch als „Glucose- Dependent- Insulinotropic- Peptide“ bezeichnet wird (42).

GIP wird in den K- Zellen im Duodenum (43) und oberen Jejunum (44) gebildet.

GLP- 1 (7-36 Amid) wurde bei der Analyse der Proglukagonsequenzen entdeckt und

erstmals 1983 beschrieben (45; 46). Es handelt sich ebenfalls um ein insulinotropes

Hormon, das von Enteroglukagon- produzierenden L- Zellen in den unteren

Darmabschnitten (Ileum, Colon, Rektum) sezerniert wird. Neben der insulinotropen Wirkung

verzögert es die Magenentleerung und vermindert die Magensekretion (47; 48).

Gemeinsam mit GIP fungiert es als Inkretin Hormon (49). Als Inkretineffekt bezeichnet man

das Phänomen, dass nach oraler Glukose- Gabe erheblich mehr Insulin sezerniert wird als

es nach intravenöser Glukosestimulation beobachtet wird (50). Patienten mit Diabetes

mellitus sind durch einen Mangel der GIP verstärkten späten Phase der Insulinantwort auf

Glukose charakterisiert (51). Die defekte B-Zellfunktion wird mit durch eine reduzierte frühe

GLP-1 Antwort hervorgerufen (52). Störungen des Glukosestoffwechsels

1.1.7 Insulinsekretion

Die Insulinsekretion verläuft biphasisch, mit einem starken Insulinanstieg innerhalb der

ersten zehn Minuten, gefolgt von einer zweiten Sekretionsphase, die zehn bis zwanzig

Minuten nach der Glukoseexposition beginnt und mehrere Stunden anhalten kann (11; 12;

53; 54). Die frühe Insulinsekretion zeigt sich besonders nach intravenöser

Glukosestimulation, wird als „first- phase insulin secretion“ bezeichnet und ist von Bedeutung

für eine normale Regulation der Glukosehomöostase (14; 55-57). Der Verlust der frühen

Insulinsekretion ist ein frühes Zeichen in der Entwicklung eines Typ- 2 Diabetes und

charakterisiert den Übergang von eingeschränkter zu diabetischer Glukosetoleranz (58; 59).

1.1.8 Glukagonsekretion

Hypoglykämie fördert und Hyperglykämie hemmt die Glukagonfreissetzung (1; 60).

Nach der Aufnahme von Kohlehydraten kommt es normalerweise zu einer Abnahme der

Glukagonkonzentration (61; 62). Ähnlich der Insulinsekretion, führt die enterale

4

1. Einleitung

Glukoseabsorption zu einer stärkeren Suppression der Glukagonsekretion verglichen mit

intravenöser Glukoseinfusion. Dieser Mechanismus wird als enteroinsulinäre Achse

bezeichnet (63).

Diese postprandiale Suppression von Glukagon wird bei Patienten mit eingeschränkter

Glukosetoleranz (64) und manifestem Diabetes (65) nicht beobachtet. In Verbindung mit

einer eingeschränkten frühen Insulinsekretion führt die inadäquate Glukagonsuppression zu

einer reduzierten Suppression der hepatischen Glukoseausschüttung (64; 66).

1.1.9 Proinsulin

Bei Gesunden (67-69) und Patienten mit Typ- 2 Diabetes (70) beträgt die biologische

Aktivität von Proinsulin lediglich 2-5% der Bioaktivität von Insulin (6). Während der Anteil von

Proinsulin am Gesamtinsulin bei Gesunden gering ist und ungefähr 10% beträgt (8), ist er

bei Typ- 2 diabetischen Patienten erhöht.

Experimentelle Daten zeigen, dass eine erhöhte sekretorische Belastung des Pankreas

aufgrund der Hyperglykämie zu einer relativen Hyperproinsulinämie führt (71). Dies ist

jedoch erst der Fall, wenn eine Erhöhung des Nüchternblutzuckers vorliegt (72). Eine

erhöhte Proinsulinsekretion und damit schwächere biologische Potenz, zeigt sich auch bei

Ratten nach partieller Pankreatektomie (73). Aufgrund der Kreuzreaktivität wurde vor allem

in älteren Insulin Radioimmunoassays Proinsulin bei der Messung von Insulin mitbestimmt.

1.1.10 Glukosetoxizität

Die wahrscheinlichste Ursache erworbener Insulinsekretionsstörungen ist auf die

Glukosetoxizität zurückzuführen (3; 60; 74; 75). Hierfür spricht eine Verbesserung der

Insulinsekretion durch enge Stoffwechselkontrolle (74-77). Im Tierversuch kommt es nach

partieller Pankreatektomie zu einem Verlust der frühen Insulinsekretion und zu einer

Verzögerung der Gesamtinsulinsekretion. Gelingt es mittels Phlorizin (75), einem starken

Hemmer des renalen tubulären Glukosetransportes, die Blutzuckerkonzentration zu senken,

erholt sich die Insulinsekretion vollständig (78). Dies zeigt, dass die eingeschränkte B-

Zellfunktion nach partieller Pankreatektomie zumindest teilweise eine funktionelle Störung ist

und nicht mit dem Verlust der B- Zellen zu erklären ist. Daraus lässt sich Schluss ziehen,

dass chronische Hyperglykämie, zumindest partiell, für die Dysfunktion der B- Zelle und

damit für eine inadäquate Insulinsekretion auf akute Hyperglykämie verantwortlich ist (3).

Dies bedeutet auch, dass Hyperglykämie nicht nur ein Symptom des Diabetes ist, sondern

dass es sich um einen pathogenen Faktor handelt, der zum Beispiel die Insulinsekretion

einschränkt.

1.1.11 Insulinresistenz

Als Ort der Insulinresistenz kommen alle insulinabhängigen Gewebe in Betracht. Es kann

sowohl die hepatische Glukoseproduktion, die Glukoseaufnahme im Splanchnikusbereich

5

1. Einleitung

(Darm und Leber), als auch die periphere Glukoseaufnahme (Muskel) betroffen sein. Bei

Typ 2- Diabetikern ist die Suppression der hepatischen Glukoseproduktion durch Insulin

vermindert (79). Die erhöhte Glukoseproduktion gegenüber Normalpersonen ist auf eine

gesteigerte Glukoneogenese zurückzuführen (80). In gleichem Masse zeigt sich dazu eine

Verminderung der Glukoseaufnahme durch den Muskel (3; 76; 81). Die Glukoseaufnahme

im Splanchnikusbereich wird nicht betroffen (3).

Eine Zunahme der Körperfettmasse und gleichzeitige Insulinresistenz stehen in Verbindung

mit einer erhöhten Lipolyse und Zunahme an freien Fettsäuren (82). Das erhöhte Angebot

an freien Fettsäuren verstärkt die Aufnahme der Fettsäuren und erhöht die Lipidoxidation

(83). Dies führt im Muskel zu einer Reduktion des Glukoseabbaus durch Hemmung der

Glukoseoxidation. In der Leber wird die Glukoneogenese stimuliert und der hepatische

Glukose- „output“ erhöht (79; 84).

1.1.12 Amylin

Amylin ist ein aus 37 Aminosäuren bestehendes Peptid, das mit Insulin durch die

pankreatischen B- Zellen sezerniert wird (85-88). Es ist die Vorstufe zu

Amyloidablagerungen, die häufig bei Typ 2- Diabetikern beobachtet werden (87; 89).

Die Tatsache, dass Amylin in der B- Zelle gebildet und mit Insulin gemeinsam nach

Nahrungsstimulation sezerniert wird, deutet auf eine metabolische Funktion dieses Peptides

hin. Amylin hemmt die Insulinsekretion und spielt eine Rolle bei der Regulation der

Inselzellhormone (90-92). Die physiologische Bedeutung ist bislang nicht geklärt. Um die

Insulinsekretion zu beeinflussen, sind sehr hohe Amylinkonzentrationen erforderlich. „Islet

Amyloid Polypeptide“ (IAPP)- Rezeptoren sind bislang nicht identifiziert, so dass die

Zielzellen von Amylin nicht identifiziert sind. Bei experimentell induziertem Diabetes bei

Nagetieren, ist das Verhältnis von Amylin zu Insulin stets erhöht. Durch Versuche mit IAPP-

defizienten Mäusen konnte eine physiologische Inhibition der Insulinsekretion gezeigt

werden. Gleichzeitig beobachtet man bei IAPP- defizienten Mäusen eine schwerere Form

eines durch Alloxan induzierten Diabetes. Dies deutet auf einen protektiven Effekt für die B-

Zellfunktion und das Überleben der Zelle hin. Unter Umständen können B- Zellen so unter

besonders belastenden Umständen geschützt werden (93). Bei Hunden verursacht Amylin

eine periphere Insulinresistenz (94).

Permert et al. beschreiben erhöhte Amylinspiegel bei Patienten mit Pankreaskarzinom und

Diabetes und vermuten aufgrund der Tatsache, dass Amylin eine Insulinresistenz

verursacht, eine kausale Rolle in der Entstehung von Glukosetoleranzstörungen beim

Pankreaskarzinom (95).

6

1. Einleitung

1.1.13 Motilität und Magenentleerung

Veränderungen des Blutzuckerspiegels beeinflussen die gastrointestinale Motilität bei

Gesunden und Diabetikern. Die Magenentleerung ist bei Hyperglykämie verlangsamt und bei

Hypoglykämie beschleunigt (96-98). Blutzuckeranstiege im normalen postprandialen Bereich

beeinflussen die motorische und sensorische gastrointestinale Funktion. Die obere

gastrointestinale Motorfunktion ist die entscheidende Determinante der postprandialen

Glukosekonzentration. Die Geschwindigkeit der Magenentleerung reguliert die Absorption

der aufgenommenen Nahrungsbestandteile. Die Verzögerung der Magenentleerung

reduziert die postprandiale Gukosekonzentration und ist eine Therapiemöglichkeit des Typ-

2 Diabetes (99). Bei Patienten mit Typ-1 Diabetes ist eine Gastroparese als Teil der

autonomen Neuropahtie lange bekannt (100). Die Geschwindigkeit der Magenentleerung

beim Typ-1 Diabetiker korreliert mit der Glukosekonzentration. Bei Typ- 2 Diabetikern findet

sich eine heterogene Verteilung mit beschleunigter und verlangsamter Magenentleerung,

unterschiedlich für flüssige oder feste Nahrung. Hier findet sich keine Korrelation zwischen

Magenentleerung und Glukosekonzentration (101; 102).

Untersucht man die Magenentleerung von Patienten mit Pankreaskarzinom, so findet sich

bei 42%- 60% der Patienten eine verzögerte Magenentleerung (103; 104). Der Anteil der

Patienten mit Entleerungsstörung ist bei solchen mit fortgeschrittenem Tumorleiden grösser

(105). Klinische Symptome korrelieren nicht mit der mittels Magensequenzszintigrafie

objektivierten Magenentleerung (106). Auch nach palliativer Bypassoperation bleibt die

Magenentleerung signifikant verzögert (105).

1.1.14 Alter

Die Glukosetoleranz verschlechtert sich mit dem Alter (107) und die Prävalenz des Typ- 2

Diabetes steigt linear (108).

Die Beurteilung der Insulinwirkung und Insulinsekretion im Alter wird durch zahlreiche

Faktoren wie andere Ernährungsgewohnheiten, zunehmende Adipositas und abnehmende

physische Aktivität kompliziert (109). Es finden sich kontroverse Ergebnisse zur

Insulinsekretion und Insulinresistenz (110; 111). Es zeigt sich jedoch, dass der

Alterungsprozess zu einer kontinuierlichen Reduktion der basalen Insulinsekretion führt und

bereits frühzeitig im Leben einsetzt (112). Die zunehmende Glukoseintoleranz im Alter muss

jedoch nicht automatisch eine Folge der Alterung sein. Auch bei älteren Patienten und

Glukoseintoleranz findet sich eine Kombination von abnehmender B- Zellfunktion und

zunehmender Insulinresistenz (112).

7

1. Einleitung

1.2 Diabetes mellitusDie gegenwärtig verwendete Klassifikation und Diagnose des Diabetes wurde 1979 von der

„National Diabetes Data Group“ der USA (113; 114) eingeführt. 1985 wurden beide

Klassifikationen angeglichen. Der Wissenszuwachs führte zu einer Überarbeitung durch die

American Diabetes Association (115) und der WHO 1998 (116).

1.2.1 Definition

Unter dem Begriff Diabetes mellitus werden ätiologisch unterschiedliche

Stoffwechselstörungen zusammengefasst, die durch chronische Hyperglykämie

charakterisiert sind. Störungen der Insulinaktion und Insulinsekretion, wie oben beschrieben,

führen zu Veränderungen des Kohlehydrat-, Fett-, und Proteinstoffwechsel. Chronische

Hyperglykämie führt im Langzeitverlauf zur Schädigung verschiedener Organe (Auge, Niere,

Nerven, Herz und Blutgefäße).

1.2.2 Klassifikation

In der neuen Klassifikation wurden die Begriffe insulinabhängiger Diabetes mellitus (IDDM)

und nicht- insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) ersetzt. Die Einteilung erfolgt in

1. Typ- 1 Diabetes (B- Zelldestruktion und absolutes Insulindefizit),

2. Typ- 2 Diabetes (mit/ ohne Insulintherapie)

3. Andere Spezifische Formen

Genetische Defekte der B- Zellfunktion oder Insulinaktion

Erkrankungen des exokrinen Pankreas

Pankreatitis

Trauma/ Pankreatektomie

Pankreaskarzinom

Andere

Medikamenteninduziert

Glukokortikoide

Diazoxid

β - adrenerge Substanzen

Thiazide

Andere

Infektionen

Cytomegalie

Andere

Gestationsdiabetes

Andere

8

1. Einleitung

Unter Erkrankungen des exokrinen Pankreas sind alle Prozesse zusammengefasst, die

diffus das Pankreas verletzen und Diabetes verursachen. Hierunter fallen erworbene

Prozesse wie Pankreatitis, Trauma, Infektion, Pankreasresektion, Pankreatektomie und

Pankreaskarzinom (117-119). Mit Ausnahme des Pankreaskarzinoms, muss ein Großteil

des Pankreas zerstört sein, bevor ein Diabetes manifest wird (115).

1.2.3 Diagnostische Kriterien

Neben einem manifesten Diabetes mellitus wird eine Zwischengruppe unterschieden, deren

Blutzuckerwerte zwar niedriger sind, als bei einem manifesten Diabetes, die aber trotzdem

zu hoch sind, um als normal angesehen zu werden. In Abhängigkeit vom Testverfahren

spricht man von eingeschränkter Nüchternglukose (IFG) oder von eingeschränkter

Glukosetoleranz (EGT) nach oralem Glukosetoleranztest.

Es ergibt sich anhand der Nüchtern- Glukosewerte folgenden Einteilung:

< 6,1 mmol/l (110 mg/dl) = normale Nüchternglukose

≥ 6,1 mmol/l (110 mg/dl) und < 7,0 mmol/l (126 mg/dl) = IFG

≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl) = vorläufige Diagnose Diabetes

Korrespondierend hierzu erfolgt die Einteilung mittels oraler Glukosetoleranz, zwei Stunden

nach Glukosebelastung:

< 7,8 mmol/l (140 mg/dl) = normale Glukosetoleranz

≥ 7,8 mmol/l (140 mg/dl) und < 11,1 (200 mg/dl) = IGT

≥ 11,1 (200 mg/dl) = vorläufige Diagnose.

Diese Glukosewerte gelten für Bestimmungen aus venösem Plasma. Für Glukosewerte aus

venösem oder kapillärem Vollblut gelten entsprechend niedrigere Werte(115; 116).

1.2.4 Nüchternglukose und Glukosetoleranz

Glukosetoleranz setzt ein komplexes Zusammenspiel von Insulinsekretion und Insulinaktion

voraus (120; 121). Um die metabolischen Abläufe der Glukosetoleranz zu verstehen, wurden

zahlreiche Tests entwickelt, mit denen Insulinsekretion, Insulinresistenz und Insulinwirkung

beurteilt werden können.

Die Insulinsekretion kann mit dem intravenösen Glukosetoleranztest oder der Insulinantwort

auf anhaltende Hyperglykämie (Glukoseclamp- Technik) bestimmt werden (53). Die akute

Insulinantwort auf intravenöse Glukose kann als Index der frühen Insulinsekretion aus dem

mittleren Insulinanstieg 3, 4, und 5 Minuten nach intravenösem Glukosebolus errechnet

werden (122).

9

1. Einleitung

Durch euglykämische „Clamp-“ Versuche (53; 122) oder durch Modellierung des

intravenösen Glukosetoleranztests (123) kann die Insulinresistenz errechnet werden.

Obwohl diese Tests Aspekte der Insulinsekretion und Insulinsensitivität definieren, sind sie

unphysiologisch und es ist nicht klar, in wie weit sie die Ergebnisse der oralen

Glukoseaufnahme erklären. Zudem sind diese Methoden komplex und zeitaufwendig und

insbesondere für epidemiologische Studien nicht geeignet. Deshalb beziehen sich die

meisten großen Studien auf Nüchternwerte oder die Ergebnisse des oralen

Glukosetoleranztests (124). Nüchterninsulin- Konzentrationen werden als Maß der

Insulinresistenz herangezogen (125; 126). Demgegenüber widerspiegelt die Antwort auf

orale Glukose die B- Zellfunktion (127).

Im Vergleich zur oralen Glukosetoleranz führt die Beurteilung anhand von Nüchternkriterien

zu einer geringeren Prävalenz des Diabetes. So beträgt die Prävalenz bei 40- 74- jährigen

Amerikanern, die im Rahmen der „Third National Health and Nutrition Examination Survey“

untersucht wurden, allein aufgrund der Anamnese 7,9%. Legt man Nüchternglukosekriterien

zugrunde steigt der Anteil auf 12,2% und nach oraler Glukosestimulation auf 14,2% (115)

.

Der Stellenwert der Nüchternglukose wird derzeit kontrovers diskutiert. Nüchtern und 2-h

Kriterien selektieren unterschiedliche Personengruppen (128; 129). Bei Probanden mit Typ-

2 Diabetes in der Familie ist die Gruppe der eingeschränkten Nüchternglukose durch eine

basale Insulinresistenz charakterisiert (HOMA- Analyse) und zeigt Merkmale des

metabolischen Syndroms. Die Gruppe mit eingeschränkter Glukosetoleranz unterscheidet

sich durch eine, relativ zum Blutzuckerspiegel, eingeschränkte Insulinsekretion und eine

geringere Insulinresistenz. Der Übergang von eingeschränkter Glukosetoleranz zu

diabetischer Stoffwechsellage ist durch eine absolute Dekompensation der B- Zellfunktion

charakterisiert (130).

1.2.5 Glukose- und Insulinmessungen; abgeleitete Indizes

Zahlreiche Einschätzungen der Insulinsekretion wurden von der Insulinantwort auf orale

Glukosestimulation abgeleitet (131). Hierzu wurden Indizes aus Insulin- und Glukose-

Werten gebildet. Hierzu zählen der Insulin zu Glukose Index 30 Minuten nach Stimulation,

der „insulinogene Index“, als Insulinanstieg nach 30 Minuten zum Glukoseanstieg nach 30

Minuten. Während bei Normalpersonen eine gute Korrelation zur Insulinsekretion nach

intravenöser Stimulation besteht, finden sich bei Patienten mit eingeschränkter

Glukosetoleranz diskrepante Ergebnisse, mit teilweise schlechter Korrelation (124). Bei der

Beurteilung der Indizes muss ebenfalls bedacht werden, dass Indizes von Nüchternwerten

primär die Basalraten der Insulinsekretion reflektieren und Indizes zwei Stunden nach

Stimulation die zweite Phase der Insulinsekretion widerspiegeln (57).

10

1. Einleitung

Mittels „Homeostatic Model Assessment“ (HOMA) kann aus Nüchterninsulin und

Nüchternblutzucker die B- Zellfunktion und die Insulinresistenz errechnet werden (126).

1.2.6 Glukagonstimulation

Glukagonstimulation führt zu einem starken Anstieg der Insulinsekretion und kann zur

Bestimmung der Insulinsekretionskapazität des Pankreas eingesetzt werden (40; 132-135).

Während bei Normalpersonen eine gute Korrelation zur Insulinsekretion nach oraler Glukose

besteht (135) ist die Insulinsekretion nach Glukagonstimulation bei Typ- 2 Diabetikern

abhängig vom Blutzuckerspiegel und reduziert sich nach Normalisierung der

Blutzuckerwerte (136).

1.3 Pankreaskarzinom und Diabetes mellitus

1.3.1 Prävalenz des Diabetes mellitus beim Pankreaskarzinom

Diabetes mellitus tritt beim Pankreaskarzinom häufiger auf, als in der Allgemeinbevölkerung

(137-139). Die Prävalenz des Diabetes mellitus bei Patienten mit Pankreaskarzinom reicht

von 6 - 39 % (117; 137; 140-143). Stützt man die Diagnose Diabetes nicht nur auf erhöhte

Nüchternblutzuckerwerte und klassische Diabetessymptome wie Polydypsie, Polyurie und

Gewichtsverlust und untersucht den Glukosestoffwechsels mittels oraler Glukosebelastung,

so steigt die Prävalenz auf 64 - 81 % (117; 143).

1.3.2 Charakterisierung der Glukosetoleranz bei Patienten mitPankreaskarzinom

Auffallend in allen Untersuchungen ist, daß der entstandene Diabetes mellitus sich durch ein

atypisches Erscheinungsbild von anderen Typ- 2 Diabetikern unterscheidet. So haben diese

Patienten meist kein Übergewicht, die Familienanamnese bezüglich eines Diabetes ist leer

und häufig ist eine ungewöhnlich aggressive Therapie mit frühzeitiger Notwendigkeit zur

Insulintherapie erforderlich (144).

Als Ursache des Diabetes mellitus beim Pankreaskarzinom wurde zunächst eine direkte

Zerstörung von Inselzellen durch Tumorwachstum angenommen. Häufig verbessert sich

jedoch der Glukosemetabolismus nach Tumorresektion (145; 146). Die Veränderungen des

Glukosestoffwechsels sind unabhängig von der Tumorgröße, dem Gewichtsverlust und den

Bilirubinwerten, so dass eine Zerstörung der Inselzellmasse, Tumorkachexie oder eine

Abflußbehinderung mit Pankreatitis als Ursache der Stoffwechselstörung unwahrscheinlich

sind (146). Gleichzeitig ist die Diabeteshäufigkeit und Glukoseintoleranz beim

Pankreaskarzinom höher als bei anderen malignen Erkrankungen (147). Patienten mit

11

1. Einleitung

anderen Malignomen und eingeschränkter Glukosetoleranz zeigen erhöhte Insulinwerte

nach Stimulation, vergleichbar mit diabetischen Patienten ohne Malignom (117). Untersucht

man den Glukosestoffwechsel der Patienten mit Pankreaskarzinom, so findet sich eine

ausgeprägte Insulinresistenz bei relativ normaler Insulinsekretion. Die Insulinsekretion ist

charakterisiert durch hohe Nüchterninsulinkonzentrationen und eine verminderte

Insulinsekretionsantwort auf Glukosestimulation durch hyperglykämischen „Glukose- Clamp“

(148). Schwartz et al. fanden bei allen Patienten mit Pankreaskarzinom sowohl eine

verminderte und verzögerte Insulinsekretion, als auch eine Insulinresistenz. Die

Insulinsekretion der Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz unterschied sich nicht

von Patienten mit normaler Glukosetoleranz und Pankreaskarzinom (117). Diese Befunde

deuten darauf hin, daß die Glukosestoffwechselstörung direkt durch einen bislang

unbekannten, spezifischen diabetogenen Effekt des Pankreastumors verursacht wird.

Permert et al. konnten erhöhte Amyloid- Werte (Islet Amyloid Polypeptide, IAAP) im Serum

von Patienten mit Diabetes und gleichzeitigem Pankreaskarzinom nachweisen. Diese

normalisierten sich nach Resektion des Tumors, obwohl weder im Tumor, noch im

angrenzenden Gewebe eine erhöhte Amyloid- Sekretion festgestellt wurde (95).

1.4 Sekundärer Diabetes bei chronischer PankreatitisDie chronische Pankreatitis ist ein irreversibles Krankheitsbild, das mit fokaler Nekrose und

segmentaler oder diffuser Fibrose des Parenchyms einhergeht. Die häufigste Ursache in

westlichen Ländern ist vermehrter Alkoholkonsum (80-90%) (149). Der Diabetes mellitus ist

die schwerwiegendste Folgeerkrankung der chronischen Pankreatitis (150) und stellt einen

unabhängigen Risikofaktor für die Mortalität in dieser Patientengruppe dar. Dies trifft für

operierte Patienten (151; 152) und konservativ behandelte Patienten gleichermaßen zu

(153). Im Gegensatz zur exokrinen Insuffizienz führt die endokrine Insuffizienz zu

lebensbedrohlichen Komplikationen, wie Hyper- und Hypoglyämien (154) und verursacht

diabetische Spätschäden in gleicher Weise wie bei anderen diabetischen Patienten (155;

156).

1.4.1 Inzidenz des Diabetes bei chronischer Pankreatitis

Die Prävalenz des Diabetes wird in großen Studien mit 41% bis 86% angegeben. Die

Häufigkeit ist abhängig von den diagnostischen Kriterien der chronischen Pankreatitis und

der Glukosetoleranz, der Dauer der Pankreatitis und Art des Patientenkollektives

(Internistisch, chirurgisch oder gemischt) (150; 154; 155; 157; 158).

1.4.2 Charakterisierung der Glukosetoleranz bei chronischer Pankreatitis

Ursache der gestörten Glukosetoleranz ist die progrediente Gewebezerstörung bei

chronischer Pankreatitis. Es kommt zu einem Verlust der B- Zellen bis zu 60% (159). Der

Verlust an B- Zellen geht mit einer verminderten Insulinsekretion und einer verminderten

12

1. Einleitung

Reaktionsfähigkeit auf Glukose einher (159; 160). Außerdem wird eine Hyperplasie der A-

und PP- Zellen beschrieben(160). Dennoch werden bei chronischer Pankreatitis erniedrigte

PP- Spiegel und ein Glukagondefizit beobachtet (161). Der Verlust an funktionsfähigem

Pankreasparenchym kann auch durch chirurgische Resektion bedingt sein. Es ist nicht

eindeutig geklärt, inwieweit das Risiko, einen Diabetes zu entwickeln, durch das

Fortschreiten der Erkrankung beziehungsweise den chirurgischen Eingriff begünstigt wird.

Es ist bislang nicht möglich, den Einfluss unterschiedlicher OP- Verfahren auf den Verlauf

der endokrinen Funktion zu beurteilen, da die meisten Serien lediglich ein OP- Verfahren

untersucht haben oder Patienten mit anderen Pankreaserkrankungen eingeschlossen

wurden. Anderen Studien fehlt die chirurgische Kontrollgruppe. So kommen zahlreiche

Studien zum Schluss, dass die endokrine Funktion durch die chirurgische Resektion

verschlechtert wird (162-164). Nach duodenumerhaltender Pankreaskopfresektion wird

jedoch bei 60% der Patienten eine verbesserte Glukosetoleranz beschrieben (165). Bislang

liegt lediglich eine Studie vor, die den Einfluss verschiedener OP- Verfahren untersucht.

Gleichzeitig wird das Auftreten eines Diabetes in Abhängigkeit zur Operation oder

konservativer Therapie verglichen. Es zeigt sich, dass mit Ausnahme der

Pankreaslinksresektion, das Risiko durch eine elektive Operation nicht erhöht wird. Das

Risiko scheint überwiegend durch den Progreß

der chronischen Pankreatitis bedingt zu sein

(166).

1.5 Operationsverfahren beiPankreaserkrankungen

Pankreasresektionen werden beim

Pankreaskarzinom, bei der chronischen

Pankreatitis, und zum Teil auch bei der akuten

Pankreatitis durchgeführt. Im Rahmen der akuten

Pankreatitis ist eine Entfernung von

Pankreasgewebe bei schwersten Verlaufsformen

der nekrotisierenden Pankreatitis in Form einer,

häufig wiederholten Nekrosektomie, erforderlich.

Bei Gesunden führt die Resektion von 50% des Pankreasgewebes bei 25 % der Patienten

zu einem Diabetes (167).

Beim Pankreaskarzinom stellt die Resektion derzeit die einzige potentiell kurative

Maßnahme dar. Das onkologische Standardverfahren ist die pyloruserhaltende

Pankreaskopfresektion mit Lymphadenektomie oder die klassische Whipple`sche Operation.

13

1. Einleitung

Die chronische Pankreatitis ist eine progressive entzündliche Erkrankung, die durch

irreversible morphologische Veränderungen im Pankreas gekennzeichnet ist. Die daraus

resultierenden Hauptmanifestationen sind Schmerzen, Diabetes mellitus und eine exokrine

Pankreasinsuffizienz mit Steatorrhoe, Diarrhoe und Gewichtsverlust. Da es sich hierbei um

keine primär chirurgischen Probleme handelt, steht zunächst die konservative Therapie im

Vordergrund.

Die häufigste Operationsindikation bei der chronischen Pankreatitis sind therapierefraktäre,

konservativ nicht beherrschbare Schmerzen. Darüber hinaus sind Stenosen im Bereich der

Gallenwege und des Duodenums, eine Pfortaderkompression und Pseudozysten weitere

wichtige Operationsindikationen. An Operationsverfahren stehen neben der totalen

Pankreatektomie verschiedene Formen der partiellen Pankreasresektion zur Verfügung.

Hierzu zählt die klassische Pankreatoduodenektomie (168), die pyloruserhaltende

Pankreaskopfresektion (169), die duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (170) die

lokale Pankreaskopfresektion und Pankreatikojejunostomie (171) und die

Pankreaslinksresektion. Als Operationsverfahren ohne Resektion von Pankreasgewebe

werden Drainageoperationen zur Ableitung des Pankreassekretes aus gestauten

Ganganteilen durchgeführt (172; 173).

1.5.1 Klassische Pankreatoduodenektomie (Whipple)

Die moderne Pankreaschirurgie beginnt mit dem Bericht einer Pankreatoduodenektomie

durch Whipple et al. 1935.

14

1. Einleitung

Abbildung 1: Klassische Pankreatoduodenektomie nach Whipple aus dem Jahre 1935. DerPankreasgang wurde mittels Ligatur verschlossen(168).

In der Originalbeschreibung wird die Operation zweizeitig beschrieben (168). Die einzeitige

Pankreatoduodenektomie mit 2/3 Magenresektion, pankreatojejunaler Anastomose und

Choledochojejunostomie wurde 1941 von Trimble et al. (174) eingeführt. Die Rationale für

die distale Magenresektion in Verbindung mit einer Vagotomie wurde in einer Prävention

peptischer Ulzera im Anastomosenbereich gesehen.

1.5.2 Pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (Traverso/Longmire)

Die erste pyloruserhaltende Pankreatoduodenektomie wurde 1944 von Watson (175)

vorgestellt. Dieses Operationsverfahren fand jedoch keine Beachtung bis es 1978 von

Traverso und Longmire (169) wieder eingeführt wurde. Die Vorteile wurden in einer

Verbesserung der postoperativen gastrointestinalen Funktion gesehen. Durch den Erhalt

des distalen Magens, des Pylorus und des proximalen Duodenums sollten die bei

Magenresektionen beobachteten Nebenwirkungen (Dumping, Malnutrition) vermieden

werden. Weitere Vorteile wurden in der Verringerung der Inzidenz jejunaler Ulzera und einer

Vereinfachung und Verkürzung der Operation gesehen (176).

Die Magenentleerung kann unmittelbar postoperativ vorübergehend verlängert sein. Dies ist

leicht zu beherrschen und stellt kein Langzeitproblem dar. Im Vergleich zur klassischen

Whipple- Operation wird nach pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion eine verringerte

Inzidenz an enterogastralem Reflux, Dumping und Diarrhoe beobachtet. Außer dem findet

sich eine verbesserte postoperative Gewichtszunahme (177).

15

1. Einleitung

Abbildung 2: Pyloruserhaltende Pankreatoduodenektomie mit Erhalt der Funktion desPylorus am Magenausgang (169).

Abbildung 3: Eigene Modifikation der pyloruserhaltenden Pankreaskopfesresektion, Inunserer Serie erfolgt die Rekonstruktion mittels End-zu-Seit Pankreatojejunostmie, End-zu-Seit Hepatiko-jejunostomie und End-zu- Seit Gastrojejunostomie 50 cm nach derPankreatojejunostomie aus (178).

1.5.3 Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (Beger)

Die erste duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion wurde 1972 von Beger durchgeführt

(179). Das Konzept dieser Operation war die Behandlung der Symptome und

Komplikationen der chronischen Pankreatitis (Schmerzen, Gallengangsobstruktion,

Pankreasgangobstruktion) ohne Verlust benachbarter Organe (Magen, Duodenum,

Gallengang) und mit niedrigem Risiko an operationsbedingten Langzeitwirkungen.

16

1. Einleitung

Abbildung 4: DuodenumerhaltendePankreaskopfresektion mit subtotalerEntfernung des Pankreaskopfeszwischen duodenaler Pfortaderkanteund intrapankreatischemCholedochussegment. Rekonstruktionmit einem Jejunuminterponat aus (180).

Bei der duodenumerhaltenden Pankreaskopfresektion erfolgt die Durchtrennung des

Pankreas über der Pfortader. Anschließend wird der Pankreaskopf schalenartig exzidiert. Es

werden 15% bis 25% Pankreasgewebe entfernt und es verbleibt ein 0,5- 1 cm breiter Rest

von Pankreasgewebe an der inneren Zirkumferenz des Duodenums, sowie die dorsale

Kapsel des Mesopankreas. Der intrapankreane Gallengang wird dargestellt und im Falle von

Stenosen längs eröffnet. Die Rekonstruktion erfolgt mit einer nach Roux- Y ausgeschalteten

Jejunalschlinge. Die erste Anastomose wird End-zu-Seit zwischen Jejunalschlinge und

linkem Pankreas angelegt. Die zweite Anastomose wird Seit-zu-Seit mit dem

Pankreaskopfrest durchgeführt. Wird der Gallengang eröffnet, wird er in diese Nahtreihe

mitaufgenommen. Abschließend erfolgt die Y- Anastomose 50 cm unterhalb der zweiten

Pankreasanastomose (181).

Postoperativ wird bei 88% der Patienten eine Schmerzfreiheit beschrieben. Mehr als 60%

der Patienten sind berufstätig und nur 2/3 benötigen eine Enzymsubstitution. Die

Krankenhausletalität bei 380 Patienten beträgt 0,8%. Die Spätletalität liegt bei einem

Beobachtungszeitraum von 23 Jahren bei 11% (180).

1.5.4 Lokale Pankreaskopfresektion und Pankreatikojejunostomie (Frey)

Da bei Patienten mit Schmerzen bei chronischer Pankreatitis häufig eine Erweiterung des

Pankreasganges beobachtet wird, wurde die Dekompression des Pankreasgangsystems

durch chirurgische Drainageverfahren zu einem grundlegenden Therapieprinzip bei starken

Schmerzen. Das Prinzip der Gangeröffnung und Umgehung der Obstruktion wurde 1909 von

Coffey erstmals beschrieben. Die Dekompression des Pankreasganges wurde von Du Val

17

1. Einleitung

(172) erstmalig beschrieben. Dabei wurde der Pankreasschwanz reseziert und eine

retrograde Drainage mittels Pankreatojejunostomie angelegt. Puestow und Gillesby (182)

stellten 1956 ein Drainageverfahren vor, bei dem nach Pankreasschwanzresektion der

Pankreasgang durch eine longitudinale latero- laterale Pankreatikojejunostomie drainiert

wurde. Eine Modifikation dieses Verfahrens stellt die longitudinale Drainage ohne

Splenektomie und Pankreasschwanzresektion nach Partington und Rochelle dar (173).

Der Vorteil einer geringeren Morbidität gegenüber resezierenden Verfahren wurde allerdings

mit einer hohen Rate an nicht schmerzfreien Patienten (15%- 40%) erkauft (183; 184).

Darüber hinaus wird der bei chronischer Pankreatitis häufig beobachtete entzündliche

Pankreaskopftumor nicht entfernt.

Abbildung 5: Longitudinale Drainage kombiniert mit einer limitierten Pankreaskopfresektionnach Frey. Rekonstruktion durch eine longitudinale latero- laterale Pankreatojejunostomieaus (185).

Daraus leitete sich die Erweiterung der Drainageoperationen ab. Hierbei wird die

longitudinale Drainage mit einer lokalen Pankreaskopfexzision kombiniert. Die

gastroduodenale Passage und die Gallengangskontinuität bleiben erhalten. Dieses

Verfahren wurde erstmalig 1987 von Frey und Smith vorgestellt (186). Da auf eine

Transsektion des Pankreas über der Pfortader verzichtet wird, gilt das Verfahren als

technisch einfacher. Bei geringer perioperativer Morbidität sind die Patienten resezierenden

18

1. Einleitung

Verfahren gegenüber vergleichbar sicher schmerzfrei, Komplikationen der Nachbarorgane

können beherrscht werden und die exokrine und endokrine Funktion bleibt bewahrt (187;

188).

1.6 FragestellungZiel der vorliegenden Arbeit war es, die endokrine Funktion bei Patienten mit

Pankreaskarzinom und chronischer Pankreatitis zu charakterisieren. Anhand drei

verschiedener Tests (orale Glukosetoleranz, intravenöse Glukosetoleranz und intravenöse

Glukagonstimulation) und sechs unterschiedlicher Parameter (Glukose, Insulin, C- Peptid,

Glukagon, GIP und GLP- 1) sollte zunächst geklärt werden, welche Tests und welche

Parameter am besten geeignet sind, die Veränderungen der endokrinen Funktion bei diesen

Erkrankungen zu beschreiben.

Aufgrund der großen Patientenzahl war es in beiden Patientengruppen möglich die

endokrine Funktion in Abhängigkeit der Veränderungen der Glukosetoleranz (NGT, EGT,

DGT) zu charakterisieren. Neben den Inselzellhormonen konnte auch erstmalig der Beitrag

der Inkretinhormone (GIP, GLP- 1) an einem derart grossen und homogenen Patientengut

untersucht werden.

Bei Patienten mit Pankreaskarzinom war darüber hinaus der Einfluss der operativen

Entfernung des Pankreastumors auf die präoperativen Veränderungen der Glukosetoleranz

von Bedeutung. Um eine mögliche Beeinflussung der Glukosetoleranz durch eine

postoperative Magenentleerungsstörung beurteilen zu können erfolgte die zusätzliche

Untersuchung durch intravenöse Stimulation mit Glukose oder Glukagon.

Auch bei Patienten mit chronischer Pankreatitis war es Ziel die prä- und postoperative

Glukosetoleranz anhand der verschiedenen Tests und Parameter zu charakterisieren. Bei

dieser Patientengruppe war der Einfluss unterschiedlicher Operationsverfahren

(pyloruserhaltende vs. duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion) auf die postoperativen

Glukosetoleranz von besonderer Bedeutung. Für die duodenumerhaltenden Operationen

wird eine bessere Erhaltung der Integrität der enteroinsulinären Achse postuliert. Die daraus

resultierenden Vorteile für die postoperative Glukosetoleranz werden in der Literatur

kontrovers diskutiert. Die Auswirkung pyloruserhaltender oder duodenumerhaltender

Operationsverfahren auf die Stimulation der Inkretinhormone wurden bislang in keiner Arbeit

untersucht . In der vorliegenden Arbeit werden erstmalig die Inkretinhormone in

Abhängigkeit der verschiedenen Operationsverfahren untersucht.

19

2. Patienten, Material und Methoden

2 Patienten, Material und Methodik

2.1 PatientencharakterisitkaUntersucht wurden Patienten mit Pankreaskarzinom und mit chronischer Pankreatitis die

zur Operation vorgestellt wurden. In die Analyse eingeschlossen wurden Patienten, bei

denen prä- und/ oder postoperativ ein Glukosetoleranztest durchgeführt wurde. Es erfolgte

sowohl der Vergleich prä- und postoperativ, als auch der Vergleich verschiedener OP-

Verfahren. Bei allen Patienten wurden Standard- Laborwerte (Blutbild, Elektrolyte, Kreatinin,

Transaminasen, Cholestaseparameter und HbA1c ) erhoben. Bei 80 Patienten erfolgte eine

Randomisation des Operationsverfahrens in pyloruserhaltende oder duodenumerhaltende

Pankreaskopfresektion. Die Entscheidung zwischen den beiden duodenumerhaltenden

Verfahren (Beger vs. Frey) wurde aufgrund der vorliegenden Befunde vorgenommen.

Routinemässig erfolgte bei allen Patienten prä- und postoperativ eine Bestimmung der

endokrinen Pankreasfunktion mit oraler Glukosetoleranztestung oder Glukagonstimulation.

Bei Patienten mit bekanntem Diabetes erfolgte lediglich eine Glukagonstimulation.

2.2 DefinitionenDie Einteilung der Glukosetoleranz erfolgte anhand der folgenden Kriterien:

(1) Nüchternblutzucker: Nach Empfehlung der American Diabetes Association (ADA)

(115) erfolgte eine Einteilung der Glukosetoleranz mittels Nüchternblutzucker in normale

Glukosetoleranz (NGT:< 6,1 mmol/l), eingeschränkte Glukosetoleranz (EGT 6,1 – 6,99

mmol/l) und pathologische Glukosetoleranz (DGT: > 7,0 mmol/l)

(2) Oraler Glukosetoleranztest (75g): Entsprechend der WHO-Kriterien erfolgte eine

Einteilung anhand des 120- Minuten Blutzuckerwertes. Normale Glukosetoleranz (NGT):

< 7,8 mmol/l; eingeschränkte Glukosetoleranz EGT) < 11,1 mmol/l; pathologische

Glukosetoleranz (DGT) > 11,1 mmol/l.

Die Diagnose Pankreaskarzinom wurde anhand der histologischen Ergebnisse der OP-

Resektate erhoben. Es erfolgte eine Einteilung in Adenokarzinome des Pankreas, distale

Choledochuskarzinome und Papillenkarzinome. Neuroendokrine Tumore, Insulinome,

Zystadenome und Zystadenokarzinome, undifferenzierte Karzinome und als „andere“

Tumore erfasste Entitäten wurden nicht in die Analyse mit einbezogen.

Die Diagnose chronische Pankreatitis ergab sich aus: (1.) Kalzifikationen in der

Bildgebung (Computertomographie, Endosonographie, Sonographie); (2.) Veränderungen

des Pankreasganges in der ERCP und (3.) typischen histologischen Veränderungen des

OP- Präparates.

20


2.3 Untersuchungsmethoden

2.3.1 Oraler Glukosetoleranztest

Verwendet wurden 300 ml Oligosaccharidlösung (DextroOGT, Böhringer Mannheim, 68298

Mannheim). Dies entspricht 75g oraler Glukose. Die 300 ml wurden innerhalb fünf Minuten

getrunken. Blutentnahmen erfolgten zum Zeitpunkt 0, 30, 60, 90, 120 und 180 Minuten.

2.3.2 Intravenöser Glukosetoleranztest

Intravenöse Glukose (0,33g/ kg Körpergewicht) wurde über 2 Minuten infundiert (20%- ige

Glukoselösung). Blutentnahmen erfolgten nach 0, 2, 10, 20, 30, 40, 50 und 60 Minuten. in

2.3.3 Glukagonstimulation

Zur maximalen Insulinsekretion wurde 1 mg Glukagon (Glucagon Novo Nordisk,

Kopenhagen, Dänemark) intravenös injiziert. Blutentnahmen wurden nach 0, 3, 6, 10 und 15

Minuten entnommen.

2.3.4 Blutentnahmen

Blut für spätere Messung von Insulin und C-Peptid wurden mit Plasma- „Monovetten“

(Lithium-Heparinat-Zusatz; Firma Sarsted, 51588 Nümbrecht) entnommen. Etwa 100l

hiervon wurden mit NaF- Zusatz versetzt (Firma Sarsted, 51588 Nümbrecht). Aus diesen

Proben wurde nach Zentrifugation die Plasma- Glukose- Konzentration gemessen. Fluorid

hemmt die Glykolyse der Blutzellen und beugt so dem Abbau der Glukose- Konzentration

bei längerer Lagerung vor. Zusätzlich wurde Blut für die spätere Glukagon-, GIP- und GLP-

1- Bestimmung mit EDTA- Zusatz asserviert, denen Aprotinin als Proteinaseninhibitor

(Trasylol, 20000 KIU/ml, 100 l/ 5ml ) zugesetzt wurde. Alle Blutproben wurden sofort

zentrifugiert und zu Plasmaportionen von 0,5 – 1,0 ml bei – 30°C gelagert. Zur Messung

jedes Hormons wurde eine noch nicht aufgetaute Probe verwendet.

2.4 Messungen

2.4.1 Blutglukose

Die Blutglukose wurde aus venösem Plasma unmittelbar nach der Blutentnahme bestimmt.

Bei Verwendung von Serum oder Plasma werden 10-15% höhere Ergebnisse gemessen,

als bei die Vollblutglukosewerten. Die Glukosebestimmung erfolgte durch das

Blutzuckermessgerät Glucometer Elite (Firma Bayer, 51149 Köln) Der Blutzuckertest

basiert auf der Messung des elektrischen Potentials, das durch die Reaktion der Glukose mit

21


den Reagentien auf der Elektrode verursacht wird. Die Blutprobe wird durch die

Kapillarwirkung in die Spitze des Sensors gesogen. Die Blutprobe reagiert mit der

Glukoseoxidase und es werden Elektronen generiert, die einen Strom produzieren, der

proportional zur Glucose in der Probe ist. Das Gerät wurde mit den mitgelieferten

Referenzstreifen geeicht und mit im Labor ermittelten Werten verglichen.

2.4.2 Insulin

Die Messung von humanem Insulin erfolgte mit einem käuflich erworbenem Mikropartikel

Enzym Immunoassay (IMx Insulin, Firma Abbott, 65205 Wiesbaden). IMx Insulin erlaubt

die quantitative Messung humanen Insulins in Serum und Plasma (EDTA und Heparin).

Die biologischen Prinzipien des „Imx Insulin Assays“ beruhen auf der Mikropartikel Enzym

Immunoassay (MEIA) Technologie. Die „Imx Insulin Reagentien“ und die Proben werden in

folgender Reihenfolge zur Reaktionszelle hinzugefügt: Die Probennadel/ Elektrodeneinheit

pipettiert die Probe, die mit Anti- Insulin (monoklonaler Mausantikörper) beschichteten

Mikropartikel und den Puffer in die Inkubationskammer des Reaktionseinsatzes und es

kommt zur Bildung eines Antikörper- Insulin Komplexes. Ein Teil des Reaktionsgemisches,

das das an die anti- insulinbeschichteten Mikropartikel gebundenen Insulin enthält, wird auf

eine Glasfibermatrix transferiert. Die Matrix wird gewaschen um ungebundenes Material zu

entfernen. Das Anti- Insulin: Alkalisches Phosphatase- Konjugat wird auf der Matrix verteilt

und bindet am Antikörper- Antigen- Komplex. Die Matrix wird erneut gewaschen, das

Substrat, 4- Methylumbelliferyl Phosphat hinzugefügt und das fluoreszierende Produkt mit

dem Meßsystem für MEIA gemessen.

An 148 gesunden Probanden wurden folgende Normalwerte für Nüchternproben ermittelt:

7,1mU/ l 15,6 mU/ l. Der Umrechnungsfaktor beträgt: mU/ l x 7,2 = pmol/l.

Der häufig verwendete Begriff „Immunreaktives Insulin“ (IR-Insulin) bezeichnet den mit Hilfe

von Antikörpern gegen Insulin messbaren Anteil des zirkulierenden Insulins und der

insulinähnlichen biologischen Aktivität.

Insulinome können unterschiedliche Formen von Insulin und proinsulinähnlichen Substanzen

produzieren und zeigen normale oder erhöhte Gesamtspiegel an immunreaktivem Insulin

(189-191). Da sowohl Insulin als auch Proinsulin Polypeptidketten des Typs A und B

enthalten, besteht eine mögliche Kreuzreaktivität mit gegen Insulin gerichteten Antikörpern.

Der „Imx Insulin Assay“ weist keine Kreuzreaktivität mit Proinsulin (< 0,005%) auf. Eine

andere potentielle Störquelle besteht durch Anti- Insulin- Antikörper, wie sie bei Patienten

entstehen, die mit Rinder- oder Schweineinsulin behandelt werden.

22


2.4.3 C-Peptid

C-Peptid wurde ebenfalls mittels kommerziellem „Testkit“ (C-Peptid- Immulite, Firma DPC

Biermann, 61231 Bad Nauheim) gemessen. Hierbei handelt es sich um einen Festphasen-

Chemilumineszenz- Enzymimmunoassay zur quantitativen Bestimmung von C-Peptid im

Serum und Heparin- Plasma.

Als Festphase wird eine mit spezifischen polyklonalen C- Peptid- Antikörpern von Kaninchen

beschichtete Polystyrolkugel verwendet. Diese Kugel ist Bestandteil des Teströhrchens. C-

Peptid aus der Patientenprobe und alkalische Phophatase- markiertes C-Peptid konkurrieren

während der Inkubation um die limitierte Zahl der Bindungsstellen dieser Antikörper.

Ungebundene Komponenten werden ausgewaschen. Zugegebenes Chemilumeszenz-

Substrat (PPD) wird vom Enzym während der folgenden Inkubation umgesetzt. Die

ausgelöste Lichtemission ist der C-Peptid- Konzentration der Proben umgekehrt

proportional.

Eine Kreuzreaktivität zu Insulin, Glukagon, Sekretin und Proinsulin ist nicht nachweisbar. Bei

gesunden, nüchternen Probanden wurden folgende Normalwerte ermittelt: 0,9- 4 ng/ml (298

– 1324 pmol/l). Umrechnungsfaktor: ng/ml x 331 = pmol/l.

2.4.4 Gastric Inhibitory Polypeptide

Die Messung der GIP- Konzentrationen erfolgte mittels Radioimmunoassay (192). GIP

wurde nach Äthanolextraktion mit dem Antikörper R 65 bestimmt. Es besteht keine

Kreuzreaktivität mit anderen Peptiden der Glukagon- Sekretin- VIP Familie der

gastrointestinalen Peptidhormone(193).

2.4.5 Glucagon-like Peptide 1 (7-36 Amid)

Die Plasmaproben zur Messung von GLP-1 wurden mit Äthanol extrahiert. Nach Trocknung

in einer Vakuum- Zentrifuge wurde die Probe in Veronal- Puffer mit Rinderserumalbumin und

Thiomersal aufgenommen. Anschließend wurde die Probe mit Antiserum 89 390 vorinkubiert

bevor weitere 24 Stunden mit 125 Jod- markiertem GLP-1(7-36 Amid) inkubiert wurde.

Dieses Antiserum reagiert mit allen Peptiden, die die Sequenz Proglucagon 78-107 Amid

(GLP-1(7-36 Amid)) besitzen. N- oder C- terminale Verlängerungen beeinflussen die

Bindung nicht. Damit wird auch das (pankreatische) „Major Proglucagon Fragment“ (194)

erfasst, das einen nennenswerten Anteil der basalen Immunoreaktivität darstellt, nach oraler

Glukose oder Mahlzeit aber nicht vermehrt sezerniert wird.

GLP-1 wurde in äthanol- extrahiertem Plasma bestimmt (195). Zur Messung von GLP-1 und

syntethischem GLP-1 (7-36 Amid) wurde das Antiserum 89 390 in einer Endkonzentration

23


von 1: 150 000 verwendet. Die experimentelle Nachweisgrenze (2 Standardabweichungen

über Proben ohne GLP-1) war < 5 pmol/l. Antiserum 89 390 bindet an das amidierte C-

terminale Ende von GLP-1. Basalwerte bei Normalpersonen liegen bei 7 ± 1 pmol/l (195).

2.4.6 Glukagon

Pankreatisches Glukagon wurde in mit 70% Äthanol extrahierten Plasmaproben unter

Verwendung des Antikörpers 4305 bestimmt (196). Die basalen Normalwerte liegen

zwischen 11 und 37 pmol/l. Der Umrechnungsfaktor in ng/l beträgt: pmol/l x 3,48.

Die Bestimmung von GIP, GLP-1 und Glukagon erfolgte durch Prof. J. Holst, Department of

Medical Physiology, The Panum Institute, University of Copenhagen, Denmark.

2.5 Berechnungen und statistische Auswertung

2.5.1 Deskriptive Statistik

Alle Daten werden als Mittelwert Standardabweichung (SD; Probanden- bzw.

Patientencharakteristika) oder als Mittelwert Standardfehler des Mittelwertes (SEM;

experimentelle Ergebnisse) angegeben.

2.5.2 Integrierte Kurvenverläufe

Anstiege oder Abfälle der Glukose-, Insulin- ,C-Peptid-, Glukagon-, GIP- und GLP-1-

Sekretion über Basalwerte werden als Integral (Fläche unter der Kurve) veranschaulicht. Der

Berechnung liegt die Trapezregel zugrunde.

2.5.3 „Homeostasis modell Assessment“ (HOMA)

Nüchterninsulin- Konzentrationen werden überwiegend durch die Blutzuckerkonzentration

und den „Feedback-Mechanismus“ zwischen Leber und B- Zelle bestimmt. Normale

Insulinspiegel werden durch eine effektive Insulinwirkung in der Leber und der Peripherie

gewährleistet. Das Ausmaß der Hyperglykämie bei gestörter Glukosetoleranz wird

demzufolge durch eine Kombination aus B- Zelldefizit und Insulinresistenz hervorgerufen.

Ein mathematisches Modell der Glukose/ Insulin Interaktion wurde entwickelt um das

Zusammenspiel beider Faktoren für eine Hyperglykämie bei erniedrigten, normalen oder

erhöhten basalen Insulinkonzentrationen zu beschreiben. Die Vorhersagen dieses Modell

sind in Einklang mit klinischen Beobachtungen (197). Die Interpretation der Nüchterninsulin-

und Blutzuckerwerte wird als „Homeostasis Modell Assessment“ (HOMA) bezeichnet (126).

Die B- Zellfunktion in der HOMA- Analyse errechnet sich aus:

24


(Insulinbasal x 20 [mU/l]) / Glukosebasal – 3,5 [mmol/l])

Die Insulinresistenz errechnet sich aus:

Insulinbasal [mU/l]/ 22,5 x e (-ln Glukosebasal) [mmol/l]

2.5.4 Signifikanzberechnungen

Der Vergleich der Mittelwerte erfolgte mittels T- Test für verbundene oder unverbundene

Stichproben. Sämtliche Ergebnisse sind für zweiseitige Tests angegeben. Der

Gruppenvergleich bei drei und mehr Gruppen erfolgte mittels einfaktorieller Varianzanalyse

(ANOVA). Bei signifikanten Unterschieden erfolgte der paarweise Vergleich nach Bonferroni

oder T- Test. „Kreuztabellen“ im Sinne von Zweifach- oder Mehrfach- Tabellen wurden

mittels exaktem Test nach Fischer oder Pearson- Chi- Quadrat analysiert.

Der Kurvenvergleich erfolgte mit der Prozedur "GLM - Meßwiederholungen", einer

Varianzanalyse für Meßwiederholungen. Bei der Prozedur "GLM - Meßwiederholungen" wird

zwischen Zwischensubjekteffekten und Innersubjekteffekten unterschieden. Bei der

Prozedur werden drei Signifikanzen angegeben:

A: Test der Zwischensubjekteffekte: Dieser Wert Ist als p- Wert auf den Abbildungen

angegeben und beschreibt den Unterschied zwischen den Gruppen; hier zum Beispiel: prä-

versus postoperativ; Karzinom versus Pankreatitis.

B: Innersubjekteffekt Zeit: Prüft ob die Kurven zurzeit ansteigen oder abfallen. Dieser Effekt

ist zum Beispiel bei einer Waagrechten nicht signifikant.

AB: Innersubjekteffekt Zeit*Gruppe. Dieser Effekt kann von Bedeutung sein, wenn beide

Kurven identisch aussehen, aber zeitlich versetzt verlaufen.

Bei signifikanten Unterschieden erfolgte anschließend der paarweise Vergleich mittels T-

Test für verbundene oder unverbundene Stichproben.

Die kumulierte Überlebenswahrscheinlichkeit und mediane Überlebenszeit wurde mit der

Prozedur „Kaplan- Meier“ errechnet. Der Gruppenvergleich erfolgte mittels „Log Rank- Test“.

Für alle p- Werte wurde ein Signifikanzniveau von p< 0,05 als signifikant angesehen.

Die Signifikanzberechnungen wurden mittels SPSS Version 10.0 (SPPS Inc. Chicago,

Illinois, USA) und Graph Pad Prism Version 3.00 für Windows (GraphPad Software, San

Diego California USA) durchgeführt. Mit Graph Pad Prism erfolgte die Berechnung der

integrierten Kurvenverläufe und die lineare Regression.

25

3. Ergebnisse

3 Ergebnisse

3.1 Präoperative endokrine Funktion bei Patienten mitPankreaskarzinom

3.1.1 Patientencharakteristika

Im Zeitraum zwischen 1994 und 2000 wurden 124 Patienten mit einem histologisch

gesicherten Adenokarzinom des Pankreas an der chirurgischen Universitätsklinik Rostock

vorgestellt. Die Primärtumorlokalisation ist in Abb.6 dargestellt. Unter Andere sind die

Tumorlokalisationen Magen, Dünndarm, Kolon und Gallenblase zusammengefasst.

Abbildung 6: Primärtumorlokalisation der wegen eines Adenokarzinoms am Pankreasoperierten Patienten (n= 124).

Tabelle 1: Patientencharakteristika der Patienten mit Pankreaskarzinom und präoperativemoralen Glukosetoleranztest (n= 42). Mittelwert Standardabweichung. Signifikanzprüfungmittels ANOVA.

Parameter Einheit NGT EGT DGT p- WertGeschlecht [m/ w] 6/5 5/9 10/7 0,41Alter [Jahre] 63,8 4,9 63,4 6,5 63,7 7,4 0,97Body-Mass-Index [kg/m2] 23,6 1,7 23,1 3,2 23,9 3,1 0,31Amylase [U/l] 72 46 212 297 89 73 0,76Lipase [U/l] 343 227 1027 1347 802 1037 0,34Exokrine Insuffizienz [ja/ nein] 1/7 1/12 0/9 0,56Alkalische Phosphatase [U/l] 197 100 216 154 238 106 0,76Bilirubin [mol/l] 64 68 25 32 48 51 0,12Stent [ja/ nein] 5/3 5/7 11/3 0,15Kreatinin [mol/l] 74 23 73 19 72 19 0,92Ca 19-9 [U/ml] 189 233 933 1304 664 963 0,33HbA1c [%] 4,4 0,6 5,4 1,2 6,0 1,3 0,83Albumin [g/l] 35,6 5,6 37,0 4,6 34,9 4,3 0,45

11%

11%

10%

68%

Pankreas (n= 83)

Papille (n= 14)

Gallengang (n= 13)

Andere (n= 14)

Adenokarzinom des Pankreas (n= 124)Primärtumorlokalisation

26

3. Ergebnisse

Bei 42 Patienten erfolgte präoperativ ein oraler Glukosetoleranztest. Diese Patienten sind in

die nachfolgenden Auswertungen eingeschlossen. Tabelle 1 zeigt die

Patientencharakteristika in Abhängigkeit zur Glukosetoleranz (WHO- Kriterien).

3.1.2 Einteilung der Glukosetoleranz

Nur bei 25% war präoperativ anamnestisch ein Diabetes mellitus bekannt. Bei 53% konnte

anhand der Akten keine Aussage zum Glukosestoffwechsel erhoben werden.

Entsprechend der Empfehlung der „American Diabetes Association“ (ADA) erfolgte eine

Einteilung der Glukosetoleranz mittels Nüchternblutzucker in normale Glukosetoleranz

(NGT:< 6,1 mmol/l), eingeschränkte Glukosetoleranz (EGT 6,1 – 6,9 mmol/l) und

diabetische Glukosetoleranz (DGT: > 7,0 mmol/l) (115).

Bereits anhand der präoperativen Nüchternblutzuckerwerte ergibt sich mit 361% ein höherer

Anteil von Patienten mit eingeschränkter oder pathologischer Glukosetoleranz.

Legt man die WHO Kriterien zugrunde findet sich bei 71% der Patienten eine Störung der

Glukosetoleranz. ( WHO-Kriterien anhand des 120- Minuten Blutzuckerwertes: Normale

Glukosetoleranz (NGT): < 7,7 mmol/l; eingeschränkte Glukosetoleranz EGT) < 11,1 mmol/l;

diabetische Glukosetoleranz (DGT) > 11,1 mmol/l) (Tab.2).

diabetisch eingeschränkt normal2-h Blutzucker 17 (40%) 13 (31%) 12 (29%)Nüchternblutzucker 9 (22%) 6 (14%) 27 (64%)

Tabelle 2: Verteilung der präoperativen Glukosetoleranz in Abhängigkeit derzugrundeliegenden Kriterien Nüchternblutzucker oder 2h- Wert nach oraler Glukose (75g);Chi- Quadrat Test: p = 0,004.

Anhand der WHO Kriterien verdoppelt sich somit nahezu der Anteil der Patienten mit

pathologischer oder eingeschränkter Glukosetoleranz.

27

3. Ergebnisse

3.1.3 Basale Glukose-, Insulin-, C-Peptid-, Glukagon-, GIP- und GLP-1 Werte

Tabelle 3: Basale Plasmakonzentration von Glukose, Insulin, C-Peptid, Glukagon, GIP undGLP-1 bei Patienten mit Pankreaskarzinom (n= 42), eingeteilt nach Glukosetoleranz.

Parameter Einheit NGT EGT Diabetes p- WertGlukose mmol/l 4,90 0,19; (12) 5,08 0,22; (13) 7,68 0,74; (17) <0,001Insulin mU/l 10,54 1,87; (11) 6,28 1,71; (13) 10,18 2,17; (17) 0,28C-Peptid ng/ml 1,28 0,33; (11) 0,88 0,09; (13) 1,14 0,17; (17) 0,46Glukagon pmol/l 12,6 2,2; (5) 12,82 5,43; (8) 14,77 4,00; ( 5) 0,99GIP pmol/l 4,88 0,73; (5) 4,77 0,86; (7) 4,18 0,77; ( 5) 0,99GLP-1 pmol/l 22,2 6,79; (5) 7,8 1,5; (8) 12,4 3,75; ( 5) 0,05

Mittelwerte SEM (Patientenzahl n); Varianzanalyse (ANOVA).

Bis auf definitionsgemäß unterschiedliche Glukosewerte zeigen sich basal keine

signifikanten Unterschiede in Abhängigkeit der Glukosetoleranz. Es findet sich lediglich ein

Trend für niedrigere GLP-1- Werte der Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz. Für

normale und pathologische Glukosetoleranz finden sich identische Werte (Tab.3).

3.1.4 Orale Glukosestimulation (75g)

Orale Glukosestimulation führt bei Patientengruppen mit diabetischer Stoffwechsellage nach

30, 60 und 90 Minuten zu signifikant niedrigeren Insulinspiegeln, im Vergleich zu normaler

Glukosetoleranz. Die gesamte sezernierte Insulinmenge ist ebenfalls erniedrigt, statistisch

jedoch nicht signifikant. Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz zeigen einen

verzögerten Insulinanstieg und erreichen den Maximalwert erst nach 120 Minuten. Die

gesamte Insulinmenge ist jedoch identisch zur normalen Glukosetoleranz. Dieses

Sekretionsverhalten ähnelt dem Verlauf beim Typ 2- Diabetes mellitus. Für die C-

Peptidstimulation findet sich eine ähnliche Tendenz, es finden sich jedoch keinerlei

signifikante Unterschiede (Abb. 7).

28

3. Ergebnisse

NGT EGT DGT0

1000

2000

3000 p< 0,0001

G

luko

se[m

mol

. l-1. m

in]

NGT EGT DGT0

2500

5000

7500

10000 p= 0,23

I

nsul

in [

mU

. l-1. m

in]

NGT EGT DGT0

250

500

750p= 0,29

C

-Pep

tid[n

g. ml-1

. min

]

0 60 120 1800

5

10

15

20

0

100

200

300p < 0,0001

**

*#

***

# #

Glu

kose

[mm

ol/l] G

lukose [mg/dl]

0 60 120 1800

20

40

60

80

0

100

200

300

400

**

*

p = 0,02

NGT (n= 11)EGT (n= 13)DGT (n=17)

Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 60 120 180

0

1

2

3

4

5

0.0

0.5

1.0

1.5

p = 0,23

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-P

eptid [nmol/l]

Abbildung 7: A: Blutzucker-, Insulin-, C-Peptid- Verlauf nach oraler Glukose (75 g) derPatienten mit Pankreaskarzinom und normaler, eingeschränkter oder pathologischerGlukosetoleranz. Signifikanzprüfung mittels ANOVA für Messwiederholungen. B: Gesamtestimulierte Blutzucker-, Insulin- und C-Peptid- Sekretion als integrierter Kurvenverlauf.Signifikanzprüfung mittels univariater ANOVA. Bei p < 0,05 Bonferroni posthoc Test. Diegestrichelte roten Linien markieren den Bereich der Standardabweichung der Mittelwerte vonNormalpersonen.

Karzinompatienten mit diabetischer Glukosetoleranz zeigen die höchsten stimulierten GIP-

Spiegel. Es findet sich in keiner Gruppe eine nennenswerte Glukagonsuppression durch

orale Glukose. Patienten mit normaler und eingeschränkter Glukosetoleranz zeigen zwar

geringere Gesamtglukagonwerte, verglichen mit diabetischen Patienten, die Unterschiede

sind jedoch nicht signifikant. (Abb. 8).

29

3. Ergebnisse

NGT EGT DGT0

1000

2000

3000

4000

p= 0,41

G

luka

gon

[pm

ol. l-1

. min

]NGT EGT DGT

0

2500

5000

7500

10000p= 0,35

G

IP [

pmol

. l-1. m

in]

NGT EGT DGT0

2500

5000

7500

10000p= 0,70

G

LP-1

[pm

ol. l-1

. min

]

0 60 120 1800

10

20

30p = 0,62

Zeit [min]

Glu

kago

n [p

mol

/l]

0 60 120 1800

20

40

60

80

p = 0,80

NGT (n= 5)EGT (n= 8)DGT (n= 5)

Zeit [min]

GIP

[pm

ol/l]

0 60 120 1800

20

40

60

p = 0,48

Zeit [min]

GL

P-1

[pm

ol/l]

Abbildung 8: Glukagon-, GIP- und GLP-1- Verlauf nach oraler Glukose (75 g) derPatienten mit Pankreaskarzinom und normaler, eingeschränkter oder pathologischerGlukosetoleranz. Signifikanzprüfung mittels ANOVA für Messwiederholungen. B: Gesamtestimulierte Glukagon-, GIP- und GLP-1- Anstiege als integrierter Kurvenverlauf.Signifikanzprüfung mittels univariater ANOVA. Die gestrichelten roten Linien markieren denBereich der Standardabweichung der Mittelwerte von Normalpersonen.

3.1.4.1 Messwerte und Indizes zur Bestimmung der Insulinsekretion und Insulinwirkung

nach oraler Glukosestimulation in Abhängigkeit der Glukosetoleranz

In Tabelle 4 sind die Messwerte und daraus errechnete Indizes in Abhängigkeit zur

Glukosetoleranz dargestellt. Es finden sich lediglich signifikante Unterschiede zwischen

normaler und diabetischer Glukosetoleranz für den insulinogenen Index (Insulin 30/ Glukose

30; p = 0,02; Abb.9) und das Verhältnis des Gesamtinsulinanstiegs zum

Gesamtblutzuckeranstieg (p = 0,04).

30

3. Ergebnisse

NGT EGT DGT p- WertAnzahl 8 14 16Insulin [mU/l]Nüchterninsulin 9,2 2,0 8,0 1,9 8,3 0,9 0,89120 min 45,0 5,9 34,9 9,3 42,4 7,6 0,32Insulinanstieg 30 min 29,7 6,2 24,7 5,8 9,9 1,8 0,01 *Gesamtinsulin 7933 1052 7740 1097 5714 883 0,23Gesamtinsulinanstieg 6268 932 6291 987 4225 835 0,19Glukose [mmol/l]Nüchternglukose 4,7 0,2 5,1 0,2 7,1 0,5 0,0001 * #

Gesamtblutzucker 1199 70 1536 70 2512 152 0,0001 * #

Abgeleitete IndizesIns0/ Glu0 2,0 0,5 1,6 0,4 1,2 0,2 0,32Ins30/ Glu30 5,3 1,1 4,2 1,1 1,7 0,2 0,02 *Gesamtinsulinanstieg/Gesamtblutzuckeranstieg

12,1 6,0 11,4 2,0 3,7 0,7 0,04 *

(Ins30–Ins 0)/(Glu 30–Glu 0) 12,0 3,0 9,2 3,5 2,7 0,5 0,05Insulinresistenz (HOMA) 1,9 0,4 1,8 0,4 2,7 0,4 0,27B- Zellfunktion (HOMA) 179 56 158 59 79 28 0,30

Tabelle 4: Einfluss von Insulin und Glukosemessungen nach oraler Glukosestimulation aufdie WHO Klassifikation der Glukosetoleranz.

Abbildung 9: Insulinogener Index (Insulin 30 min/ Glukose 30 min) in Abhängigkeit zurGlukosetoleranz. Mittelwert SEM. Univariate ANOVA; Bonferroni posthoc Test:signifikanter Unterschied NGT vs DGT.

Demgegenüber ist das Verhältnis von Nüchterninsulin zu Nüchternblutzucker nicht

signifikant unterschiedlich. Die aus der HOMA- Analyse errechneten Werte für die relative

NGT EGT DGT0.0

2.5

5.0

7.5 NGT (n= 8)EGT (n= 14)PGT (n=15)

p= 0,02

Insu

lin 3

0 m

in /

Blu

tzuc

ker

30 m

in

31

3. Ergebnisse

Insulinresistenz sind zwar in der Gruppe mit diabetischer Glukosetoleranz erhöht und für die

- Zellfunktion erniedrigt, in beiden Fällen aber ohne statistische Signifikanz.

Von ausschließlicher Bedeutung scheint der Insulinanstieg nach 30 Minuten zu sein. Hier

zeigt sich ein signifikant verringerter Insulinanstieg der diabetischen Gruppe verglichen mit

der Normalgruppe ( p = 0,01; Abb.10).

Abbildung 10: Insulinanstieg nach30 Minuten (Insulin 30 min – Insulin 0min). in Abhängigkeit zur Glukose-toleranz. Mittelwert SEM.Signifikanzprüfung mittels univariaterANOVA; Bonferroni posthoc Test:signifikanter Unterschied NGT vs.DGT.

Die Bedeutung des Insulinanstiegs nach 30 Minuten für die Glukosetoleranz verdeutlicht

eine signifikante Korrelation mit dem Blutzucker nach 120 Minuten (p = 0,008; Abb. 11).

Abbildung 11: Korrelation zwischen dem Insulinanstieg nach 30 Minuten und dem 120Minuten Blutzuckerwert (WHO Klassifikation) aller Patienten mit Pankreaskarzinom undoraler Glukosetoleranz (n = 37).

NGT EGT DGT0

10

20

30

40

NGT (n=11)EGT (n= 17)DGT (n= 20)

p= 0,01

In

sulin

30

min

[mU

. l-1]

0 5 10 15 20 25 30 35

0

25

50

75

100

r2 = 0,18p = 0,008

BZ120 min nach OGT [mmol/l]

In

sulin

30

min

[mU/

l]

32

3. Ergebnisse

3.1.5 Intravenöse Glukosestimulation (0,33g/ kg KG)

Nach intravenöser Glukosestimulation kommt es zu einem starken, über den gesamten

Zeitverlauf signifikant erhöhten Blutzuckeranstieg der Patienten mit diabetischer

Glukosetoleranz, verglichen mit eingeschränkter und normaler Glukosetoleranz.

Eingeschränkte und normale Glukosetoleranz zeigen nahezu identische Blutzuckerwerte.

Patienten mit normaler Glukosetoleranz sind durch eine rasche und anhaltende

Insulinsekretion charakterisiert. Dagegen fällt die Insulinsekretion in der Gruppe der

eingeschränkten Glukosetoleranz rasch wieder ab. Die frühe Insulinsekretion ist nahezu

erhalten. Die Gesamtinsulinmenge ist erniedrigt, unterscheidet sich aber nicht signifikant von

der bei normaler Glukosetoleranz. Die frühe Insulinsekretion bei diabetischer

Glukosetoleranz ist aufgehoben und die gesamte sezernierte Insulinmenge signifikant

erniedrigt. Beim C- Peptid sind die Werte der Normalgruppe erhöht. Eingeschränkte und

diabetische Glukosetoleranz sind nahezu identisch. Die Unterschiede zwischen den

Gruppen sind aber nicht signifikant. (Abb. 13). Die frühe Insulinantwort nach intravenöser

Glukosestimulation stellt ein Maß für die Insulinsekretionsfähigkeit dar. Der Insulinanstieg

nach 2 Minuten zeigt hohe Anstiege für normale und eingeschränkte Glukosetoleranz, ohne

dass diese sich signifikant unterscheiden. Dem gegenüber findet sich bei diabetischer

Glukosetoleranz nur ein marginaler Insulinanstieg, der signifikant gegenüber Patienten mit

normaler Glukosetoleranz erniedrigt ist (p = 0,008; Abb.12).

Abbildung 12: Insulinanstieg (Ins2– Ins0) als Maß der frühen Insulinantwort in Abhängigkeitder Glukosetoleranz (NGT: n = 8; EGT: n = 14; DGT: n = 15). Mittelwert SEM. Signifikanz-prüfung mittels ANOVA. Bonferroni posthoc Test: Signifikanter Unterschied NGT vs DGT.

NGT EGT DGT0

25

50

75

100

In

sulin

2 m

in iv

GT

[mU

. l-1]

*

33

3. Ergebnisse

3.1.6 Intravenöse Glukagonstimulation

Nach Glukagonstimulation finden sich erwartungsgemäß über den gesamten Zeitraum

signifikant höhere Blutzuckerwerte bei diabetischen Patienten. Patienten mit eingeschränkter

unterscheiden sich nicht von normaler Glukosetoleranz. Die stimulierte Insulinsekretion zeigt

die höchsten Werte für normale Glukosetoleranz. Patienten mit eingeschränkter

Glukosetoleranz haben fast identische Insulinwerte und unterscheiden sich nicht signifikant.

Das C- Peptid ist konstant höher in der Gruppe mit normalem Glukosestoffwechsel.

Patienten mit eingeschränkter und pathologischer stimulierter Glukosetoleranz sind

identisch. Auch diese Unterschiede sind nicht signifikant (Abb.13).

A B

0 20 40 600

5

10

15

20

0

100

200

300

p = 0,003Glu

kose

[mm

ol/l] G

lukose [mg/dl]

* ******# ####

##

i.v. Glukosestimulation

0 20 40 600

20

40

60

80

0

100

200

300

400

p = 0,007

NGT (n= 8)

DGT (n= 9)EGT (n= 9)*

*

Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 20 40 60

0

1

2

3

4

5

0.0

0.5

1.0

1.5

p = 0,35

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nmol/l]

0 5 10 150

5

10

0

100

200

p < 0,0001

*

****

##

###

i.v. Gluk agonstimulation

Glu

kose

[mm

ol/l] G

lukose [mg/dl]

0 5 10 150

20

40

60

0

100

200

300

400

NGT (n= 12)

DGT (n= 15)EGT (n= 11)

p = 0,04

***

Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 5 10 15

0

1

2

3

4

0.0

0.5

1.0

p = 0,06

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nmol/l]

Abbildung 13 A: Blutzucker-, Insulin-, C-Peptid-, Verlauf nach i.v. Glukosestimulation(0,33g/kg KG) der Patienten mit Pankreaskarzinom aufgeteilt nach normaler,eingeschränkter oder pathologischer Glukosetoleranz. Mittelwerte SEM. B: Blutzucker-,Insulin-, C-Peptid-, Verlauf nach i.v. Glukagonstimulation (1mg). Mittelwerte SEM.Signifikanzprüfung mittels ANOVA für Messwiederholungen. Bei p < 0,05 Bonferroniposthoc Test; Sternchen markieren signifikante Unterschiede zwischen NGT und DGT;Doppelkreuze zwischen EGT und DGT.

34

3. Ergebnisse

3.1.7 Einfluss der Tumorresektion auf die endokrine Funktion bei Patientenmit Pankreaskarzinom

Abbildung 14 zeigt die verschiedenen OP- Verfahren, die bei den Patienten mit histologisch

gesichertem Adenokarzinom des Pankreas durchgeführt wurden. Die onkologische

Standardoperation in unserer Einrichtung ist die pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion

mit Lymphadenektomie.

6%

5%

5%

13%

53%18%

Pyloruserhaltende Pankreas-kopfresektion (n= 44)Klass. Whipple (n=15)

Linksresektion (n= 5)

Pankreatektomie (n= 4)

Pall. Ableitung (n= 11)

Andere (n= 4)

PankreaskarzinomOperationsverfahren (n=83)

Abbildung 14: Verteilung der durchgeführten Therapie der wegen eines Adenokarzinoms

am Pankreas operierten Patienten (n= 121).

3.1.7.1 Orale Glukosestimulation

Zur Beurteilung der Auswirkung der Tumorresektion auf die endokrine Funktion wurden für

die folgenden Auswertungen nur Patienten berücksichtigt, bei denen eine pyloruserhaltende

Pankreaskopfresektion (n = 19) erfolgte und gleichzeitig ein prä- und postoperativer oraler

Glukosetoleranztest vorlag.

Tabelle 5: Vergleich der prä- und postoperativen Glukosetoleranz bei Patienten mitPankreaskarzinom nach pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion.

diabetisch eingeschränkt normalpräoperativ 9 (48%) 5 (26%) 5 (26%)postoperativ 2 (10%) 8 (42%) 9 (48%)

p= 0,04 (Chi- Quadrat- Test).

Durch die Tumorresektion kommt es zu einer signifikanten Verbesserung der

Glukosetoleranz (p = 0,04) zugunsten einer eingeschränkten oder normalen

35

3. Ergebnisse

Stoffwechsellage (Tab.5). Dementsprechend finden sich postoperativ signifikant erniedrigte

Blutzuckerwerte und ein verringerter Gesamtblutzuckeranstieg. Trotz der deutlich

gebesserten Glukosetoleranz ist die Insulin- und C- Peptidsekretion ebenfalls signifikant

erniedrigt. Die Reduktion der Sekretion ist möglicherweise auf die reduzierte Inselzellmasse

nach Pankreasresektion zurückzuführen (Abb. 15).

0 60 120 1800

5

10

15

20

0

100

200

300

p = 0,04Glu

kose

[mm

ol/l]

Glukose [m

g/dl]

**

* *

0 60 120 1800

20

40

60

80

0

100

200

300

400

p < 0,0001

präoperativ

*

postoperativ

Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

**

*

0 60 120 180

0

1

2

3

4

5

0.0

0.5

1.0

1.5

*

p = 0,006

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-P

eptid [nmol/l]

** *

*

präoperativ postoperativ0

1000

2000

3000

p= 0,01

018

0 Glu

kose

[mm

ol. l-1

. min

]


2500

5000

7500

10000

p < 0,0001

018

0 Insu

lin [m

U. l-1. m

in]


250

500

750

p < 0,001

018

0 C-P

eptid

[ng. m

l-1. m

in]

Abbildung 15: A: Prä- und postoperativer Blutzucker-, Insulin- und C-Peptid- Verlauf(PPDP; n= 19) bei Patienten mit Pankreaskarzinom und oraler Glukosestimulation (75 g).Signifikanzprüfung mittels ANOVA für Messwiederholungen; bei p < 0,05: T- Test fürverbundene Stichproben. B: Gesamte stimulierte Blutzucker-, Insulin- und C-Peptid-Sekretion als integrierter Kurvenverlauf. Signifikanzprüfung mittels univariater ANOVA; bei p< 0,05: Bonferroni posthoc Test; Sternchen markieren signifikante Unterschiede.

Prä- und postoperative Glukagonwerte unterscheiden sich nicht signifikant und zeigen auch

keinen nennenswerten Abfall über den gesamten Zeitverlauf (Abb.16). Dies könnte auf eine

verringerte Suppression der Glukagonsekretion hinweisen. Da keine Unterschiede prä- und

36

3. Ergebnisse

postoperativ vorliegen, ist dieser Effekt aber nicht für die Verbesserung der Glukosetoleranz

verantwortlich.

Aufgrund der Duodenektomie bei pyloruserhaltender Pankreasresektion kommt es

postoperativ zu einer signifikanten Verringerung der GIP- Sekretion und durch die dadurch

verbundene direkte Stimulation im Jejunum zu einem signifikanten Anstieg der GLP-1-

Werten. Auffallend hierbei sind sehr niedrige präoperative GLP- 1 Werte im Vergleich zu

Normalpersonen (Siehe Kapitel 3.3).


1000

2000

3000 p= 0,38

G

luka

gon

[pm

ol. l-1

. min

]


2500

5000

7500

p = 0,02

G

IP [p

mol

. l-1. m

in]


5000

10000

15000

p = 0,001

G

LP1

[pm

ol. l-1

. min

]

0 60 120 1800

10

20

30

40

50

60

*p = 0,015 *

präoperativpostoperativ

Zeit [min]

GIP

[pm

ol/l]

0 60 120 180

0

10

20

30

p = 0,64

Zeit [min]

Glu

kago

n [p

mol

/l]

0 60 120 1800

20

40

60

80

100 *

p = 0,015

Zeit [min]

GL

P-1

[pm

ol/l]

* **

*

Abbildung 16: A: Prä- und postoperativer Glukagon-, GIP- und GLP-1- Verlauf (PPDP; n=19) bei Patienten mit Pankreaskarzinom und oraler Glukosestimulation (75 g).Signifikanzprüfung mittels ANOVA für Messwiederholungen; bei p < 0,05: T- Test fürverbundene Stichproben. B: Gesamte stimulierte Glukagon-, GIP- und GLP-1- Sekretion alsintegrierter Kurvenverlauf. Signifikanzprüfung mittels univariater ANOVA; bei p < 0,05:Bonferroni posthoc Test; Sternchen markieren signifikante Unterschiede.

37

3. Ergebnisse

3.1.7.2 Messwerte und Indizes zur Bestimmung der Insulinsekretion und Insulinwirkung

nach oraler Glukosestimulation in Abhängigkeit der Glukosetoleranz

Wie im vorangegangenen Kapitel gezeigt kommt es postoperativ zu einer signifikanten

Erniedrigung der Blutzucker- und Insulinspiegel.

Tabelle 6: Einfluss von Insulin und Glukosemessungen nach oraler Glukosestimulation aufdie prä- und postoperative Glukosetoleranz.

Präoperativ postoperativ p- WertAnzahl n = 19 n = 19Insulin [mU/l]Nüchterninsulin 9,3 1,3 6,5 0,8 0,11Insulinanstieg 30 min 25,9 4,8 16,7 4,3 0,09120 min 63,5 7,8 29,5 5,6 <0,0001Gesamtinsulin 8727 822 4067 603 <0,0001Gesamtinsulinanstieg 7046 803 2887 496 <0,0001Glukose [mmol/l]Nüchternglukose 5,9 0,5 5,9 0,4 0,92Glukose 120 min 11,7 1,2 8,4 0,7 0,001Gesamtglukose 1926 180 1462 114 <0,0001Gesamtglukoseanstieg 869 111 404 60 <0,0001Abgeleitete IndizesIns30/ Glu30 4,3 0,9 3,3 0,8 0,32Gesamtinsulinanstieg/Gesamtglukoseanstieg

11,5 2,0 10,0 2,0 0,46

(Ins30–Ins 0)/(Glu 30–Glu 0) 9,0 2,7 9,9 2,8 0,79Insulinresistenz (HOMA) 2,4 0,3 1,6 0,2 0,08- Zellfunktion (HOMA) 182 515 165 94 0,81

Während basal und in der Frühphase keine Unterschiede in der Insulinsekretion zwischen

den Gruppen festzustellen sind, unterscheiden sich die Gruppen ab 60 Minuten nach

Stimulation. Die gesamte sezernierte Insulinmenge und der Gesamtinsulinanstieg sind

signifikant erniedrigt. Trotz der erheblichen Verringerung der Insulinsekretion, reduzieren

sich die Glukosespiegel in gleicher Weise. Daraus resultieren prä- und postoperativ

identische Insulin-/ Glukosequotienten (Tab.6).

38

3. Ergebnisse


10

20

30

40

p = 0,09

Insu

lin 3

0 m

in [m

U. l-1

]


5

10

15 p = 0,79

In

sulin

30

min

/

Blu

tzuc

ker

30 m

in

Abbildung 17: Prä- und postoperativer Insulinanstieg 30 min nach oraler Glukosestimulationund insulinogener Index (Insulin 30 min/ Glukose 30 min) bei Patienten mitPankreaskarzinom und pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion (n= 19). Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfung mittels T- Test für gepaarte Stichproben.

Der Insulinanstieg nach 30 Minuten ist ebenfalls verringert, statistisch ohne Signifikanz. Der

insulinogene Index (ΔI30/ ΔG30) als Ausdruck der Insulineffektivität ist geringfügig, nicht

signifikant erhöht (Abb. 17). Hierin spiegelt sich der postoperative Effekt erniedrigter Insulin-

und Blutzuckerwerte wieder. Auch für die mittels HOMA- Modell errechnete Insulinresistenz

findet sich nur ein Trend zu einer verminderten Resistenz, ohne Signifikanz. Die B-

Zellfunktion ist prä- und postoperativ unverändert (Abb. 18).


1

2

3

p = 0,08

Insu

linre

sist

enz

(HO

MA)


100

200

300p = 0,87

B- Z

ellfu

nktio

n (H

OM

A)

Abbildung 18: Betazellfunktion und Insulinresistenz prä- und postoperativ bei Patienten mitPankreaskarzinom und pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion (HOMA- Analyse; n= 19).Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfung mittels T- Test für gepaarte Stichproben.

Neben einer verringerten Insulinresistenz könnte auch eine, operativ bedingte verzögerte

Magenentleerung und damit verzögerte Glukoseresorption für die postoperative

Verbesserung der Glukosetoleranz verantwortlich sein.

39

3. Ergebnisse

0 10 200

10

20

30

r2 = 0,07p = 0,46

BZ120 min nach OGT [mmol/l]

Ges

amtli

eged

auer

Mag

enso

nde

[Tag

e]

Abbildung 19: Korrelation des postoperativen 2- Stunden Blutzuckerwertes mit derpostoperativen Verweildauer der Magensonde bei Patienten mit Pankreaskarzinom undpyloruserhaltender Pankreaskopfresektion (n= 17).

Die Magenentleerung zum Zeitpunkt des oralen Glukosetoleranztests wurde nicht bestimmt.

Es wurden lediglich klinische Parameter, wie Verweilzeit der Magensonde, Rückstau über

die Magensonde (ml) oder die klinische Einschätzung einer Magenentleerungsstörung

erfasst. Es findet sich jedoch keine Korrelation dieser Parameter zur Glukosetoleranz

(Abb.19).

3.1.7.3 Intravenöse Glukosestimulation

Im Gegensatz zur oralen Glukosestimulation ist der prä- und postoperative Glukoseanstieg

nach intravenöser Glukosegabe identisch. Der Insulin- und C- Peptidanstieg ist zwar

verringert, statistisch aber nicht signifikant (Abb.20). Die nach intravenöser

Glukosestimulation beobachteten unveränderten postoperativen Blutglukosespiegel deuten

auf eine postoperativ verzögerte Magenentleerung und damit verbundene verlangsamte

Glukoseresorption, als Ursache der postoperativ gebesserten Glukosetoleranz nach oraler

Stimulation, hin.

3.1.7.4 Intravenöse Glukagonstimulation

Nach Glukagonstimulation ergibt sich, ähnlich dem oralen Glukosetoleranztest eine

signifikant erniedrigte Insulinsekretion. Die C- Peptidspiegel sind ebenfalls erniedrigt,

statistisch aber ohne Signifikanz (Abb.20). Die postoperativ niedrigere Insulinspiegel

bestätigen eine verringerte Insulinsekretionskapazität durch die Pankreasresektion und

dadurch reduzierte Inselzellmasse.

40

3. Ergebnisse

0 5 10 150

5

10

0

50

100

150

p = 0,67Glu

kose

[mm

ol/l] G

lukose [mg/dl]

0 5 10 15

0

20

40

0

100

200

p = 0,04

postoperativ* präoperativ

**

Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 5 10 15

0

1

2

3

0.0

0.5

1.0

p = 0,08

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nm

ol/l]

0 20 40 600

5

10

15

20

0

100

200

300

p = 0,67Glu

kose

[mm

ol/l]

Glukose [m

g/dl]

0 20 40 600

20

40

60

0

100

200

300

400

p = 0,40

postoperativpräoperativ

Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 20 40 60

0

1

2

3

0.0

0.5

1.0

p = 0,22

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nm

ol/l]

Abbildung 20: A: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin- und C- Peptidwerte nach i.v.Glukosestimulation (0,33g/kg KG; n= 12) bei Patienten mit Pankreaskarzinom undpyloruserhaltender Pankreaskopfresektion. B: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C-Peptidwerte nach i.v. Glukagonstimulation (1 mg) bei Patienten mit Pankreaskarzinom undpyloruserhaltender Pankreaskopfresektion (n = 18). Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfungmittels ANOVA für wiederholte Messmethoden. Bei p < 0,05: T- Test für verbundeneStichproben. Sternchen markieren signifikante Unterschiede.

41

3. Ergebnisse

1.1.1 Prognostische Bedeutung der endokrinen Pankreasfunktion

Berechnet man die kumulative Überlebenswahrscheinlichkeit des Pankreaskarzinoms nach

Kaplan- Meier in Abhängigkeit der Glukosetoleranz, so findet sich kein statistischer

Unterschied. Berücksichtigt wurden nur Patienten, die an der Grunderkrankung

Pankreaskarzinom verstorben waren. Patienten mit diabetischer Glukosetoleranz zeigen die

schlechteste Überlebenswahrscheinlichkeit mit einer medianen Überlebenszeit von 302

Tagen. Auffallend ist eine Stufe vor Ablauf des ersten. Hier versterben in einem kurzen

Zeitraum über 30% der Patienten. Die mediane Überlebenszeit der Patienten mit normaler

Glukosetoleranz liegt bei 452 Tagen und mit eingeschränkter Glukosetoleranz bei 555

Tagen (Abb.21).

Abbildung 21: Kumulative Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten mit präoperativernormaler, eingeschränkter und pathologischer Glukosetoleranz.

3.1.9 Vergleich der Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom,Papillenkarzinom und distalem Gallengangskarzinomkarzinom

Tabelle 7: Einteilung der Glukosetoleranz (WHO- Kriterien) bei Patienten mitPankreaskarzinom, Papillenkarzinom und distalem Gallengangskarzinom.

NGT EGT DGTPankreaskarzinom 12 13 17Papillenkarzinom 6 3 1Gallengangskarzinom 2 3 1

Chi- Quadrat Test; p= 0,22

0 182 364 546 7280

20

40

60

80

100 NGT

EGT

DGTp= 0,30

Patie nte n: 7 912

475

223

111

Zeit [Tage]

Übe

rlebe

nsw

ahrs

chei

nlic

hkei

t[%

]

42

3. Ergebnisse

Aufgrund der kleinen Stichproben für Papillenkarzinom und Gallengangskarzinom ist trotz

des scheinbar höheren Anteils an pathologischer Glukosetoleranz beim Pankreaskarzinom

keine statistisch aussagekräftige Analyse möglich (Tab.7).

43

3. Ergebnisse

3.2 Endokrine Funktion bei Patienten mit chronischer Pankreatitis

3.2.1 Patientencharakteristika

Zwischen 1994 und 2000 wurden die Daten von 245 Patienten mit nachgewiesener

chronischer Pankreatitis prospektiv erfasst. Die Genese war bei 68% der Patienten Alkohol,

22% nicht alkoholisch, inklusive vier Patienten mit biliärer Genese und bei 10% lag keine

Information zur Ursache der Pankreatitis vor.

Um eine Charakterisierung des Diabetes mellitus bei chronischer Pankreatitis zu

ermöglichen wurde eine Einteilung anhand der WHO- Kriterien in diabetische,

eingeschränkte und normale Glukosetoleranz vorgenommen. Patienten mit anamnestisch

bekanntem insulinpflichtigen Diabetes wurden nicht mit oraler Glukosebelastung untersucht.

Bei 119 Patienten wurde ein oraler Glukosetoleranztest durchgeführt. Die Prävalenz eines

Diabetes bei Patienten mit alkoholbedingter Pankreatitis war 23% und 26% in der nicht

alkoholbedingten Gruppe. Patientencharakteristika sind in Tabelle 8 dargestellt.

Einheit NGT EGT DGT p- WertAnzahl [m/ w] 53/11 18/7 22/8 0,38Alter [Jahre] 44,2 8,4 44,6 9,8 45,5 9,1 0,19Genese (Alkohol) [ja/nein] 46/13 17/4 19/6 0,92Body-Mass-Index [kg/m2] 22,2 3,4 23,3 2,7 22,7 3,4 0,98ALAT [U/l] 40 46 48 49 33 19 0,73

Amylase [U/l] 181 220 150 148 173 247 0,53Lipase [U/l] 1040 1650 330 239 325 239 0,07Exokrine Insuffizienz [ja/ nein] 7/54 4/20 7/21 0,26Alkalische Phosphatase [U/l] 123 91* 150 148 207 191* 0,04Bilirubin [mol/l] 15 12 16 14 20 33 0,52Ikterus [ja/ nein] 10/51 5/18 6/22 0,78Choledochusstenose [ja/ nein] 32/19 10/12 13/12 0,35Stent [ja/ nein] 17/44 5/18 7/21 0,84Kreatinin [mol/l] 67 18 73 26 68 13 0,87HbA1c [%] 6,0 6,0 5,1 0,6 6,5 1,4 0,24HDL [mol/l] 1,2 0,6 1,3 0,5 1,0 0,6 0,30LDL [mol/l] 3,5 1,3 3,5 1,0 4,0 1,5 0,28Triglyceride [mol/l] 1,5 0,7 3,3 5,2 2,5 0,8 0,09

Tabelle 8: Patientencharakteristika der Patienten mit chronischer Pankreatitis mitpräoperativem oralem Glukosetoleranztest. Gruppeneinteilung anhand WHO Kriterien(normale Glukosetoleranz 120 min BZ < 7,69 mmol/l; gestörte Glukosetoleranz BZ > 7,70mmol/l nach oGTT (75g). Häufigkeitsvergleich zwischen Gruppen mittels Chi- Quadrat Test.Vergleich der Mittelwerte mittels ANOVA; Sternchen: NGT vs. PGT <0,05; Signifikanzniveaup< 0,05.

44

3. Ergebnisse

3.2.2 Einteilung der Glukosetoleranz

Zum Zeitpunkt der Aufnahme war lediglich bei 7% der Patienten ein Diabetes mellitus

bekannt. 24 % der Patienten gaben an, keinen Diabetes mellitus zu haben und 67 %

konnten keine Angaben bezüglich einer Zuckerstoffwechselstörung machen.

Anhand der Kriterien für den Nüchternblutzucker stieg der Anteil der Patienten mit Diabetes

mellitus auf 12 %. 13 % hatten eine eingeschränkte Glukosetoleranz und 75 % der Patienten

einen normalen Glukosestoffwechsel.

Noch deutlicher erhöhte sich der Anteil der Patienten mit gestörten Stoffwechsellage nach

oraler Glukosestimulation (WHO Kriterien) . Hier zeigte sich bei 21% der Patienten eine

eingeschränkte und bei 25% eine diabetische Glukosetoleranz. Der Anteil der Patienten mit

gestörter Glukosetoleranz nach oraler Glukosetoleranz ist signifikant höher als anhand des

Nüchternblutzuckers (Tab.9).

Tabelle 9: Vergleich der Nüchtern- und 2- Stunden Glukosekriterien zur Diagnose desDiabetes mellitus bei Patienten mit chronischer Pankreatitis.

diabetisch eingeschränkt normal2-h Blutzucker 30 (25%) 25 (21%) 64 (54%)Nüchternblutzucker 16 (13%) 14 (12%) 89 (75%)

Chi- Quadrat Test: p= 0,003;

3.2.3 Basalwerte

119 Patienten erhielten präoperativ einen oralen Glukosetoleranztest. Analog zum

Pankreaskarzinom erfolgte eine Einteilung anhand der WHO- Kriterien in normale,

eingeschränkte und pathologische Glukosetoleranz. Bis auf erhöhte GIP- Werte bei

Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz ergaben sich keine signifikanten

Unterschiede der Basalwerte in Abhängigkeit zur Glukosetoleranz (ANOVA). Insbesondere

die basale Insulinsekretion war mit Werten um 7,5 mU/l identisch (Tab.10).

Tabelle 10: Basale Plasmakonzentration von Glukose, Insulin, C-Peptid, Glukagon, GIPund GLP-1 bei Patienten mit chronischer Pankreatitis (n =119).

Parameter Einheit NGT EGT PGT p- WertGlukose mmol/l 4,7 0.1 5,40 0,20 7,48 0,42 0,0001Insulin mU/l 6,9 0,5 7,62 1,00 7,00 0,89 0,79C-Peptid ng/ml 0,9 0,2 0,9 0,1 0,6 0,1 0,73Glukagon pmol/l 4,8 0,6 7,5 1,3 5,2 1,0 0,11GIP pmol/l 2,9 0,5 5,2 1,0 2,5 0,6 0,04GLP-1 pmol/l 10,8 1,6 11,3 2,3 7,9 2,2 0,55

45

3. Ergebnisse

3.2.4 Orale Glukosestimulation (75g)

Patienten mit diabetischer Glukosetoleranz haben eine signifikant erniedrigte

Gesamtinsulinsekretion verglichen mit eingeschränkter und normaler Glukosetoleranz. Die

eingeschränkte Glukosetoleranz ist durch eine signifikant erniedrigte frühe Insulinsekretion

mit einem Maximum nach 120 Minuten im Vergleich zu normaler Glukosetoleranz

charakterisiert. Die gesamte sezernierte Insulinmenge ist jedoch identisch. Die C- Peptid-

Sekretion verhält sich ähnlich, hier findet sich bei eingeschränkter Glukosetoleranz sogar die

höhere Gesamtmenge (Abb.22).

0

25

50

75

100

p = 0,0001

*

*

G

luko

se [m

mol

. l-1. m

in]

0

100

200

300

p < 0,0001

*

*

In

sulin

[mU. l-1

. min

]

NGT EGT DGT0

5

10

15

p = 0,0001

*

*

C-

Pept

id [

ng. m

l-1. m

in]

0 60 120 1800

5

10

15

20

0

100

200

300

p < 0,0001

NGT vs EGT: p < 0,05NGT vs DGT: p < 0,05EGT vs DGT: p < 0,05orale Glukose

Glu

kose

[mm

ol/l] G

lukose [mg/dl]

0 60 120 1800

20

40

60

80

0

100

200

300

400

p = 0,0002

*

**# ##

#

EGT (n= 25)DGT (n= 30)

NGT (n= 64)

Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 60 120 180

0

1

2

3

4

5

0.0

0.5

1.0

1.5

p = 0,001

*

**# #

# #

#

Zeit [min]

C-Pe

ptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nm

ol/l]

Abbildung 22: A: Präoperativer Blutzucker-, Insulin- und C-Peptid- Verlauf bei Patienten mitchronischer Pankreatitis und oraler Glukose (75 g), aufgeteilt nach WHO Kriterien (normal:NGT; eingeschränkt: EGT und diabetisch: DGT). Signifikanzprüfung mittels ANOVA fürMesswiederholungen; p < 0,05 Bonferroni Test. Sternchen markieren Unterschiedezwischen NGT und DGT; Kreuze zwischen EGT und DGT. B: Gesamte stimulierteBlutzucker-, Insulin- und C- Peptidsekretion als Integral des Kurvenverlaufes.Signifikanzprüfung mittels univariater ANOVA. Die gestrichelte roten Linien markieren denBereich der Standardabweichung der Mittelwerte von Normalpersonen.

46

3. Ergebnisse

Patienten mit normaler Glukosetoleranz haben über den gesamten Zeitraum erniedrigte

Glukagonspiegel. Der Unterschied zu Patienten mit diabetischer Stoffwechsellage ist

grenzwertig signifikant. GIP und GLP-1- Amid zeigen nahezu identische Anstiege in allen

drei Gruppen (Abb.23).

0

10

20

30

40 p = 0,03

G

luka

gon

[pm

ol. l-1

. min

]

0

50

100

150p = 0,32

G

IP [p

mol

. l-1. m

in]

0

50

100

150 p = 0,77

G

LP1

[pm

ol. l-1

. min

]

0 60 120 180

0

5

10

p = 0,02NGT vs EGT: p < 0,0 1NGT vs DGT: p = 0,0 5EGT vs DGT: p = 0,8 6

+

Zeit [min]

Glu

kago

n [p

mol

/l]

+

++

+

0 60 120 1800

20

40

60

80

100p = 0,15

Zeit [min]

GIP

[pm

ol/l]

0 60 120 180

0

10

20

30

40

50

p = 0,41

Zeit [min]

GLP

-1 [p

mol

/l]

Abbildung 23: A: Präoperativer Glukagon-, GIP- und GLP-1- Verlauf bei Patienten mitchronischer Pankreatitis und oraler Glukose (75 g), aufgeteilt nach WHO Kriterien (normal:NGT; eingeschränkt: EGT und diabetisch: DGT). Signifikanzprüfung mittels ANOVA fürMesswiederholungen; p < 0,05 Bonferroni Test. Sternchen markieren Unterschiedezwischen NGT und DGT; Kreuze zwischen EGT und DGT. B: Gesamte stimulierteGlukagon-, GIP- und GLP-1- Sekretion als Integral des Kurvenverlaufes. Signifikanzprüfungmittels univariater ANOVA. Die gestrichelte roten Linien markieren den Bereich derStandardabweichung der Mittelwerte von Normalpersonen.

47

3. Ergebnisse

3.2.5 Intravenöse Glukosestimulation

Nach intravenöser Glukosestimulation kommt es zu einem starken Blutzuckeranstieg mit nur

langsamen Abfall in der Gruppe der diabetischen Patienten. Eingeschränkte und normale

Glukosetoleranz zeigen ähnliche Anstiege, mit raschem Abfall und unterscheiden sich nicht

signifikant. Nach Stimulation kommt es bei normaler Glukosetoleranz zu einer raschen

Insulinausschüttung. Die Sekretion ist bei eingeschränkter Glukosetoleranz abgeschwächt

und bei diabetischer Stoffwechsellage auch verzögert. Es findet sich jedoch kein

signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Die C- Peptidsekretion zwischen normaler

und eingeschränkter Glukosetoleranz zeigt identische Kurvenverläufe. Demgegenüber ist

auch die C- Peptid- Sekretion bei diabetischer Glukosetoleranz vermindert. Aber auch hier

bestehen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (Abb.24)


Nach Glukagonstimulation kommt es bei diabetischer Stoffwechsellage zu einem signifikant

höheren Blutzuckeranstieg über den gesamten Zeitraum. Gleichzeitig ist die Insulinsekretion

signifikant erniedrigt. Die C- Peptidantwort verhält sich in ähnlicher Weise. Dem gegenüber

finden sich nahezu identische Kurvenverläufe bei eingeschränkter und normaler

Glukosetoleranz, ohne statistische Unterschiede (Abb. 24).

48

3. Ergebnisse

0 5 10 150

5

10

0

100

200

p < 0,0001Glu

kose

[mm

ol/l]

Glukose [m

g/dl]

i.v. Glukagon

*

***

*

##

##

#

0 5 10 150

10

20

30

40

50

60

0

100

200

300

NGT (n= 62)

DGT (n= 29)EGT (n= 25)

p < 0,0001

**

**

Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 5 10 15

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

p = 0,03

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nm

ol/l]

***

*#

###

A B

0 20 40 600

5

10

15

20

0

100

200

300

p < 0,0001Glu

kose

[mm

ol/l]

Glukose [m

g/dl]

i.v. Glukose

*******#

####

##*

0 20 40 60

0

20

40

0

50

100

150

200

250p = 0,10

EGT (n=13)DGT (n= 17)

NGT (n= 31)

Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 20 40 60

0

1

2

3

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

p = 0,18

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nm

ol/l]

Abbildung 24: A: Präoperativer Blutzucker-, Insulin-, C- Peptidverlauf nach i.v.Glukosestimulation (0,33g/kg KG) bei Patienten mit chronischer Pankreatitis, aufgeteilt nachnormaler, eingeschränkter oder diabetischer Glukosetoleranz. Mittelwerte SEM. B:Blutzucker-, Insulin-, C- Peptidverlauf nach i.v. Glukagonstimulation (1mg) der Patienten mitchronischer Pankreatitis aufgeteilt nach normaler, eingeschränkter oder diabetischerGlukosetoleranz. Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfung mittels ANOVA fürMesswiederholungen; p < 0,05 Bonferroni Test. Sternchen entsprechen signifikantenUnterschieden zwischen NGT und DGT; # zwischen EGT und DGT.

3.2.7 Einfluss der Resektion auf die endokrine Funktion

Bei 242 Patienten lagen Angaben zur durchgeführten Operation vor. Die einzelnen OP-

Verfahren sind in Abb. 25 dargestellt. Unter Andere wurden die Operationen Papillenexcision

(n= 1), biliodigestive Anastomose (n= 1), Inseltransplantation (n= 1), palliative Ableitung

(n=1), Pankreatektomie zusammengefasst. Im folgenden Kapitel werden nur Patienten

untersucht, bei denen prä- und postoperativ ein Glukosetoleranztest vorlag. Um eine

bessere Vergleichbarkeit der Tests zu erzielen wurde auch die intravenöse Glukosetoleranz

und Glukagonstimulation nur bei diesen Patienten untersucht.

49

3. Ergebnisse

27

20 16

24

8318

21

33

PyloruserhaltendePankreaskopfresektion (n=83)

Whipple (n= 24)

Beger (n= 27)

Frey (n= 33)

Pseudozystoenterostomie(n=18)

Linksresektion (n= 21)

keine OP (n= 20)

andere (n= 16)

Chronische PankreatitisOperationsverfahren (n=242)

Abbildung 25: Verteilung der OP- Verfahren der Patienten mit chronischer Pankreatitis

3.2.7.1 Orale Glukosetoleranz

Bei 88 Patienten mit chronischer Pankreatitis erfolgte prä- und postoperativ ein

oraler Glukosetoleranztest. Der Anteil der Patienten mit eingeschränkter und

diabetischer Glukosetoleranz erhöht sich postoperativ geringfügig. Dieser

Unterschied ist jedoch statistisch nicht signifikant.

Tabelle 11: Vergleich der prä- und postoperativen Glukosetoleranz bei Patienten mitchronischer Pankreatitis. Einteilung nach oraler Glukosetoleranz (WHO- Kriterien).

diabetisch eingeschränkt normalpräoperativ 16 20 52postoperativ 19 26 43

Chi- Quadrat Test: p= 0,38

Trotz nahezu unveränderter Glukosetoleranz und identischem postoperativen Kurvenverlauf

der stimulierten Blutzuckerwerte findet sich eine erhebliche Verschiebung der sezernierten

Hormone. Die postoperative Insulinsekretion ist deutlich reduziert und verlangsamt. Das

Maximum liegt bei 90 Minuten und die Insulinwerte sind zwischen 30 und 120 Minuten

signifikant erniedrigt. Die C- Peptidantwort verhält sich in ähnlicher Weise und ist ebenfalls

signifikant erniedrigt. Im Gegensatz hierzu sind die stimulierten Glukagonwerte über den

gesamten Zeitraum signifikant erhöht. Die Basalwerte sind ebenfalls höher, statistisch

50

3. Ergebnisse

jedoch nicht signifikant different. Postoperativ ist die stimulierte GIP- Sekretion über den

gesamten Zeitraum signifikant erniedrigt. Dies könnte durch die Resektion des Duodenums,

bei einem Teil der Patienten herrühren. Dagegen kommt es postoperativ zu einem starken

Anstieg der GLP-1- Sekretion, mit signifikanten Unterschieden über den gesamten Zeitraum

(Abb. 26).

0 60 120 1800

5

10

15

20

0

100

200

300

p = 0,44Glu

kose

[mm

ol/l]

Glukose [m

g/dl]

orale Glukose

0 60 120 1800

5

10

p = 0,0002

*****

Zeit [min]G

luka

gon

[pm

ol/l]

0 60 120 1800

20

40

60

80

0

100

200

300

400

p < 0,0001

präoperativ

*

postoperativ

***

Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 60 120 180

0

10

20

30

p = 0,04

* **

Zeit [min]

GIP

[pm

ol/l]

0 60 120 180

0

1

2

3

4

5

0.0

0.5

1.0

1.5

*

p = 0,03

Zeit [min]

C-P

epti

d [n

g/m

l]

C-P

eptid [nmol/l]

***

0 60 120 1800

20

40

60*

p = 0,0001

*

Zeit [min]

GL

P-1

[pm

ol/l]

** *

Abbildung 26: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C- Peptid-, Glukagon-, GIP- undGLP-1- Werte nach oraler Glukosestimulation bei Patienten mit chronischer Pankreatitis (n=88). Mittelwerte SEM. RM- ANOVA; p < 0,05 gepaarter T- Test.

3.2.7.2 Intravenöse Glukosetoleranz

Auch nach intravenöser Glukosestimulation sind die prä- und postoperativen, stimulierten

Glukosespiegel identisch. Es ist keine Verschlechterung der Glukosetoleranz festzustellen.

Anders als nach oraler Stimulation sind aber die Insulin und C- Peptidspiegel nach

intravenöser Stimulation nicht vermindert (Abb. 27).

51

3. Ergebnisse

3.2.7.3 Intravenöse Glukagonstimulation

Bei 86 Patienten lag eine prä- und postoperative Glukagonstimulation vor. Ähnlich wie nach

oraler Glukosestimulation findet sich auch nach Glukagonstimulation postoperativ eine

signifikante Reduktion der Insulinsekretion. Dies kann analog zu Patienten mit

Pankreaskarzinom auf die reduzierte Inselzellmasse durch die Pankreskopfresektion erklärt

werden. Der Unterschied ist jedoch nicht so deutlich ausgeprägt, wie nach oraler Stimulation

und die C- Peptidkurven sind prä- und postoperativ identisch. Dies könnte zusätzlich auf

eine postoperativ verzögerte Insulinelimaination hinweisen (Abb. 27).

0 20 40 600

5

10

15

20

0

100

200

300

p = 0,34

i.v. Glukose

Glu

kose

[mm

ol/l]

Glukose [m

g/dl]0 5 10 15

0

5

10

0

50

100

150

p = 0,09G

luko

se [m

mol

/l]

Glukose [m

g/dl]

i.v. Glukagon

0 20 40 60

0

10

20

30

0

50

100

150

p = 0,28


Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 5 10 15

0

20

40

0

100

200

p = 0,01

postoperativ

*

präoperativ

**

Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 20 40 60

0

1

2

0.0

0.2

0.4

0.6

p = 0,95

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-P

eptid [nmol/l]

0 5 10 15

0

1

2

3

0.0

0.5

1.0

p = 0,10

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-P

eptid [nmol/l]

Chronische Pankreatitis (n=86)Chronische Pankreatitis (n= 40)A B

Abbildung 27: A: Prä- und postoperativer Blutzucker-, Insulin-, C-Peptidverlauf nach i.v.Glukosestimulation (0,33g/kg KG) bei Patienten mit chronischer Pankreatitis. B: Blutzucker-,Insulin-, C-Peptidverlauf nach i.v. Glukagonstimulation (1mg) bei Patienten mit chronischerPankreatitis. Mittelwerte SEM. ANOVA für Messwiederholungen; bei p < 0,05: gepaarter T-Test der Einzelwerte.

52

3. Ergebnisse

3.2.8 Einfluss des Operationsverfahrens auf die endokrine Funktion

Die Verteilung der durchgeführten Operationen ist in Abb. 25 dargestellt. Auch bei der

chronischen Pankreatitis ist die pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (n= 83) der am

häufigsten durchgeführte Eingriff in unserer Klinik. Gefolgt von den duodenumerhaltenden

Eingriffen nach Frey (n= 33) und Beger (n= 27). Zur Beurteilung der Auswirkung der

einzelnen OP- Verfahren erfolgte zunächst der Vergleich prä- postoperativ. In einem zweiten

Schritt werden die einzelnen OP- Verfahren postoperativ mit der Standardoperation, der

pyloruserhaltenden Pankreaskopfresektion verglichen.

3.2.8.1 Pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion

Die Verteilung der postoperativen Glukosetoleranz anhand der WHO- Kriterien ist in

Abb. 37 dargestellt. Während nach pyloruserhaltender Operation sogar eine

geringfügige Verbesserung der Glukosetoleranz festzustellen ist, verschlechtert sich

die Glukosetoleranz nach duodenumerhaltender Operation geringfügig. Nach

pyloruserhaltender Operation haben 60% der Patienten eine normale

Glukosetoleranz und nach duodenumerhaltender Pankreaskopfresektion 40%.

Dieser Unterschied ist jedoch nicht statistisch signifikant (Abb.40).

3.2.8.1.1 Orale Glukosestimulation

Präoperativ findet sich bei 60% eine normale, 26% eine eingeschränkte und 14%

eine diabetische Glukosetoleranz. Postoperativ verbessert sich die Glukosetoleranz

geringfügig, 62% zeigen eine normale, 28% eine eingeschränkte und 10% eine

diabetische Glukosetoleranz (p= 0,40). Nach pyloruserhaltender

Pankreaskopfresektion finden sich ähnlich Kurvenverläufe, wie in der

Gesamtgruppe der Pankreatitis beschrieben. Lediglich die C- Peptidsekretion ist

nicht signifikant erniedrigt und zeigt identische Verläufe prä- und postoperativ (Abb.

28).

53

3. Ergebnisse

0

500

1000

1500

2000p= 0,90

G

luko

se [m

mol

. l-1. m

in]

0

2500

5000

7500

1 0000

p< 0,0009

In

sulin

[mU

. l-1. m

in]

0

1 00

2 00

3 00

4 00

5 00 p= 0,06

präoperativ postoperativ

C

-Pep

tid

[ng. m

l-1. m

in]

0 60 120 1800

5

10

15

0

50

100

150

200

250

p = 0,88Glu

kose

[mm

ol/l]

Glukose [m

g/dl]

orale Glukose

0 60 120 1800

20

40

60

80

0

100

200

300

400

500

p= 0,01


**

*

Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 60 120 180

0

1

2

3

4

5

0.0

0.5

1.0

1.5

p = 0,19

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nm

ol/l]

Chronische Pankreatitis: PPDP (n=43)

Abbildung 28: A: Prä- und postoperativer Blutzucker-, Insulin- und C-Peptid- Verlauf nachoraler Glukose (75 g), bei Patienten mit chronischer Pankreatitis und pyloruserhaltenderPankreaskopfresektion. Signifikanzprüfung mittels ANOVA für Messwiederholungen; p <0,05 Bonferroni Test. Sternchen markieren signifikante Unterschiede. B: Gesamtestimulierte Blutzucker-, Insulin- und C- Peptid- Sekretion als Integral des Kurvenverlaufes.Signifikanzprüfung mittels univariater ANOVA.

Basale und stimulierte Glukagon- und GLP-1- Werte sind postoperativ deutlich erhöht. Im

Gegensatz hierzu sind die postoperativen GIP- Werte erniedrigt (Abb.29).

54

3. Ergebnisse

0 60 120 180

0

5

10

15

p = 0,0001

Zeit [min]

Glu

kago

n [p

mol

/l] *****

0 60 120 180

0

10

20

30

40

p = 0,003

*

Zeit [min]

GIP

[pm

ol/l] ***

0 60 120 1800

20

40

60

80

100

*

p < 0,0001

Zeit [min]

GLP

-1 [p

mol

/l]

***

*

Chronische Pankreatitis: PPDP (n=29)

0

500

1000

1500

2000 p= 0,0001

G

luka

gon

[pm

ol. l-1

. min

]0

1000

2000

3000

4000

p= 0,002

G

IP [p

mol

. l-1. m

in]

0

5000

10000

15000p= 0,0001

präoperativ postoperativ

G

LP1

[pm

ol. l-1

. min

]

Abbildung 29: Prä- und postoperativer Glukagon-, GIP- und GLP-1- Verlauf nach oralerGlukose (75 g), bei Patienten mit chronischer Pankreatitis und pyloruserhaltenderPankreaskopfresektion. Signifikanzprüfung mittels ANOVA für Messwiederholungen; p <0,05 Bonferroni Test. Sternchen markieren signifikante Unterschiede. B: Gesamtestimulierte Glukagon-, GIP- und GLP-1- sekretion als Integral des Kurvenverlaufes.Signifikanzprüfung mittels univariater ANOVA.

3.2.8.1.2 Intravenöse Glukose- und Glukagonstimulation

Die prä- und postoperative intravenöse Glukose- und Glukagonstimulation ist nahezu

unverändert und zeigt keine statistischen Unterschiede (Abb.30). Dies deutet

möglicherweise auf einen abgeschwächten Inkretineffekt hin.

55

3. Ergebnisse

0 20 40 600

5

10

15

20

0

100

200

300

p = 0,89Glu

kose

[mm

ol/l]

Glukose [m

g/dl]

i.v. Glukose

0 5 10 150

5

10

0

50

100

150

p = 0,40Glu

kose

[mm

ol/l]

Glukose [m

g/dl]

i.v. Glukagon

0 20 40 60

0

20

40

0

50

100

150

200

p = 0,90


Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 5 10 15

0

20

40

0

100

200

p = 0,86


Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 20 40 60

0

1

2

3

0.0

0.5

1.0

p = 0,69

Zeit [min]

C-Pe

ptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nmol/l]

0 5 10 15

0

1

2

3

0.0

0.5

1.0

p = 0,94

Zeit [min]

C-Pe

ptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nmol/l]

BA

Abbildung 30: A: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C- Peptidwerte nach i.v.Glukosestimulation bei Patienten mit chronischer Pankreatitis und pyloruserhaltenderPankreaskopfresektion. B: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C- Peptidwerte nachi.v. Glukagonstimulation. Mittelwerte SEM. ANOVA für Messwiederholungen; bei p < 0,05:gepaarter T- Test der Einzelwerte.

3.2.8.2 Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion nach Beger

Präoperativ zeigen 69% der Patienten eine normale, 8% eine eingeschränkte und 23% eine

diabetische Glukosetoleranz. Postoperativ verschlechtert sich das Verhältnis. Bei 46% ist die

Glukosetoleranz normal, 23% eingeschränkt und 31% diabetisch (p= 0,42; Abb.40). Auch

nach duodenumerhaltender Pankreaskopfresektion nach Beger sind die Insulinwerte

postoperativ signifikant erniedrigt. Die C- Peptidspiegel sind nahezu identisch und nicht

signifikant verschieden. Glukagonwerte sind postoperativ geringfügig erhöht, aber ebenfalls

nicht signifikant verschieden. Auch die GIP- Stimulation nach oraler Glukose ist erniedrigt,

aber hier findet sich kein signifikanter Unterschied. Im Gegensatz zur pyloruserhaltenden

Resektion sind die GLP-1- Werte prä- und postoperativ identisch (Abb. 31)

56

3. Ergebnisse

0 60 120 1800

5

10

15

0

100

200

p = 0,90Glu

kose

[mm

ol/l] G

lukose [mg/dl]

orale Glukose

0 60 120 1800

2

4

6

p = 0,05

Zeit [min]

Glu

kago

n [p

mol

/l]

0 60 120 1800

20

40

60

0

200

p = 0,05

präoperativpostoperativ**

Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 60 120 180

0

10

20

30

40

p = 0,08

Zeit [min]

GIP

[pm

ol/l]

0 60 120 180

0

1

2

3

4

5

0.0

0.5

1.0

1.5

p = 0,18

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nm

ol/l]

0 60 120 180

0

20

40

p = 0,70

Zeit [min]

GLP

-1 [p

mol

/l]

Chronische Pankreatitis: Beger (n = 13)

Abbildung 31: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C-Peptid-, Glukagon-, GIP- undGLP-1- Werte nach oraler Glukosestimulation bei Patienten mit chronischer Pankreatitis undduodenumerhaltender Pankreaskopfresektion (Beger). Mittelwerte SEM. ANOVA fürMesswiederholungen; p < 0,05 gepaarter T- Test.

Prä- und postoperative Insulin- und C- Peptidwerte nach intravenöser Glukose sind

geringfügig erniedrigt, statistisch aber nicht signifikant verschieden. Nach

Glukagonstimulation finden sich nahezu identische Kurven. Auch hier kann der

fehlende Unterschied in der intravenösen Stimulation auf einen reduzierten

Inkretineffekt hinweisen (Abb. 32).

57

3. Ergebnisse

0 20 40 600

5

10

15

20

0

100

200

300

p = 0,51Glu

kose

[mm

ol/l]

Glukose [m

g/dl]

i.v. Glukose

0 5 10 150

5

10

0

50

100

150

p = 0,51

i.v. Glukag on

Glu

kose

[mm

ol/l]

Glukose [m

g/dl]

0 20 40 60

0

10

20

30

40

0

50

100

150

200

p = 0,27


Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 5 10 15

0

20

40

0

100

200

p = 0,16


Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 20 40 60

0

1

2

0.0

0.2

0.4

0.6

p = 0,33

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-P

eptid [nmol/l]

0 5 10 15

0

1

2

0.0

0.2

0.4

0.6

p = 0,50

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-P

eptid [nmol/l]

Chronische Pankreatitis: Beger (n= 9)

Abbildung 32: A: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C-Peptidwerte nach i.v.-Glukosestimulation bei Patienten mit chronischer Pankreatitis und duodenumerhaltenderPankreaskopfresektion nach Beger. B: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C-Peptidwerte nach i.v.- Glukagonstimulation bei Patienten nach duodenumerhaltenderPankreaskopfresektion (Beger). Mittelwerte SEM. ANOVA für Messwiederholungen; p <0,05 gepaarter T-Test.

3.2.8.3 Lokale Excision und Drainageoperation nach Frey

Die Verteilung der Glukosetoleranz ergibt bei 53% eine normale, 21% eine eingeschränkte

und 26% eine diabetische Glukosetoleranz. Postoperativ verschlechtert sich die

Glukosetoleranz ebenfalls geringfügig. Bei 37% ist die Glukosetoleranz normal, bei 37% ist

sie eingeschränkt und bei 26% diabetisch (p= 0,51; Abb.40). Auch nach

duodenumerhaltender Operation nach Frey finden sich postoperativ vergleichbare

Glukosewerte. Die Insulinsekretion ist ebenfalls erniedrigt, statistisch jedoch nicht signifikant.

Im Gegensatz zur pyloruserhaltenden Operation kommt es zu keinem Anstieg der

Glukagonwerte, basal und nach Stimulation. Auch die GLP-1- Werte sind prä- und

postoperativ identisch (Abb.33). Wahrscheinlich aufgrund der erhaltenen Duodenalpassage

ist auch die postoperative GIP- Sekretion nicht erniedrigt, sondern zeigt identische Werte.

58

3. Ergebnisse

0 60 120 1800

5

10

15

0

100

200

p = 0, 32Glu

kose

[mm

ol/l] G

lukose [mg/dl]

orale Glukose

0 60 120 1800

2

4

6

p = 0,57

Zeit [min]

Glu

kago

n [p

mol

/l]

0 60 120 180

0

20

40

60

0

200

p = 0,18


Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 60 120 180

0

10

20

30

40

50

p = 0,88

Zeit [min]

GIP

[pm

ol/l]

0 60 120 180

0

1

2

3

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

p = 0,60

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nm

ol/l]

0 60 120 180

0

10

20

30

40

p = 0,56

Zeit [min]

GL

P-1

[pm

ol/l]

Chronische Pankreatitis: Frey (n=15)

Abbildung 33: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C-Peptid-, Glukagon-, GIP- undGLP-1- Werte nach oraler Glukosestimulation bei Patienten mit chronischer Pankreatitis undduodenumerhaltender Pankreaskopfresektion (Frey). Mittelwerte SEM. ANOVA fürMesswiederholungen; p < 0,05 gepaarter T- Test.

Auch nach intravenöser Stimulation finden sich prä- und postoperativ keine Unterschiede.

Die Kurvenverläufe nach intravenöser Stimulation sind vergleichbar mit der

Sekretionsantwort nach pyloruserhaltender Stimulation (Abb.34).

59

3. Ergebnisse

0 20 40 600

5

10

15

20

0

100

200

300

p = 0,29Glu

kose

[mm

ol/l]

Glukose [m

g/dl]

i.v. Glukose

0 5 10 150

5

10

0

50

100

150

p = 0,13

i.v. Glukagon

Glu

kose

[mm

ol/l]

Glukose [m

g/dl]

0 20 40 60

0

10

20

30

40

0

50

100

150

200

p = 0,70


Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 5 10 15

0

20

40

0

100

200

p = 0,45


Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 20 40 60

0

1

2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

p = 0,58

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nm

ol/l]

0 5 10 15

0

1

2

0.0

0.2

0.4

0.6

p = 0,58

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nm

ol/l]

Chroni sche Pankreatits: Frey (n= 9)A B

Abbildung 34:A: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C-Peptidwerte nach i.v.-Glukosestimulation bei Patienten mit chronischer Pankreatitis und duodenumerhaltenderPankreaskopfresektion nach Frey. B: Prä- und postoperative Glukose-, Insulin-, C-Peptidwerte nach i.v.- Glukagonstimulation bei Patienten nach duodenumerhaltenderPankreaskopfresektion (Frey). Mittelwerte SEM. ANOVA für Messwiederholungen; p <0,05 gepaarter T- Test.

3.2.8.4 Vergleich der Operationsverfahren anhand früher Insulinsekretion und GIP und

GLP- 1- Sekretion

Der Insulinanstieg nach intravenöser Stimulation ist ein Maß für die

Insulinsekretionskapazität und für die frühe Phase der Insulinsekretion. Die Einschränkung

der frühen Insulinsekretion ist ein charakteristisches Zeichen beim Übergang von

eingeschränkter zu diabetischer Stoffwechsellage beim Typ- 2 Diabetes. Vergleicht man die

drei OP- Arten, so findet man eine erhöhte postoperative frühe Insulinsekretion nach

pyloruserhaltender Operation und eine erniedrigte nach beiden duodenumerhaltenden

Operationsverfahren. Dieser Unterschied ist allerdings nicht signifikant (p= 0,35; ANOVA;

60

3. Ergebnisse

Abb.35). Diese Befunde sind aber im Einklang mit der in der Tendenz ebenfalls schlechteren

Glukosetoleranz nach duodenumerhaltender Operation.

Abbildung 35: Prä- und postoperativerInsulinanstieg als Differenz (Insulin 2 min –Insulin 0 min) nach intravenöser Glukose-stimulation. Mittelwerte ± SEM. Vergleich derMittelwerte jeder Gruppe (prä- undpostoperativ) mittels T- Test fürunverbundene Stichproben.

Vergleicht man die GIP- Sekretion so zeigt sich nach Duodenektomie nach

pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion ein signifikanter Abfall. Demgegenüber ist die

stimulierte GIP- Sekretion nach beiden duodenumerhaltenden Operationsverfahren

unverändert. Als Folge der Duodenektomie kommt es zu einer signifikant stärkeren

Stimulation der GLP- 1 Sekretion nach pyloruserhaltender Operation. Im Gegensatz hierzu

ist die GLP- 1 Stimulation nach duodenumerhaltender Operation nicht erhöht (Abb. 36).

PPDP Beger Frey0

2500

5000

7500


*p= 0,02 p= 0,74p= 0,22

G

IP [p

mol

. l-1. m

in]

PPDP Beger Frey0

5000

10000

15000

*p= 0,0001

p= 0,42p= 0,28

G

LP1

[pm

ol. l-1

. min

]

Abbildung 36: Prä- und postoperativer Gesamt- GIP- und GLP- 1- Anstieg nach oralerGlukosestimulation, bei Patienten nach pyloruserhaltender (PPDP; n= 29) undduodenumerhaltender Operation nach Beger (n= 9) oder Frey (n= 15). Mittelwerte ± SEM.Vergleich der postoperativen Mittelwerte mittels univariater ANOVA. Sternchen markierensignifikante Unterschiede.

3.2.9 Endokrine Langzeitfunktion nach Pankreasresektion

Zur Beurteilung der Langzeitfunktion wurde die Datenbank erneut geöffnet und zusätzliche

Patienten in die Analyse eingeschlossen. So finden sich in dieser Auswertung größere

PPDP Beger Frey0

10

20

30


p= 0,28 p= 0,18 p= 0,10

o

In

sulin

2 m

in iv

GT

[mU

/l]

61

3. Ergebnisse

Patientenkollektive, als in vorangegangenen Kapiteln dargestellt. Beurteilt man die

endokrine Pankreasfunktion anhand der oralen Glukosetoleranz, so findet sich über den

beobachteten Zeitraum eine allmähliche Verschlechterung der Glukosetoleranz, mit einem

höheren Anteil an Patienten mit eingeschränkter und diabetischer Glukosetoleranz, dieser

Unterschied ist jedoch nicht signifikant (Abb. 37).

WHO E inteilung

0%

25%

50%

75%

100%

normal 61 44 15 11

einges chränkt 23 28 3 9

pathologisch 30 24 18 13

präop. postop. 1 Jahr >2 Jahre

Abbildung 37: Verteilung der Glukosetoleranz präoperativ und zu verschiedenenZeitpunkten postoperativ bei Patienten mit chronischer Pankreatitis. Einteilung anhand derWHO- Kriterien; p=0,16. Vergleich der einzelnen Zeitpunkte mittels Chi- Quadrat Test.

Die gesamte Blutzuckermenge, ausgedrückt als integrierter Kurvenverlauf nach oraler

Glukosestimulation erhöht sich geringfügig nach einem und zwei Jahren, ist aber statistisch

nicht signifikant unterschiedlich. Die postoperativ signifikant erniedrigte Insulinsekretion

erholt sich im Langzeitverlauf und ist ebenfalls nicht signifikant verschieden zu präoperativen

Werten (Abb. 38).

präopera

tiv

postopera

tiv1 J

ahr

über zw

ei Jah

re0

1000

2000

3000 p= 0,06

Glu

kose

[mm

ol. l-1

. min

]

präopera

tiv

postopera

tiv1 J

ahr

über zw

ei Ja

hre0

2500

5000

7500*

p< 0,0001

Insu

lin [m

U. l-1. m

in]

Abbildung 38: Gesamtblutzucker- und Insulinspiegel bei Patienten mit chronischerPankreatitis und oraler Glukosestimulation (Integral des Kurvenverlaufes) zu verschiedenZeitpunkten präoperativ (n= 114), postoperativ (n= 89), nach 1 Jahr (n= 34) und über 2Jahren (n= 33). Mittelwerte ± SEM. Vergleich mittels univariater ANOVA. Bei p < 0,05 T-

62

3. Ergebnisse

Test für unverbundene Stichproben. Sternchen über der Klammer markieren signifikanteUnterschiede.

Neben der gesamten Insulinsekretion erholt sich auch die frühe Phase der Insulinsekretion,

ausgedrückt als der Insulinanstieg nach 30 Minuten und ist nach einem Jahr nicht mehr

signifikant erniedrigt (Abb. 39). Demgegenüber verschlechtert sich der insulinogene Index

und ist nach 2 Jahren erneut signifikant unterschiedlich. Hierin spiegelt sich die Tatsache

wider, dass bei gleich bleibender Insulinsekretion die Glukosetoleranz schlechter wird.

Ursache hierfür könnte eine Zunahme der Insulinresistenz sein.

präop

erativ

posto

perativ

1 Jah

r

über

zwei J

ahre

0

10

20

30

40 p= 0,009*

In

sulin

30

min

[mU

/l]

präopera

tiv

postopera

tiv1 J

ahr

über zw

ei Ja

hre0

1

2

3

4

5p= 0,04*

Insu

lin 3

0 m

in/ G

luko

se30

min

*

Abbildung 39: Insulinanstieg 30 min nach oraler Glukosestimulation und insulinogenerIndex (Insulin 30 min/ Glukose 30 min) bei Patienten mit chronischer Pankreatitis zu denverschieden Zeitpunkten präoperativ (n= 114), postoperativ (n= 89), nach 1 Jahr (n= 34) undüber 2 Jahren (n= 33). Mittelwert ± SEM. Signifikanzprüfung mittels univariater ANOVA. Beip < 0,05 T- Test für unverbundene Stichproben. Sternchen über der Klammer markierensignifikante Unterschiede.

3.2.10 Einfluss des OP- Verfahrens auf den Langzeitverlauf

Abbildung 40 zeigt die WHO- Einteilung in Abhängigkeit der OP- Verfahren. Es finden sich

zu keinem Zeitpunkt prä- oder postoperativ signifikante Unterschiede in der Verteilung der

Glukosetoleranz. Nach 2 Jahren zeigen 60% der Patienten eine Störung der

Glukosetoleranz. Der Anteil an diabetischer Glukosetoleranz ist jedoch für alle OP- Arten

nahezu identisch mit der präoperativen Situation. Es findet sich im Langzeitverlauf ein

allmählicher Übergang von normaler zu eingeschränkter Glukosetoleranz.

63

3. Ergebnisse

WHO Einteilung

0%

20%

40%

60%

80%

100%

NGT 26 12 9EGT 11 5 1DGT 10 7 6

PPDP Frey Beger0%

20%

40%

60%

80%

100%

NGT 24 8 6EGT 11 7 4DGT 6 5 6

PPDP Frey Beger

0%

20%

40%

60%

80%

100%

NGT 8 5 2

EGT 1 0 2

DGT 7 4 2

PPDP Frey Beger0%

20%

40%

60%

80%

100%

NGT 8 2 3

EGT 7 2 2

DGT 4 2 2

PPDP Frey Beger


1 Jahr > 2 Jahre

p = 0,52 p = 0,31

p = 0,28 p = 0,97

Abbildung 40: Verteilung der Glukosetoleranz bei Patienten mit chronischer Pankreatitis inAbhängigkeit des OP- Verfahrens zu den verschiedenen Zeitpunkten prä- und postoperativ.Signifikanzprüfung zwischen den Gruppen zu den jeweiligen Zeitpunkten mittels Chi-Quadrat Test.

0

1000

2000

3000

PPDPFreyBeger

präop postop 1 Jahr > 2 Jahre

p= 0,55

G

luko

se[m

mol

. l-1. m

in]

0

2500

5000

7500


p= 0,55

In

sulin

[mU

. l-1. m

in]

Abbildung 41: Prä- und postoperative Gesamtblutzucker- und Insulin- Spiegel bei Patientenmit chronischer Pankreatitis und oraler Glukosestimulation (Integral des Kurvenverlaufes) inAbhängigkeit der OP- Verfahren. Mittelwerte ± SEM. Vergleich mittels univariater ANOVA.Anzahl der Patienten zum jeweiligen Zeitpunkt und OP- Verfahren siehe Abb. 40.

64

3. Ergebnisse

Die Gesamtblutzuckerwerte steigen postoperativ geringfügig an. Zwischen den Gruppen

finden sich nahezu identische Glukosewerte, ohne signifikanten Unterschied. In der Gruppe

der pyloruserhaltenden Operation finden sich prä- und postoperativ höhere Insulinwerte. Die

Unterschiede zwischen den 3 Gruppen zu den einzelnen Zeitpunkten, sowie der

Gesamtvergleich der Mittelwerte ergeben jedoch keine signifikanten Unterschiede (Abb. 41).

Auch der Insulinanstieg 30 Minuten nach oraler Glukose zeigt über den gesamten

beobachteten Zeitraum geringfügig höhere Werte in der pyloruserhaltenden Gruppe. Auch

hier finden sich aber keine signifikanten Unterschiede. Der insulinogene Index, ausgedrückt

durch das Verhältnis Insulin/ Glukose nach 30 Minuten zeigt eine gleiche Verteilung, ohne

Signifikanz (Abb.42). Während die Insulinresistenz nach pyloruserhaltender Operation im

Lngzeitverlauf unverändert ist, steigt sie bei den duodenumerhaltenden Verfahren an, ist

jedoch ohne statistische Signifkanz. Die Änderung der B- Zellfunktion ist im zeitlichen

Verlauf ebenfalls ohne signifikanten Unterschied (Abb.43).

0

10

20

30

40


p= 0,28 PPDPFreyBeger

In

sulin

30

min

[mU

/l]

0

2

4

6


p= 0,34

In

sulin

30

min

/

Blut

zuck

er 3

0 m

in

Abbildung 42: Prä- und postoperativer Insulinanstieg 30 min bei Patienten mit chronischerPankreatitis und oraler Glukosestimulation und insulinogener Index (Insulin 30 min/ Glukose30 min) in Abhängigkeit des OP- Verfahrens. Mittelwert ± SEM. Statistischer Vergleich derMittelwerte der einzelnen OP- Verfahren mittels univariater ANOVA. Anzahl der Patientenzum jeweiligen Zeitpunkt und OP- Verfahren siehe Abb. 40.

0

2

4


p = 0,99

PPDPFreyBeger

Insu

linre

sist

enz

(HO

MA)

0

100

200


p = 0,71

- Z

ellfu

nktio

n (H

OM

A)

Abbildung 43: Prä- und postoperative Insulinresistenz und B- Zellfunktion bei Patienten mitchronischer Pankreatitis in Abhängigkeit des OP- Verfahrens. Mittelwert ± SEM. StatistischerVergleich der Mittelwerte der einzelnen OP- Verfahren mittels univariater ANOVA. Anzahlder Patienten zum jeweiligen Zeitpunkt und OP- Verfahren siehe Abb. 40.

65

3. Ergebnisse

3.3 Vergleich der endokrinen Funktion beim Pankreaskarzinomund bei chronischer Pankreatitis

3.3.1 Patientencharakterisitka

Im folgenden Kapitel wird die präoperative endokrine Funktion der Patienten mit chronischer

Pankreatitis und Pankreaskarzinom verglichen. Als Kontrollgruppe dienen gesunde

Probanden, die im gleichen Zeitraum untersucht wurden. Tab. 12 zeigt die klinischen

Charakteristika. Beim Geschlechterverhältnis dominieren die Männer in der Gruppe mit

chronischer Pankreatitis. Bei der Altersverteilung sind die Probanden der Kontrollgruppe am

jüngsten. Aber auch Karzinompatienten sind signifikant älter als Patienten mit Pankreatitis.

In der Gruppe der Malignome findet sich erwartungsgemäß ein höherer Anteil von Patienten

mit Ikterus, höherer AP und Bilirubin, sowie ein höherer Anteil von Patienten mit Stent. Diese

Unterschiede sind signifikant. „Body Mass Index“ und Nierenfunktion, die ebenfalls eine

wichtige Bedeutung für die endokrine Funktion haben, sind vergleichbar.

Parameter Einheit Pankreatitis Karzinom Normal-personen

p- Wert

Geschlecht [m/ w] 26/93 20/19 4/4 0,001Alter [Jahre] 44,7 ± 9,2 63,7 ± 1,2* 32,4 ± 2,6 0,000Body-Mass-Index [kg/m2] 22,7 ± 3,4 23,9 ± 0,5 22,4 ± 0,6 0,14Kreatinin [mol/l] 69 ± 19 72 ± 3 78 ± 2 0,32Nüchternblutzucker [mmol/l] 5,6 ± 0,2 6,1 ± 0,4 3,7 ± 0,2 0,007HbA1c [%] 5,3 ± 0,1 7,3 ± 1,7 4,2 ± 0,2 0,10Alkalische Phosphatase [U/l] 146 ± 14 220 ± 22* 60 ± 19 0,003Bilirubin [mol/l] 17 ± 2 48 ± 9* 12 ± 1 0,000Lipase [U/l] 738 ± 128 803 ± 181 0,80P-Amylase [U/l] 133 ± 46 60 ± 19 0,35Ca 19-9 [U/ml] 79 ± 37 640 ± 193* 0,000Gesamteiweiss [g/l] 67 ± 5 67 ±2 0,93Ikterus [ja/ nein] 21/85 23/12* 0,000Stent [ja/ nein] 29/77 21/13* 0,000Exokrine Insuffizienz [ja/ nein] 17/90 2/28 0,16

Tabelle 12: Patientencharakteristika der Patienten mit chronischer Pankreatitis (n= 119),Pankreaskarzinom (n= 39) mit präoperativem oralem Glukosetoleranztest undNormalpersonen (n= 8). Mittelwert Standardabweichung. Signifikanzprüfung mittelsANOVA und Chi- Quadrat Test. Sternchen kennzeichnen signifikante Unterschiede zwischenPankreatitis und Karzinom.

66

3. Ergebnisse

3.3.2 Verteilung der präoperativen Glukosetoleranz

Teilt man die Glukosetoleranz anhand des Nüchternblutzuckers ein, ergibt sich kein

signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit Karzinom und chronischer Pankreatitis

(Tab. 13).

Tabelle 13: Verteilung der präoperativen Glukosetoleranz in Abhängigkeit derGrunderkrankung anhand des Nüchternblutzuckers

Nüchternblutzucker diabetisch eingeschränkt normalPankreatitis 16 (13%) 14 (12%) 89 (75%)Karzinom 9 (22%) 6 (14%) 27 (44%)

Chi- Quadrat Test: p = 0,38.

Demgegenüber findet sich anhand der WHO Kriterien bei über 70 % der Patienten mit

Karzinom eine Störung der Glukosetoleranz. Dieser Unterschied ist signifikant (Tab. 14).

Tabelle 14: Verteilung der präoperativen Glukosetoleranz in Abhängigkeit derGrunderkrankung anhand der 2h- Werte nach oraler Glukose (75g)

WHO-Kriterien diabetisch eingeschränkt normalPankreatitis 30 (25%) 25 (21%) 64 0(54%)Karzinom 17 (41%) 13 (31%) 12 (28%)


3.3.3 Vergleich der stimulierten Glukosetoleranz

Aufgrund des Anteils an Patienten mit gestörter Glukosetoleranz sind die Blutzuckerwerte in

der Patientengruppe über den gesamten Untersuchungszeitraum erhöht. Die

Insulinsekretion ist durch eine verzögerte und abgeschwächte Insulinsekretion im Vergleich

zu Normalpersonen charakterisiert. Nach 120 und 180 Minuten finden sich bei

Karzinompatienten höhere Insulinwerte. Überraschenderweise ist die stimulierte C-

Peptidsekretion bei Karzinompatienten im gesamten Zeitraum erhöht. Dies sowohl

gegenüber Normalpersonen, als auch gegenüber Patienten mit chronischer Pankreatitis und

vergleichbarer Insulinsekretion (Abb. 44).

67

3. Ergebnisse

Abbildung 44: Blutzucker-, Insulin-, C-Peptid- Verlauf nach oraler Glukose (75g) der Patienten mit Pankreaskarzinom,chronischer Pankreatitis undNormalpersonen. Signifikanzprüfungmittels ANOVA für Messwiederholungen.Bei p < 0,05 Bonferroni posthoc Test.Sternchen markieren signifikanteUnterschiede zwischen Karzinom undPankreatitis.

Patienten mit chronischer Pankreatitis unterscheiden sich von Karzinompatienten durch

signifikant erniedrigte Glukagon-, GIP- und GLP-1 Werte. Beide Patientengruppen sind im

Vergleich zu Normalpersonen durch niedrigere GIP- Werte charakterisiert. Während

Patienten mit Karzinom ein identisches GLP-1 Sekretionsmuster zeigen wie

0 60 120 1800

5

10

15

0

50

100

150

200

250

p < 0,001

Glu

kose

[mm

ol/l]

Glukose [m

g/dl]

0 60 120 1800

20

40

60

80

0

100

200

300

400**

p < 0,001

Pankreatitis (n= 118)Pankreaskarzinom (n= 42)Normalpersonen (n=8)

Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 60 120 180

0

1

2

3

4

5

0.0

0.5

1.0

1.5

p < 0,001

****

*

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nmol/l]

68

3. Ergebnisse

Normalpersonen, ist die stimulierte GLP1- Sekretion bei chronischer Pankreatitis signifikant

erniedrigt. (Abb. 45)

Abbildung 45: Glukagon-, GIP- und GLP-1-Verlauf nach oraler Glukose (75 g) derPatienten mit Pankreaskarzinom,chronischer Pankreatitis undNormalpersonen. Signifikanzprüfung mittels

ANOVA für Messwiederholungen. Bei p < 0,05 Bonferroni posthoc Test; Sternchenmarkieren signifikante Unterschiede zwischen Karzinom und Pankreatitis.

0 60 120 1800

5

10

15

20

p < 0,001**

Zeit [min]

Glu

kago

n [p

mol

/l]

0 60 120 1800

25

50

75

100

p < 0,001

Pankreatitis (n= 60)Pankreaskarzinom (n= 22)Normalpersonen (n= 8)

Zeit [min]

GIP

[pm

ol/l]

****

0 60 120 1800

20

40

60

p < 0,001

Zeit [min]

GL

P-1

[pm

ol/l] *

***

69

3. Ergebnisse

3.3.4 Messwerte und Indizes zur Bestimmung der Insulinsekretion undInsulinwirkung nach oraler Glukosestimulation, in Abhängigkeit derGrunderkrankung

Im Vergleich zu Normalpersonen finden sich vergleichbare Nüchterninsulinspiegel. Die

Gesamtinsulinsekretion der Patientengruppe ist erniedrigt, jedoch ohne statistische

Signifikanz. Bei vergleichbarer Gesamtinsulinmenge haben Normalpersonen deutlich

niedrigere Blutzuckerwerte, was sich in einem signifikant erhöhten Insulin/Glukose Verhältnis

widerspiegelt (Abb. 46). Auffallend in der Patientengruppe ist jedoch eine verzögerte frühe

Insulinsekretion (Abb. 44). bei Karzinom- und Pankreatitispatienten. Entsprechend der

schlechteren Glukosetoleranz haben Patienten mit Pankreaskarzinom die höchsten

Blutzuckerwerte. Das Verhältnis Insulin zu Glukose ist in beiden Patientengruppen sowohl zu

verschiedenen Einzelzeitpunkten, als auch über den gesamten Zeitraum signifikant

erniedrigt.

Die Patientengruppe unterscheidet sich durch signifikant höhere Nüchtern- und 120

Minuten- Insulinwerte bei Karzinompatienten. Die Gesamtinsulinmenge ist allerdings

annähernd gleich. Die Indizes in beiden Gruppen sind vergleichbar, ohne signifikante

Unterschiede. Die - Zellfunktion (HOMA Analyse) ist in der Patientengruppe erniedrigt und

nahezu identisch. Allerdings zeigen die Karzinompatienten eine signifikant höhere

Insulinresistenz, als Patienten mit chronischer Pankreatitis (HOMA Analyse; Abb. 47).

Sämtliche Parameter sind in Tabelle 16 dargestellt.

Tabelle 15: Einfluss von Insulin und Glukosemessungen nach oraler Glukosestimulation aufdie WHO Klassifikation der Glukosetoleranz.

Pankreatitis Karzinom Normalpersonen p- WertAnzahl 119 41 8Insulin [mU/l]Nüchterninsulin 7,1 0,4 9,0 1,2* 8,9 2,4 0,12120 min 37,4 2,5 49,4 4,9* 31,8 6,0 0,02Insulinanstieg 30 min 29,0 2,6 19,6 3,0 50,0 12,2 0,009Gesamtinsulin 6163 337 6927 602 7569 1692 0,36Glukose [mmol/l]Nüchternglukose 5,6 0,2 6,1 0,4* 3,8 0,2 0,13Gesamtblutzucker 1588 67 1876 115* 774 43,7 0,0001Abgeleitete IndizesIns0/ Glu0 1,3 0,1 1,5 0,2 2,4 0,6 0,015Ins30/ Glu30 4,2 0,3 3,5 0,5 9,6 2,1 0,0001Gesamtinsulin/Gesamtblutzucker

4,6 0,3 4,4 0,5 9,5 1,9 0,0001

(Ins30–Ins 0)/(Glu 30–Glu 0) 8,6 1,1 7,4 1,6 24,8 5,4 0,0001Insulinresistenz (HOMA) 1,8 0,1 2,8 0,7* 1,5 0,5 0,06- Zellfunktion (HOMA) 179 56 158 59 478 212 0,0001

70

3. Ergebnisse

Mittelwerte SEM. Gruppenvergleich mittels Varianzanalyse (univariat). T- Test fürunverbundene Stichproben. Signifikanzniveau p < 0,05. Sternchen markieren signifikanteUnterschiede zwischen Pankreatitis und Karzinom.

Pankreatitis Karzinom Normalpersonen0

2500

5000

7500

10000 p= 0,36

In

sulin

[mU

. l-1. m

in]


5

10

15

p< 0,001

Insu

lin 3

0 m

in /

Blu

tzuc

ker

30 m

in

*

*

Abbildung 46: Gesamtinsulinanstieg und Insulin 30min/ Blutzucker 30min Quotient nachoGTT bei chronischer Pankreatitis (n= 119), Pankreaskarzinom (n=41) und Normalpersonen(n= 8). Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfung mittels univariater Varianzanalyse.

Vergleicht man die präoperative Insulinresistenz so findet sich für Patienten mit

Pankreaskarzinom eine erhöhte Insulinresistenz gegenüber Patienten mit chronischer

Pankreatitis und Normalpersonen. Der Unterschied ist jedoch statistisch nicht signifikant.

Beide Patientengruppen sind durch eine signifikant erniedrigte B- Zellfunktion charakterisiert.


1

2

3

4

p= 0,06

Insu

linre

sist

enz

(HO

MA)


250

500

750

p< 0,001

*

*

- Z

ellfu

nktio

n (H

OM

A)

Abbildung 47: Insulinresistenz und Betazellfunktion bei chronischer Pankreatitis (n= 119),Pankreaskarzinom (n=41) und Normalpersonen (n= 8) (HOMA- Analyse; n= 19). Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfung mittels univariater Varianzanalyse und T- Test für gepaarteStichproben. Sternchen markieren signifikante Unterschiede zwischen Pankreatitis undKarzinom.


Ähnlich wie nach oraler Glukosestimulation finden sich auch nach Glukagonstimulation

signifikant höhere C- Peptidwerte bei Patienten mit Pankreaskarzinom. Die stimulierte

Insulinsekretion ist ebenfalls erhöht, jedoch ohne statistische Signifikanz (Abb. 48)

Bei Patienten mit chronischer Pankreatitis korreliert der maximale Insulinanstieg nach

Glukagonstimulation (6 min) signifikant mit dem 30 min- Insulinanstieg und dem 120 min-

71

3. Ergebnisse

Blutzuckerwert nach oGTT. Bei Patienten mit chronischer Pankreatitis lässt sich somit die

Glukosetoleranz mittels Glukagonstimulation vorhersagen. Bei Karzinompatienten findet sich

keine signifikante Korrelation. Dies deutet daraufhin, dass die Glukosetoleranz bei Patienten

mit chronischer Pankreatitis überwiegend durch die - Zellfunktion determiniert wird.

Abbildung 48: Blutzucker-, Insulin-, C-Peptid-,Verlauf nach i.v.- Glukagonstimulation (1mg).Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfung mittelsANOVA für Messwiederholungen. Bei p < 0,05T- Test für unverbundene Stichproben;Sternchen markieren signifikante Unterschiedezwischen Karzinom und Pankreatitis.

3.3.6 Postoperative Glukosetoleranz

Zum postoperativen Vergleich wurden lediglich Patienten nach pyloruserhaltender

Pankreaskopfresektion herangezogen. Präoperativ ist der Anteil der Patienten mit gestörter

Glukosetoleranz signifikant höher ist, als in der Gruppe der Patienten mit chronischer

Pankreatitis (Tab.16). Trotz Verschlechterung der Insulinsekretion in beiden

Patientengruppen, kommt es bei Patienten mit Pankreaskarzinom zu einer deutlichen

Verbesserung der Glukosetoleranz. Die postoperative Verteilung der Glukosetoleranz ist

vergleichbar mit Patienten mit chronischer Pankreatitis (Tab. 17).

Tabelle 16: Präoperative Glukosetoleranz vor pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion

0 5 10 150

5

10

0

50

100

150

p = 0,54

Glu

kose

[mm

ol/l] G

lukose [mg/dl]

0 5 10 15

0

20

40

0

100

200

p = 0,08

Pankreatitis (n= 113)Pankreaskarzinom (n= 38)

Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 5 10 15

0

1

2

3

0.0

0.5

1.0

p < 0,001

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nm

ol/l]

*****

72

3. Ergebnisse

WHO Kriterien diabetisch eingeschränkt normalPankreatitis 6 (15%) 11 (27%) 24 (58%)Karzinom 9 (48%) 5 (26%) 9 (26%)

Chi- Quadrat Test: p= 0,01

Postoperative Glukosetoleranz nach pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion

WHO Kriterien diabetisch eingeschränkt normalPankreatitis 4 (10%) 11 (27%) 25 (63%)Karzinom 2 (10%) 8 (43%) 9 (47%)


Entsprechend der Verbesserung der Glukosetoleranz, ist die Gesamtglukosemenge in

beiden Patientengruppen signifikant erniedrigt. Gegenüber Normalpersonen jedoch deutlich

erhöht. Gleichzeitig reduziert sich die Gesamtinsulinmenge, die präoperativ nahezu mit

Normalpersonen vergleichbar war. Die Reduktion der Insulinsekretion ist bei Patienten mit

Pankreaskarzinom stärker ausgeprägt. Es findet sich allerdings kein signifikanter

Unterschied zu den präoperativen Ausgangswerten (Abb.49).


500

1000

1500

2000

p= 0,03 p= 0,04


G

luko

se[m

mol

. l-1. m

in]


2500

5000

7500

10000p= 0,51 p= 0,07

I

nsul

in [m

U. l-1

. min

]

Abbildung 49: Präoperativer Gesamtblutzucker und Gesamtinsulin nach oGTT beichronischer Pankreatitis (n= 40), Pankreaskarzinom (n=19). Normalpersonen zum Vergleich(n= 8). Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfung mittels T- Test für unverbundene Stichproben.

Der postoperative Blutzucker-, Insulin- und C-Peptid- Verlauf ist in beiden Gruppen

identisch. Die präoperativ erniedrigten Glukagonwerte in der Karzinomgruppe sind

postoperativ angenähert und nicht mehr signifikant unterschiedlich. Die GIP- Sekretion fällt

postoperativ in beiden Gruppen ab. Auffallend ist jedoch, dass, die Karzinompatienten bei

gleichem OP- Verfahren, signifikant erniedrigte GIP- Werte gegenüber Patienten mit

Pankreatitis aufweisen. Dieser Unterschied bestand bereits präoperativ. Erwartungsgemäß

steigen postoperativ die GLP-1 Werte deutlich an und sind nahezu identisch (Abb. 50).

73

3. Ergebnisse

0 60 120 1800

5

10

15

0

100

200

p = 0,93

orale Glukose

Glu

kose

[mm

ol/l]

Glukose [m

g/dl]

0 60 120 180

0

10

20

30

40

0

100

200

p = 0,53

Pankreatitis (n= 43)Karzinom (n= 19)

Insu

lin [m

U/l]

Insulin [pmol/l]

0 60 120 180

0

1

2

3

0.0

0.5

1.0

p = 0,69

Zeit [min]

C-P

eptid

[ng/

ml]

C-Peptid [nmol/l]

0 60 120 1800

5

10

15

20

p = 0,06

Zeit [min]

Glu

kago

n [p

mol

/l]

0 60 120 180

0

10

20

30

p = 0,01

* **

*

Pankreatitis (n= 29)Karzinom (n= 19)

Zeit [min]

GIP

[pm

ol/l]

0 60 120 1800

25

50

75

100

p = 0,79

Zeit [min]

GLP

-1 [p

mol

/l]

Abbildung 50: Postoperativer Blutzucker-, Insulin-, C-Peptid-, Glukagon-, GIP- und GLP-1-Verlauf nach oraler Glukose (75 g) der Patienten mit Pankreaskarzinom und chronischerPankreatitis. Signifikanzprüfung mittels ANOVA für Messwiederholungen. Bei p < 0,05 T-Test für unverbundene Stichproben. Sternchen markieren signifikante Unterschiede.

Abbildung 51: Prä- undpostoperatives Quotient „Insulin30min/ Blutzucker 30min“ nachoGTT bei Patienten mit chronischerPankreatitis (n= 40), undPankreaskarzinom (n=19;Mittelwerte SEM.Signifikanzprüfung mittels T- Testfür unverbundene Stichproben.


5

10

15 p< 0,0001 p= 0,96


0

Insu

lin 3

0 m

in /

Blut

zuck

er 3

0 m

in

74

3. Ergebnisse

Durch die gleichzeitige Verringerung der Insulinsekretion und der Glukosewerte bei

Karzinompatienten bleibt der Insulin/ Blutzucker Quotient annähernd gleich, während

er bei chronischer Pankreatitis ansteigt. Die Unterschiede sind jedoch nicht

signifikant (Abb. 51). Die präoperativ beobachtete Insulinresistenz beim Karzinom

reduziert sich postoperativ und ist vergleichbar mit chronischer Pankreatitis und

Normalpersonen (Abb.52).


1

2

3

4


Insu

linre

sist

enz

(HO

MA)

p= 0,21 p= 0,17


200

400

600

p= 0,003 p= 0,27

*

- Z

ellfu

nktio

n (H

OM

A)

Abbildung 52: Postoperative Insulinresistenz und Betazellfunktion bei chronischerPankreatitis (n= 43), Pankreaskarzinom (n=19) und Normalpersonen (n= 8) (HOMA-Analyse). Mittelwerte SEM. Signifikanzprüfung mittels univariater Varianzanalyse und T-Test für gepaarte Stichproben. Sternchen markieren signifikante Unterschiede zwischenPankreatitis und Karzinom.

Die postoperativ verbesserte Glukosetoleranz der Patienten mit Pankreaskarzinom lässt sich

auch in der HOMA Analyse nachvollziehen. Die postoperative B- Zellfunktion ist geringfügig

erhöht und die Insulinresistenz erniedrigt. Demgegenüber ist die postoperative B-

Zellfunktion bei chronischer Pankreatitis signifikant erniedrigt und die Insulinresistenz gering

erhöht.

75

4. Diskussion

4 Diskussion

4.1 Vergleich der Nüchternglukose und der 2-h Glukose alsKriterium der Glukosetoleranz

Im Jahre 1997 wurden durch die „American Diabetes Association“ und die WHO die Kriterien

zur Diagnose eines Diabetes mellitus aktualisiert und eine neue Gruppe von Patienten mit

eingeschränkter Nüchternglukose eingeführt (66). Seit der Einführung bestehen Zweifel über

die Wertigkeit und die Auswirkung der Nüchternkriterien, beziehungsweise der oralen

Glukosetoleranz, auf die Prävalenz der Diagnose Diabetes (198). Zahlreiche Arbeiten

belegen, dass die verschiedenen Diabetes- Kriterien nicht dieselben Patientengruppen

identifizieren (198; 199) und lediglich ein Viertel der Patienten beide Kriterien aufweisen.

Auch unsere Ergebnisse zeigen, dass durch alleinige Beurteilung der Glukosetoleranz

anhand der Nüchternkriterien signifikant weniger Patienten eine Störung der

Glukosetoleranz aufweisen. Dies trifft sowohl für Patienten mit Pankreaskarzinom, als auch

für Patienten mit chronischer Pankreatitis zu. Bei beiden Patientengruppen sind jedoch

erhebliche Veränderungen der Glukosetoleranz und Hormonsekretion zu verzeichnen. Dies

unterstreicht die Bedeutung der oralen Glukosestimulation in der Beurteilung der endokrinen

Pankreasfunktion bei Patienten mit chronischer Pankreatitis und Pankreaskarzinom. Eine

mögliche Erklärung der unterschiedlichen Beurteilung liegt darin, dass

Nüchterninsulinkonzentrationen eher eine Insulinresistenz widerspiegeln (126; 200) und die

Insulinantwort auf orale Glukose mehr die pankreatische B- Zellfunktion abbildet (127).

Erhöhte Nüchternglukosewerte bei normaler Glukosetoleranz sind durch eine gestörte B-

Zellfunktion bedingt, während eine eingeschränkte Glukosetoleranz bei normalen

Nüchternblutzuckerwerten auf eine Insulinresistenz zurückzuführen ist (201). Die

Glukosetoleranz ist das Resultat des Zusammenspiels von Insulinangebot an die Zielzellen

und Sensitivität der Zielzellen gegenüber der metabolischen Wirkung von Insulin (124).

4.2 Diabetes mellitus beim Pankreaskarzinom

4.2.1 Prävalenz

Die Häufung des Diabetes mellitus beim Pankreaskarzinom ist seit langem bekannt und

wurde bereits 1833 durch Bright erstmals erwähnt(202). Zahlreiche Studien beziffern die

Prävalenz einer gestörten Glukosetoleranz zwischen 60 und 80% (117; 137; 138; 140; 145;

203-206).

Auch in unserer Untersuchung findet sich ein hoher Anteil an Patienten mit gestörter

Glukosetoleranz. Während unter Nüchternbedingungen 36% eine eingeschränkte oder

76

4. Diskussion

diabetische Stoffwechsellage aufweisen steigt der Anteil nach oraler Glukosebelastung auf

71%. Da bei Patienten mit bekanntem insulinpflichtigem Diabetes lediglich eine

Glukagonstimulation durchgeführt wurde, ist der Anteil sogar noch höher anzusetzen.

4.2.2 Morphologische Veränderungen

Bereits 1959 spekulierte Frantz, ob gut differenzierte Adenokarzinome (einschließlich

papillärer Adenokarzinome) ihren Ursprung in den großen Gängen nehmen und schlecht

differenzierte Karzinome in den kleinen Gängen entstehen (207). Patienten mit lange

bestehendem Diabetes zeigten einen höheren Anteil an papillärer Hyperplasie und

atypischer Hyperplasie. Klöppel beschrieb zwar auch eine papilläre Hyperplasie bei

Obstruktion des Pankreasganges (208), aber die untersuchten Fälle in der Arbeit von

Ishiwikawa et al. wies keine Obstruktion auf. Möglicherweise begünstigt der Diabetes eine

papilläre Hyperplasie in den großen Gängen (209).

Die Obstruktion des Pankreasganges durch ein Pankreaskarzinom kann auch zu einer

chronischen Retentionspankreatitis führen. Dies zieht eine verschieden stark ausgeprägte

Fibrose nach sich. Bei stark ausgeprägter Fibrose und nahezu vollständiger Umwandlung

des Pankreasgewebes findet sich eine Abnahme der B- Zellen und eine Zunahme der

Glukagon produzierenden A- Zellen. Eine Zunahme der A- Zellen wird auch bei chronischer

Pankreatitis beobachtet (160). In der vorliegenden Arbeit sind allerdings die Patienten mit

Pankreaskarzinom durch signifikant höhere Glukagonspiegel im Vergleich zu Patienten mit

chronischer Pankreatitis charakterisiert.

Im Gegensatz hierzu wird keine Veränderung des Verhältnisses der PP- Zellen bei

obstruktiver Pankreatitis durch Pankreaskarzinom beobachtet. Bei chronischer Pankreatitis

ist das Verhältnis der PP- Zellen in den von Fibrose umgebenen Inseln erhöht (160). In

Korrelation mit der Fibrosierung und Reduktion der B- Zellen beim Pankreaskarzinom findet

sich eine Verschlechterung der Glukosetoleranz. Dies drückt sich am besten im Verhältnis

des Gesamtinsulinanstiegs zum Gesamtblutzuckeranstieg aus. Der Index korreliert

signifikant positiv mit dem B- Zell- Anteil und negativ mit dem A- Zell- Anteil der Inselzellen

und kann somit den Grad der Fibrose einschätzen (210).

Auch in der vorliegenden Arbeit ist der Anteil des Gesamtinsulin/ Gesamtblutzucker in der

Gruppe der diabetischen Glukosetoleranz beim Pankreaskarzinom erniedrigt. Normale und

eingeschränkte Glukosetoleranz unterscheiden sich nicht. Dies könnte bedeuten, dass der

beim Pankreaskarzinom resultierende Diabetes im Endstadium aus einer progredienten

Fibrosierung und Reduktion der B- Zellen resultiert. Dies zeigt sich auch an den signifikant

erniedrigten Insulinwerten in dieser Gruppe. Das Gesamtinsulin/ Gesamtblutzucker-

77

4. Diskussion

Verhältnis der Pankreaskarzinom ist identisch mit dem Verhältnis bei chronischer

Pankreatitis. Bei beiden Erkrankungen ist das Verhältnis signifikant niedriger, als bei

Normalpersonen.

4.2.3 Orale Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom

4.2.3.1 Insulin- und C- Peptidsekretion

Zur Insulin- und C- Peptidsekretion beim Pankreaskarzinom liegen teilweise

widersprüchliche Ergebnisse vor. Während Fogar et al. und Basso et al. über erniedrigte

basale und stimulierte Insulin- und C- Peptidwerte berichten (145; 211) zeigen andere

Studien normale oder sogar erhöhte Plasmainsulinspiegel und eine ausgeprägte

Insulinresistenz (118; 146).

Auch im Tierversuch existieren unterschiedliche Aussagen. N- Nitrosobis- (2-oxopropyl)

Amin induziert beim syrischen Goldhamster nach ungefähr 25 Wochen ein

Pankreaskarzinom. Etwa gleichzeitig mit dem Auftreten des Tumors kommt es zu einer

Verschlechterung der Glukosetoleranz (212; 213). Während Ahren et al. eine

eingeschränkte Insulinsekretion als Ursache der Glukoseintoleranz finden (213), zeigen

Permert et al. eine Hyperinsulinämie nach oraler Glukose (212).

Schwartz et al. verglichen Pankreaskarzinompatienten mit normaler und eingeschränkter

Glukosetoleranz. Hierbei zeigten sich keine Unterschiede. Beiden Gruppen waren durch

eine verzögerte und verminderte Insulinsekretion im Vergleich zur Kontrollgruppe

(Normalpersonen und Diabetiker ohne Pankreaskarzinom) charakterisiert (117). Nakamori et

al. fanden bei Patienten mit Pankreaskarzinom nach oraler Glukosestimulation ähnliche

Glukose- und Insulinkurven im Vergleich zu normalen oder diabetischen Kontrollpersonen.

Die Insulinsekretion in der Gruppe mit eingeschränkter Glukosetoleranz ist im Vergleich zu

normaler Glukosetoleranz halbiert und der Insulinanstieg ist verlangsamt. In beiden

Karzinomgruppen war jedoch die C- Peptidsekretion signifikant gegenüber der

Kontrollgruppe erniedrigt. In dieser Studie wurden nur Patienten ohne Insulintherapie

untersucht (214).

Alle Insulinwerte dieser Studien wurden mittels Radioimmunoassay (RIA) gemessen. In

unserer Studie erfolgte die Insulinmessung mittels Mikropartikel Enzym Immunoassay (IMX

Assay). Während der „IMX Assay“ keine Kreuzreaktivität gegenüber Proinsulin aufweist, ist

die Kreuzreaktivität des im RIA verwendeten Antikörpers bis zu 40%. Da Proinsulin und

Insulin unterschiedliche Halbwertszeiten haben, ist dieser Unterschied besonders bei

dynamischen Untersuchungen, wie der Insulinmessung nach oraler Glukosetoleranz von

78

4. Diskussion

Bedeutung. Beim Vergleich von RIA- und IMX- Insulinmessungen muss demzufolge die

Komponente einer dynamischen Veränderung im Verhältnis von Proinsulin zu Insulin

berücksichtigt werden (215). Dies ist von Bedeutung, da eine erhöhte Proinsulinsekretion

beim Pankreaskarzinom beschrieben ist (214).

Unsere Ergebnisse zeigen vergleichbare Basalwerte für normale, eingeschränkte und

diabetische Glukosetoleranz. Nach oraler Glukosestimulation ist der frühe Anstieg der

Insulin und C- Peptidsekretion in beiden Gruppen mit gestörter Glukosetoleranz deutlich

vermindert. Während die Gesamtinsulinmenge bei eingeschränkter Glukosetoleranz

identisch ist, ist sie bei diabetischer Stoffwechsellage vermindert. Dies deutet auf die

Bedeutung der frühen Insulinsekretion für die normale Regulation des Glukosestoffwechsels

hin und ist vergleichbar mit der Situation beim Typ- 2 Diabetes (58; 59). Im Vergleich zu

Normalpersonen ist die Insulinsekretion beim Pankreaskarzinom vermindert. Patienten mit

Karzinom und normaler Glukosetoleranz zeigen aber vergleichbare Insulinprofile. Die von

Permert beschriebene erhöhte Insulinsekretion bestätigt sich in unserer Untersuchung nicht.

Die C- Peptidsekretion der Patienten mit Pankreaskarzinom und normaler, eingeschränkter

und diabetischer Glukosetoleranz verhält sich in ähnlicher Weise. Es finden sich hier jedoch

keine statistischen Unterschiede. Dies könnte mit der längeren Halbwertszeit von C- Peptid

(15-20 min) zusammenhängen, die das zwei- bis dreifache von Insulin (ca. 7 min) beträgt

(216).

Vergleicht man die Glukosetoleranz von Pankreaskarzinom und chronischer Pankreatitis, so

findet sich bei nahezu identischem Insulinprofil nach oraler Glukose, ein signifikant höherer

Anteil an Patienten mit gestörter Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom (71%

vs 46%). Gegenüber Patienten mit chronischer Pankreatitis ist die C- Peptidsekretion in der

Pankreaskarzinomgruppe signifikant erhöht.

Dies unterstreicht die Sonderrolle des Diabetes beim Pankreaskarzinom. Auch in unserer

Studie findet sich im Vergleich zur chronischen Pankreatitis eine höhere Insulinresistenz bei

vergleichbarer B- Zellfunktion. Neben der gestörten frühen Insulinsekretion spielt die

Insulinresistenz eine entscheidende Rolle in der Entstehung des Diabetes beim

Pankreaskarzinom.

4.2.3.2 Glukagon

Unter normalen Stoffwechselverhältnisen ist eine postprandiale Suppression der

Glukagonsekretion zu erwarten. Schwartz et al. finden bei 67% der Kontrollgruppe und 52%

der Pankreaskarzinomgruppe eine Glukagon- Suppression. Dieser Unterschied ist jedoch

79

4. Diskussion

nicht signifikant (117). Permert et al. finden höhere basale Glukagonwerte bei diabetischen

Patienten mit Pankreaskarzinom bei erhaltener Suppression (217). In unserer Untersuchung

finden sich keine signifikanten Unterschiede der Glukagonwerte. Aber diabetische Patienten

zeigen höhere Werte, ohne Zeichen einer Glukagon- Suppression. Demgegenüber ist die

postprandiale Glukagonsekretion bei normaler und eingeschränkter Glukosetoleranz

supprimiert. Im Vergleich zu chronischer Pankreatitis, unterscheiden sich Karzinompatienten

durch signifikant höhere Glukagonspiegel.

Die Bedeutung einer gestörten Glukagonregulation für die Entstehung eines Diabetes ist

jedoch fraglich (117). Selbst Patienten mit einem Glukagonom und exzessiv erhöhten

Glukagonwerten, weisen nur einen milden Diabetes auf (218).

4.2.3.3 GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide)

Obwohl Glukose der Hauptregulator der Insulinsekretion der B- Zellen ist, wird die Sekretion

durch verschiedene neurale und hormonale Stimuli moduliert. Hierbei handelt es sich um

Hormone, die durch intestinale endokrine Zellen sezerniert werden. Diese insulinotropen

Hormone sind die Hauptregulatoren der postprandialen Glukose- Homöostase. Die

Hauptinkretine sind GIP und GLP- 1. GIP wird durch duodenale K- Zellen sezerniert und die

Sekretion wird durch Fett und Glukose getriggert. Die GIP- vermittelte Insulinsekretion ist an

einen spezifischen B- Zellrezeptor gebunden und benötigt erhöhte Glukosespiegel. GIP ist

für ungefähr 50% der Inkretinwirkung verantwortlich. Im Gegensatz zu GLP- 1 ist die GIP-

Wirkung bei Typ- 2 Diabetikern aufgehoben (219).

Bislang liegen wenige Daten zur GIP- Sekretion beim Pankreaskarzinom vor. Nach oraler

Glukosestimulation berichten Miyata et al. präoperativ über erhöhte GIP- Werte bei

Patienten mit Pankreaskarzinom, verglichen mit Normalpersonen. Nach partieller

Duodenopankreatektomie sinken die GIP- Werte auf Normalwerte ab. Gleichzeitig sind die

prä- und postoperativen Insulinspiegel gegenüber Normalpersonen signifikant erniedrigt.

Nach Gastrektomie kommt es zu einem schnellen GIP- Anstieg mit konsekutiver,

außerordentlich starker Insulinerhöhung. Die Verminderung der GIP- Sekretion nach

Duodenopankreatektomie ist auf die Entfernung des Duodenums, der Hauptquelle von GIP,

zurückzuführen (220).

In der vorliegenden Arbeit steigen die GIP- Werte mit sinkender Glukosetoleranz. Die

Unterschiede sind jedoch nicht signifikant. Im Unterschied zu den Daten von Miyata et al.

sind basale und stimulierte GIP- Konzentrationen beim Pankreaskarzinom geringer, als bei

Normalpersonen. Bei vergleichbaren Basalwerten finden sich jedoch beim

80

4. Diskussion

Pankreaskarzinom signifikant höhere stimulierte GIP- Werte verglichen mit Patienten mit

chronischer Pankreatitis

Postoperativ kommt es zu einem deutlichen Rückgang der GIP- Sekretion um etwa die

Hälfte. Aber auch postoperativ besteht ein signifikanter Unterschied zu den, exakt auf

gleiche Weise operierten Patienten mit chronischer Pankreatitis. Die Insulinspiegel in beiden

Gruppen sind jedoch nahezu identisch. Inwiefern die erhöhten GIP- Werte für die

präoperativ hohen Insulinspiegel verantwortlich sind, bleibt unklar.

4.2.3.4 GLP- 1 (Glucagon-like polypetide- 1)

GLP- 1 wird durch einen proteolytischen Prozess aus Präproglukagon Molekülen in

intestinalen L- Zellen gebildet. GLP- 1 ist das am stärksten wirksame, bislang

charakterisierte Inkretinhormon. Wie GIP benötigt es einen spezifischen Membranrezeptor

und wirkt nur bei erhöhten Glukosespiegeln. Im Gegensatz zu GIP ist es auch bei Typ- 2

Diabetikern wirksam (219). Zum Pankreaskarzinom liegen bislang keine Daten vor.

Nach oraler Glukosestimulation werden bei Patienten mit chronischer Pankreatitis und

diabetischer Glukosetoleranz signifikant höhere GLP- 1- Werte beschrieben als bei

Patienten mit eingeschränkter oder normaler Glukosetoleranz (221).

Im Gegensatz hierzu zeigen unsere Ergebnisse bei chronischer Pankreatitis keine

signifikanten Unterschiede in Abhängigkeit zur Glukosetoleranz. Im Vergleich zu

Normalpersonen und Patienten mit Pankreaskarzinom ist die stimulierte GLP- 1 Sekretion

jedoch signifikant erniedrigt. Eine GLP- 1 Hyposekretion findet sich auch beim Typ- 2

Diabetes. Inwieweit eine defiziente GLP- 1 Sekretion und dadurch bedingte Verminderung

der Insulinsekretion für die Entstehung des Diabetes verantwortlich ist, oder die GLP- 1

Hyposekretion Folge des Diabetes ist, ist derzeit unklar (222).

Beim Pankreaskarzinom ist der stimulierte GLP-1 Anstieg verglichen mit Normalpersonen

nahezu identisch. Eine gestörte GLP- Sekretion ist bei Patienten mit Pankreaskarzinom nicht

nachzuweisen und spielt somit für die Pathophysiologie der gestörten Glukosetoleranz beim

Pankreaskarzinom keine Rolle.

4.2.4 Intravenöse Glukosestimulation

Die Magenentleerung beeinflusst die postprandiale Blutzuckerkonzentration. Da bei

Patienten mit Pankreaskarzinom zwischen 42% und 60% eine Magenentleerungsstörung

beschrieben ist (103; 104) kann dies die Ergebnisse der oralen Glukosetoleranz erheblich

verändern. Aufgrund des Inkretineffektes ist mit einer höheren Insulinsekretion nach oraler

Nahrungsaufnahme als nach intravenöser Glukosestimulation zu rechnen. Der rasche

Anstieg nach intravenöser Glukosestimulation gilt als Maß der frühen Insulinsekretion.

81

4. Diskussion

Vergleicht man die präoperative intravenöse Glukosestimulation in Abhängigkeit zur

Glukosetoleranz, so findet sich eine nahezu erhaltene frühe Insulinsekretion und eine

erniedrigte Gesamtinsulinsekretion in der Gruppe der eingeschränkten Glukosetoleranz. Bei

diabetischen Patienten ist die frühe Insulinsekretion erloschen und die

Gesamtinsulinsekretion stark reduziert. Die C- Peptidwerte sind bei gestörter

Glukosetoleranz reduziert, unterscheiden sich aber nicht signifikant von Normalpersonen.

Die Unterschiede zur oralen Glukosestimulation betreffen hauptsächlich die Gruppe der

eingeschränkten Glukosetoleranz. Hier zeigt sich eine deutlich geringerer Insulinantwort

nach intravenöser Glukosestimulation. Dies könnte mit einer Kompensation durch den

Inkretineffekt, zusammenhängen. Die Unterschiede der Inkretinhormone nach oraler

Glukosestimulation und die Insulinsekretion zwischen normaler und eingeschränkter

Glukosetoleranz nach intravenöser Stimulation sind jedoch nicht signifikant.


Mit intravenöser Glukagonstimulation ist es möglich, eine starke Insulinantwort der B- Zellen

zu provozieren. Auch bei der Glukagonstimulation ist man unabhängig von einer eventuell

vorliegenden Magenentleerungsstörung. Bei Patienten nach Pankreastransplantation, bei

denen die Glukosetoleranz hauptsächlich über die B- Zellfunktion determiniert ist, gelingt es

mit Glukagonstimulation die Glukosetoleranz analog des 120- Minuten Wertes nach oraler

Glukosegabe vorherzusagen (134).

Beim Pankreaskarzinom trennt der Test Patienten mit normaler und diabetischer

Glukosetoleranz. Blutzucker und Insulinwerte sind signifikant erhöht. Demgegenüber kann

die beim Pankreaskarzinom so interessante Gruppe der eingeschränkten Glukosetoleranz

nicht unterschieden werden. Während die Insulinsekretion zwischen normaler und

eingeschränkter Glukosetoleranz nahezu identisch ist, sind die C- Peptidwerte bei

eingeschränkter Glukosetoleranz identisch.

Mit Glukagonstimulation kann eine der oralen Glukosestimulation vergleichbare B-

Zellsekretion ausgelöst werden. Da die eingeschränkte Glukosetoleranz beim

Pankreaskarzinom jedoch nicht durch eine reduzierte Insulinsekretion bedingt ist, können

Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz nicht von Patienten mit normaler

Glukosetoleranz unterschieden werden. Das bedeutet, dass die Glukagonstimulation nicht

zum „Screening“ der endokrinen Funktion beim Pankreaskarzinom geeignet ist.

82

4. Diskussion

4.2.6 Einfluss der Tumorresektion auf den Glukosemetabolismus

4.2.6.1 Orale Glukosestimulation

Nach Tumorresektion kommt es zu einer deutlichen Verbesserung der Glukosetoleranz bei

Patienten mit Pankreaskarzinom. Bei Patienten mit einer palliativen Operation und

verbliebenem Tumor dagegen verschlechtert sich der Glukosestoffwechsel progredient

(145). Im hyperglykämischen „Clamp“ ist die metabolische Glukosekapazität und die

Insulinsensitivität in allen untersuchten Fällen gebessert (146). Diese Tatsache widerlegt die

Hypothese, dass die gestörte Glukosetoleranz beim Pankreaskarzinom auf eine direkte

Zerstörung der B- Zellen beruht. Tumorgröße und Tumorstadium beeinflussen die

Diabeteshäufigkeit nicht (145; 148).

Auch bei unserem Patientengut verbessert sich die Glukosetoleranz signifikant. Zeigen

präoperativ 74% eine gestörte Glukosetoleranz, sinkt der Anteil postoperativ auf 52 %. Noch

deutlicher wird der Unterschied bei diabetischer Glukosetoleranz alleine: Hier verringert sich

der Anteil diabetischer Glukosetoleranz von 48% auf 10%.

Gleichzeitig ist die postoperative Insulinsekretion etwa halbiert und signifikant erniedrigt. Die

C- Peptidwerte verhalten sich identisch. Auch die frühe Insulinsekretion bleibt postoperativ

aus. Die Reduktion der Insulinsekretion ist nicht auf eine postoperative Reduktion der

Inselzellmasse zurückzuführen. Vielmehr sind die niedrigen postoperativen Insulinspiegel als

Ausdruck der erniedrigten Blutzuckerwerte zu werten.

Im Gegensatz zu Patienten mit Typ- 2 Diabetes und erhöhten Glukagonspiegeln, werden bei

der Pankreasresektion in gleicher Weise auch Glukagon- produzierende A- Zellen entfernt.

Geringere Glukagonspiegel reduzieren den Insulinbedarf (15; 223). In unserer Untersuchung

sind jedoch die prä- und postoperativen Glukagonspiegel nahezu identisch. Somit sind

postoperative Glukagonwerte nicht für die verbesserte Glukosetoleranz verantwortlich.

Andererseits kann auch eine präoperativ gestörte Glukagonsekretion als Ursache einer

eingschränkten Glukosetoleranz ausgeschlossen werden.

Die gebesserte Glukosetoleranz, bei stark verringerter postoperativer Insulinsekretion,

deutet auf eine Zunahme der Insulinsensitivität der insulinabhängigen Gewebe (Leber und/

oder peripheres Gewebe) hin. Die verringerte Insulinsensitivität beim Pankreaskarzinom

wurde in mehreren Arbeiten nachgewiesen (117; 118; 148). Die Verbesserung der

Insulinsensitivität ist in erster Linie auf eine Verringerung der Insulinresistenz

zurückzuführen.

83

4. Diskussion

Zusätzlich resultiert postoperativ eine Reduktion der duodenalen Faktoren. Aufgrund der

Entfernung des Duodenums, als Hauptquelle von GIP, finden sich postoperativ signifikant

erniedrigte GIP- Werte. Dies deckt sich mit der Beobachtung von Miyata et al. (220). Durch

rasche intestinale Nahrungsstimulation nach pyloruserhaltender Duodenopankreatektomie

erklären sich die signifikant erhöhten GLP- 1 Werte.

Darüberhinaus wird die postoperative Glukosetoleranz durch eine möglicherweise

vorliegende Motilitätsstörung und dadurch verzögerte Magenentleerung begünstigt, wie dies

besonders nach pyloruserhaltender Operation beschrieben wird (164). Die Magenentleerung

wurde in unserer Untersuchung nicht untersucht. Klinisch ergab sich jedoch kein Anhalt für

eine postoperativ verlängerte Magenentleerung. Neuere Untersuchungen auch an unserem

Patientengut zeigen keine relevante Magenentleerungsstörung nach pyloruserhaltender

Operation (224; 225).

Da nach intravenöser Glukosestimulation keine Verbesserung der Glukosetoleranz

festzustellen ist, kann eine postoperative verzögerte Magenentleerung mit dadurch

verzögerter Glukoseresorption als Ursache der verbesserten postoperativen

Glukosetoleranz in der vorliegenden Arbeit jedoch nicht ausgeschlossen werden. Dagegen

spricht jedoch, dass bei Patienten mit chronischer Pankreatitis, bei denen in identischer

Weise eine pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion durchgeführt wurde, zwar ein

ähnlicher Glukoseverlauf nach intravenöser Glukosestimualtion beobachtet wird, es aber zu

keiner Verbesserung der postoperativen Glukosetoleranz nach oraler Stimulation kommt.

Auch eine exokrine Insuffizienz mit Maldigestion und Gewichtsabnahme wirkt sich positiv auf

die Glukosetoleranz aus (1).

Die deutliche Verbesserung der Glukosetoleranz bei erniedrigten Insulinwerten bestätigt,

dass die präoperativ sezernierte Insulinmenge für eine normale Glukosetoleranz ausreicht

und eine unzureichende Insulinsekretion nicht für den Diabetes verantwortlich ist. Vielmehr

ist die Wirkung des Insulins eingeschränkt. Dieser Effekt verschwindet mit der Entfernung

des Tumors.

4.2.6.2 Intravenöse Glukosestimulation

Im Gegensatz zur oralen Glukosestimulation sind die prä- und postoperativen

Glukosespiegel nach intravenöser Stimulation identisch. Die präoperativ bestehende

erhebliche Störung der Glukosetoleranz wird durch die intravenöse Stimulation nicht erfasst.

Dies deutet auf die Bedeutung Nahrungspassage und hier insbesonders auf die Rolle der

Inkretinhormone, für die Regualtion des Glukosestoffwechsels hin.

84

4. Diskussion

Die postoperative Insulin- und C- Peptidsekretion unterscheidet sich nicht signifikant.

Während die präoperative gesamte Insulinmenge nach intravenöser Stimulation geringer ist,

als nach oraler Stimulation, ist die postoperative Insulinsekretion nach intravenöser

Stimulation vergleichbar der Insulinsekretion nach oraler Glukose. Das bedeutet, dass der

Effekt der Inkretinhormone postoperativ schwächer ausgeprägt ist. GIP ist postoperativ

erwartungsgemäß erniedrigt. GLP- 1- Werte sind zwar signifikant höher, ohne dass jedoch

eine relevante Erhöhung der Insulinsekretion resultiert.

Andererseits kann die fehlende Verschlechterung der postoperativen intravenösen

Glukosetoleranz auch auf eine Verzögerung der Magenentleerung mit verlangsamter

Glukoseresorption als Ursache der postoperativ gebesserten oralen Glukosetoleranz

hindeuten. Es wurde zwar keine klinisch relevante Magenentleerungsstörung beobachtet

und fand sich auch keine Korrelation zwischen Liegedauer der Magensonde und dem

Blutzucker nach 120 Minuten. Aber in der vorliegenden Arbeit wurde die Magenentleerung

nicht simultan zur oralen Glukosestimulation erfasst. Somit ist eine definitive Beurteilung der

Bedeutung der Magenentleerung für die orale Glukosestimulation nicht möglich.

4.2.6.3 Glukagonstimulation

Auch nach Glukagonstimulation kommt es zu einem signifikanten Abfall der Insulinsekretion.

Dies kann als Ausdruck der Reduktion der B- Zellmasse interpretiert werden. Während die

präoperativen Insulinwerte niedriger sind als nach oraler Glukosestimulation, sind die

postoperativen Werte identisch. Auch dies deutet auf eine postoperativ schwächere

Inkretinwirkung hin.

4.2.7 Mögliche Ursachen der gestörten Glukosetoleranz

4.2.7.1 Körpergewicht, Gewichtsverlust und Tumorkachexie

Übergewicht und Insulinresistenz aufgrund erhöhter Lipolyse sind ein wichtiger

pathophysiologischer Mechanismus bei der Entstehung des Typ- 2 Diabetes (16; 82). Die

meisten Patienten mit Pankreaskarzinom sind jedoch normalgewichtig. Rascher

Gewichtsverlust oder Inappetenz sind klinische Zeichen einer malignen Erkrankung. Beim

Pankreaskarzinom geben jedoch nur 5% der Patienten in den letzten 6 Monaten vor

Diagnosestellung Gewichtsverlust oder Vorzeitiges Sättigungsgefühl an (226).

Im Vergleich zu Normalpersonen und Patienten mit Pankreatitis, weisen die Patienten

unserer Untersuchung sogar einen leicht höheren „Body Mass Index“ auf. Auch bezüglich

der Glukosetoleranz, finden sich innerhalb der Gruppe der Patienten mit Pankreaskarzinom

gleiche „Body Mass Indizes“. Die Patienten sind schlank und normalgewichtig. Auch bei

85

4. Diskussion

Patienten mit Tumorkachexie und fortgeschrittenen Tumorleiden (227) oder raschem

Gewichtsverlust (228) wird eine eingeschränkte Glukosetoleranz beschrieben. Beim

Pankreaskarzinom spielt das jedoch zum Zeitpunkt der Diagnose keine Rolle. Im Gegenteil

könnte die ideale Gewichtskonstellation bei den Pankreaskarzinompatienten die postoperativ

gute Glukosetoleranz bei geringer Insulinsekretion mit erklären.

4.2.7.2 Ikterus

Auch bei Ikterus ist eine Störung der Glukosetoleranz beschrieben (229). Permert et al.

finden höhere Bilirubinwerte bei Patienten mit Pankreaskarzinom und insulinpflichtigem

Diabetes gegenüber Patienten mit normaler Glukosetoleranz. Das Tumorstadium

unterscheidet sich jedoch nicht. Im Gegenteil ist die Rate der Resektabilität bei Patienten mit

gestörter Glukosetoleranz sogar höher (148). Auch wir finden signifikant häufiger einen

Ikterus bei Patienten mit diabetischer Glukosetoleranz. Bilirubinwerte, alkalische

Phosphatase und die Anzahl von Gallengangsstents unterscheiden sich jedoch nicht. Die

bilirubinangeglichene Analyse ergibt keinen höheren Anteil an gestörter Glukosetoleranz

(Daten nicht gezeigt). Ikterus und erhöhte Bilirubinwerte treten bei Obstruktion des

Gallenganges durch den Tumor auf und müssen nicht automatisch mit einem größeren

Tumor oder fortgeschrittenen Tumorleiden einhergehen.

4.2.7.3 Proinsulin

Proinsulin wird nur in den B- Zellen des Pankreas gebildet. Normalerweise wird Proinsulin

mittels eines Proinsulin- spaltenden Enzyms in der B- Zelle zu gleichen Teilen in Insulin und

C- Peptid umgewandelt. Nur ein kleiner Teil Proinsulin gelangt in den systemischen

Kreislauf. Wird jedoch das Proinsulin- spaltende System gestört, können große Mengen

Proinsulin direkt aus dem Pankreas freigesetzt werden (230). Beim Typ- 2 Diabetes finden

sich bei eingeschränkter Glukosetoleranz erhöhte Proinsulinspiegel (231). Die

Proinsulinspiegel steigen mit Verschlechterung der Glukosetoleranz (232).

Da eine Kreuzreaktivität mit den bei der Insulinmessung eingesetzten Antikörpern besteht,

können die Insulinspiegel beeinflusst werden (131; 215; 230). Da Proinsulin nur 5% der

biologischen Aktivität von Insulin besitzt und eine höhere Halbwertszeit aufweist, kann die

abnorme Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom auf einer Einschränkung der

Proinsulinkonversion beruhen, obwohl hohe Insulinspiegel gemessen werden. Nakamori et

al. fanden bei Patienten mit Pankreaskarzinom sowohl bei nicht diabetischen, als auch bei

diabetischen Patienten erhöhte Proinsulinwerte. Die Proinsulinwerte waren in der nicht

diabetischen Gruppe höher. Die Beurteilung ist jedoch eingeschränkt, da in der nicht

diabetischen Gruppe 12 von 18 Patienten eine eingeschränkte Glukosetoleranz aufwiesen.

Nach Resektion des Tumors normalisierte sich das präoperativ erhöhte Proinsulin/ C- Peptid

86

4. Diskussion

Verhältnis. Dies deutet darauf hin, dass die Inselzellen in oder um den Tumor für die

Einschränkung der Proinsulinkonversion verantwortlich sind (214).

In der vorliegenden Arbeit wurden keine Proinsulinspiegel gemessen. Der verwendete

„Immunoassay“ für Insulin weist jedoch keine Kreuzreaktivität gegenüber Proinsulin auf.

Entsprechend finden sich nur geringe Unterschiede zwischen Insulin- und C- Peptid-

Sekretion. Da ausreichend hohe Spiegel mit „echtem“ Insulin vorliegen und die postoperative

Glukosetoleranz deutlich gebessert ist, ist die Bedeutung der erhöhten Proinsulinspiegel für

die Entstehung des Diabetes beim Pankreaskarzinom fraglich. Ein erhöhtes Proinsulin/ C-

Peptid Verhältnis scheint aber beim „Screening“ von Risikopatienten eines

Pankreaskarzinoms von Bedeutung zu sein (214).

4.2.7.4 Amylin (Islet Amyloid Polypeptid; IAPP)

Unter pharmakologischen Bedingungen, das heisst weit überphysiologischer Dosierung

verursacht Amylin beim Hund eine periphere Insulinresistenz(94). Die physiologische Rolle

scheint aber eher in einer Hemmung der Insulinsekretion zu liegen (93). Permert et al. finden

bei Patienten mit Pankreaskarzinom erhöhte Amylinspiegel und erhöhte Insulinspiegel,

verglichen mit Normalpersonen und Patienten mit Diabetes oder eingeschränkter

Glukosetoleranz. In der Gruppe der Pankreaskarzinompatienten zeigen Patienten mit nicht

insulinpflichtigem Diabetes die höchsten Amylin- Werte, gefolgt von Patienten mit

insulinpflichtigem Diabetes, eingeschränkter und normaler Glukosetoleranz. Auch Patienten

mit normaler Glukosetoleranz und Pankreaskarzinom haben signifikant höhere Amylinwerte

als Normalpersonen. Nach Resektion normalisieren sich die Amylinwerte vollständig (95).

Im Gegensatz hierzu finden Mäkimattila et al. erhöhte Amylinwerte und normale Insulinwerte

bei nichtdiabetischen Patienten mit Pankreaskarzinom. Amylin ist jedoch nicht erhöht bei

diabetischen Patienten mit und ohne Pankreaskarzinom. Auffgrund dieser Daten ist das

Verhältnis Amylin zu Insulin ein Marker des Pankreaskarzinoms bei nichtdiabetischen

Patienten. Erhöhte Amylinwerte sind jedoch nicht ursächlich für die gestörte Glukosetoleranz

(233).

4.2.7.5 Insulinresistenz

Der eingeschränkte Glukosemetabolismus beim Pankreaskarzinom ist durch eine reduzierte

Insulinsensitivität charakterisiert, welche auf eine Insulinresistenz hinweist (143; 145; 231;

234).

Ein möglicher Mechanismus der Insulinresistenz beim Pankreaskarzinom beruht auf einem

post- Insulinrezeptordefekt. Dies führt zu einer eingeschränkten Glykogensynthese und

Glykogenspeicherung im Skelettmuskel. Demgegenüber ist die Insulinrezeptorbindung, die

87

4. Diskussion

Insulinrezeptor „messenger“ RNA, GLUT-4 und der GLUT-4 mRNA Gehalt beim

Pankreaskarzinom normal (235).

Injiziert man SCID- Mäusen (severe complete immundeficient) den Überstand einer

Zellkultur der pankreatischen Krebszelllinie MIA PaCa 2 wird eine Verschlechterung der

Glukosetoleranz induziert. An isolierten perfundierten Rattenhepatozyten wird die

Verstoffwechslung von Glukose zu Laktat reduziert (236; 237). Der Mediator,

beziehungsweise die Mediatoren, sind aber nicht im Einzelnen bekannt.

Die nicht verstoffwechselte Glukose wird in die Glykogen- und Triglycerid- Synthese

eingeschleust. Das bei der Triglyceridsynthese entstehende 1,2-Diacylglycerol wird als der

wichtigste intrazelluläre Aktivator der Proteinkinase C angesehen. Proteinkinase C triggert

verschiedene biochemische Kaskaden die zum Zellwachstum und metabolischen Prozessen

führen. Mit Tumorzellen konditionierte Hepatozyten produzieren weniger Laktat und mehr

1,2 Diacylglycerol, als nicht konditionierte Zellen. Möglicherweise führt die Überproduktion

von 1,2- Diacylglycerol als natürlicher Aktivator der Proteinkinase C zu deren verstärkter

Aktivierung (238).

MIA PaCa 2 Zellen produzieren einen Faktor der den Insulin- vermittelten intrazellulären

Stoffwechsel des Glukosemetabolismus beeinträchtigt, am ehesten die Glykolyse. Der

nachteilige Effekt auf die Glykolyse stützt sich auf einen abgeschwächten Laktatanstieg im

MIA PaCa 2 konditionierte Medien nach Glukosestimulation. Laktat ist das Endprodukt der

Glykolyse. Möglicherweise transferiert diese Substanz ihr Signal in die Zelle und aktiviert den

Adenylat- Zyklase- Stoffwechsel (237). Valerio et al. gelang es ein niedermolekulares

Protein mit einem Molekulargewicht unter 18500 Dalton zu identifizieren (238). Li et al.

identifizierten bei PANC-1 und Colo 320 Tumorzellen ein Protein mit einem Molekulargewicht

von 5000 Dalton, das ebenfalls mit einer Insulinresistenz assoziiert war (239). In einer

weiteren Arbeit konnte bei PANC-1-, HPAF- und MIA PaCa2 Zellen ein Protein mit einem

Molekulargewicht von 1500 nachgewiesen werden, welches mit erhöhter Amylinsekretion

assoziiert war. Ko- Kultur mit Colo 320- Zellen führte in diesem Ansatz nicht zu einer

erhöhten Amylinsekretion (240). Der diabetogene Effekt der Tumorprodukte scheint über

Stickstoffoxid (NO) vermittelt zu werden (241).

4.2.7.6 Connexin26

Die Überexpression von Connexin32, einem GAP Junction Protein, kann bei Inselzellen der

Maus zu einer gestörten Glukosetoleranz führen (242). Eigene Untersuchungen mit

quantitativer PCR und Immunhistochemie zeigten eine Überexpression von Connexin26 in

den Inselzellen in der Umgebung des Pankreaskarzinoms. Gleichzeitig korreliert der mRNA

88

4. Diskussion

Connexin26- Level mit der Höhe des Blutzuckers zwei Stunden nach oraler Glukosegabe.

Möglicherweise ist die Überexpression von Connexin26 an der Einschränkung der

Glukosetoleranz beim Pankreaskarzinom beteiligt (243). Darüber hinaus wurden eine Reihe

weiterer Gene identifiziert, die selektiv im Pankreaskarzinomgewebe exprimiert werden

(244).

4.2.8 Prognostische Bedeutung der eingeschränkten Glukosetoleranz fürPatienten mit Pankreaskarzinom

Die Prognose des Pankreaskarzinoms wird durch den Befall der Lymphknoten, den

histologischen Differenzierungsgrad und eine Tumorgröße über 2,5 cm bestimmt. Meist ist

zum Zeitpunkt der Diagnose keine kurative Resektion mehr möglich (245). Die

Resektionsrate liegt lediglich zwischen 5% und 15% (246-248) Obwohl kumulative

Überlebenswahrscheinlichkeiten bis zu 20% und 24% berichtet werden (246; 247; 249-252),

ist die Langzeitprognose fatal. Ein „Review“ über 37000 Patienten mit Pankreaskarzinom mit

4100 resektablen Tumoren zeigt, dass lediglich 156 Patienten überlebten. Das 5

Jahresüberleben betrug gerade 0,4% (253). Neue Therapieansätze mit interferonbasierter

Radiochemotherapie versprechen deutlich verbesserte Überlebensdaten für Patienten mit

resektablem Pankreaskarzinom (254).

Bei Patienten die reseziert werden können, scheint die Tumorbiologie von Bedeutung für die

Prognose zu sein (245). Die Prognose gut differenzierter Tumoren ist etwas besser als bei

schlecht differenzierten Tumoren (255) .

Ishikawa et al. berichten über eine günstigere Tumorbiologie bei Pankreaskarzinompatienten

und Diabetes, insbesondere wenn der Diabetes länger als zwei Jahre vor dem

Pankreaskarzinom bestand(209). Es besteht aber keine Korrelation zwischen Tumorstadium

und der Tumorgröße gegenüber Diabeteshäufigkeit oder Störung der Glukosetoleranz (145).

In unserer Untersuchung finden wir keine signifikanten Unterschiede in der kumulativen

Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit von der Glukosetoleranz. Patienten mit

diabetischer Glukosetoleranz weisen die schlechteste Überlebenswahrscheinlichkeit auf.

Auffallend ist eine Stufe mit einem Abfall um 30% vor Ablauf des ersten Jahres. Aufgrund

der kleinen Gruppengröße ist diese Aussage jedoch nicht statistisch aussagekräftig. Es

deutet jedoch daraufhin, dass die Glukosetoleranz kein wesentlicher prognostischer Faktor

des Pankreaskarzinoms ist.

Die präoperativen Veränderungen des Glukosestoffwechsels stellen keinen Risikofaktor für

das Patientenüberleben dar. Da das Pankreaskarzinom schwer zu diagnostizieren ist und

89

4. Diskussion

häufig spät erkannt wird, können beim klinischen Verdacht eines Pankreaskarzinoms

Veränderungen der Glukosetoleranz zusätzliche Hinweise liefern. Bei normalgewichtigen

Patienten, neu aufgetretenem Diabetes und Tumorverdacht sollten alle Anstrengungen

unternommen werden, ein Pankreaskarzinom auszuschließen (256).

4.3 Diabetes bei chronischer PankreatitisDie Inzidenz der chronischen Pankreatitis wird mit 3,5%- 4% pro 100 000 Einwohner

angegeben (257). Die häufigste Ursache ist Alkoholkonsum. Die Geschwindigkeit der

Progression der chronischen Pankreatitis ist bei alkoholischer Pankreatitis schneller, als bei

nicht alkoholischer Pankreatitis. Patienten mit Alkoholgenese entwickeln durchschnittlich

nach 7,8 Jahren Kalzifikationen, verglichen mit 15,0 Jahren bei nicht alkoholischer Genese.

Eine exokrine Insuffizienz wird durchschnittlich nach 8,1 Jahren bei Alkohol- und 15,2 Jahren

ohne Alkoholgenese beobachtet. Die Inzidenz eines Diabetes liegt bei 39% mit Alkohol und

33% ohne Alkohol und tritt in der ersten Gruppe nach 7,8 Jahren und in der zweiten nach

12,2 Jahren auf. Die Inzidenz einer Operation aufgrund von Schmerzen ist in beiden

Gruppen mit 32% und 33% gleich. Bei Patienten mit Alkoholgenese liegt der

durchschnittliche Operationszeitpunkt 6,1 Jahre nach Diagnose der Pankreatitis und bei

nicht alkoholischer Genese bei 12,1 Jahren (149).

Die Progression diabetischer Spätschäden bei chronischer Pankreatitis ist nicht eindeutig

geklärt. Es wird angenommen, dass die vaskulären Komplikationen bei chronischer

Pankreatitis später auftreten (258). Das Risiko und die Charakteristik einer diabetischen

Retinopathie ist vergleichbar mit idiopathischem Diabetes (156).

Die Prävalenz eines Diabetes bei chronischer Pankreatitis schwankt zwischen 40% und 86%

(149; 166) und ist abhängig von den diagnostischen Kriterien der chronischen Pankreatitis,

der Definition des Beginns der chronischen Pankreatitis, den diagnostischen Kriterien der

Glukosetoleranz, der Dauer der Nachsorge und der untersuchenden Institution (medizinisch,

chirurgisch oder gemischt). Der Anteil diabetischer Patienten ist bei vorhandenen

Kalzifikationen am höchsten (166).

Zu Beginn der chronischen Pankreatitis findet sich bei 10% ein Diabetes mellitus und 2% der

Patienten sind insulinpflichtig. Das kumulative Risiko einen Diabetes zu entwickeln steigt

nach 10 Jahren auf 50% ± 3% und nach 25 Jahren auf 83% ± 4%. Die kumulativen Raten

einer erforderlichen Insulintherapie steigen auf 26% ± 3% und 53% ± 6% nach 10 und 25

Jahren. Der Diabetes nach chronischer Pankreatitis stellt den größten Anteil des sekundären

Diabetes dar. Der Anteil an allen Diabetes Erkrankungen beträgt aber lediglich 0,5% (166).

90

4. Diskussion

In unserer Gruppe liegt der Anteil der Patienten mit Alkohol als Ursache der Pankreatitis bei

68%. Bei 22% ist die Ursache nicht alkoholisch, davon war lediglich bei 2% eine biliäre

Genese bekannt und bei 10% der Patienten lag keine Angabe zur Genese vor. Bei 25% der

Patienten findet sich eine diabetische Glukosetoleranz und bei 21% eine eingeschränkte

Glukosetoleranz. Der Verteilung Alkohol/ kein Alkohol an der Genese der Pankreatitis ist in

allen Gruppen der Glukosetoleranz gleich und unterscheidet sich nicht signifikant. Der Anteil

an Diabetikern in unserer Untersuchung ist unterrepräsentiert, da Patienten mit

insulinpflichtigem Diabetes nicht mittels oraler Glukosetoleranz untersucht wurden.

4.3.1 Exokrine Pankreasfunktion

Die endokrine Funktion verschlechtert sich progressiv in direktem Verhältnis zur

Verschlechterung der exokrinen Funktion (259). Untersucht man die exokrine Funktion

mittels Pankreozymin/ Sekretin Test so findet sich bei 97% der Patienten mit chronischer

Pankreatitis eine Störung der exokrinen Funktion(259).

In der vorliegenden Untersuchung wurde die exokrine Insuffizienz nur anamnestisch erfasst.

Nur 10% der Patienten gaben Symptome einer exokrinen Insuffizienz an. Der Anteil war für

alle Glukosetoleranzgruppen gleich. Die Lipase war höher in der Gruppe mit normaler

Glukosetoleranz ohne sich jedoch statistisch zu unterscheiden.

4.3.2 Morphologische Veränderungen und deren Auswirkungen auf dieendokrine Funktion

Die chronische Pankreatitis ist ein pathomorhpologisch heterogenes Krankheitsbild. Es

lassen sich zwei unterschiedliche ätiologische Formen unterscheiden. Die seltenere

chronisch obstruktive Pankreatitis entsteht auf dem Boden einer Einengung des Ductus

pancreaticus (260). Distal der Gangobstruktion entwickelt sich eine periduktale Fibrose mit

minimaler Entzündungsreaktion und Dilatation der nachgeschalteten Gänge. Häufiger findet

sich jedoch eine chronisch kalzifizierende Pankreatitis mit intraduktalen Mikroverkalkungen

und periduktalen entzündlichen Zellinfiltraten. Mit Fortschreiten der Entzündung kommt es zu

einer Aufhebung des lobulären Aufbaus und zu einer progredienten Fibrosierung.

Im Endstadium der chronischen Pankreatitis ist das Parenchym bei beiden Formen

weitgehend durch Fibrose ersetzt und erstreckt sich auf Gefäße, Nerven und Inselzellen

(261; 262).

Im Gegensatz zur Parenchymdestruktion ist die Obstruktion des Pankreasganges von

untergeordneter Bedeutung für das Auftreten eines Diabetes. Eine endoskopische

91

4. Diskussion

Gangdrainage und extrakkorporale Schockwellen- Lithotrypsie korreliert nicht mit einer

Verbesserung der endokrinen Funktion (263). Der einzige signifikante Risikofaktor für einen

Diabetes mellitus und die Notwendigkeit einer Insulinbehandlung stellen Kalzifikationen dar.

Nach deren Auftreten steigt das Risiko eines Diabetes um das dreifache (166). Je früher die

Kalzifikationen im Verlauf der chronischen Pankreatitis auftreten, desto größer ist das

Risiko, einen Diabetes zu entwickeln (162).

Die entzündlichen Veränderungen des Pankreas können diffus oder fokal auftreten. Nach

Pankreasresektion wegen fokaler Läsionen findet sich seltener ein Diabetes, als bei diffuser

Pankreatitis (264). Eine typische Spätveränderung der chronischen Pankreatitis ist die

entzündliche Pankreaskopfvergrößerung, die bei etwa 20% der Patienten auftritt und zur

Kompression des Ductus choledochus, des Duodenums oder der Milzvene führt (265).

Pathogenetisch dominieren zwei Modelle die Entstehung der chronischen Pankreatitis.

Sarles et al. postulieren eine Pankreatolithiasis auf dem Boden einer azinären

Hypersekretion, die zu einer Obstruktion des Pankreasganges führt (266). Die zweite

Theorie stammt von Klöppel und Maillet und basiert auf der Beobachtung der hohen

Prävalenz frischer Nekrosen bei chronischer Pankreatitis. Hieraus leitet sich die Nekrose-

Fibrose- Sequenz- Theorie ab, die davon ausgeht, dass periazinäre und periduktale

Nekrosen die Entzündungsreaktion triggern und zur Gangobstruktion führen (267).

Pathologisch erhöhte TGF-β Expression (268) und aktivierte T- Zellen (269) unterstützen die

Entzündungstheorie und deuten daraufhin, dass Cytokine den Entzündungsprozess und die

Fibrosierung unterhalten (270).

4.3.3 Glukosetoleranz bei Patienten mit chronischer Pankreatitis

4.3.3.1 Insulin- und C- Peptid- Sekretion

Die chronische Pankreatitis führt zu einer progredienten Fibrosierung des Pankreas. Die B-

Zellfunktion korreliert mit der exokrinen Funktion. Bei Patienten mit chronischer Pankreatitis

und Diabetes mellitus findet sich nur noch 10% der normalen exokrinen Funktion (271). Mit

zunehmender Dauer des Diabetes verschlechtert sich die B- Zellfunktion. Patienten mit

chronischer Pankreatitis und insulinpflichtigem Diabetes zeigen eine vergleichbare endokrine

Funktion, wie Patienten mit Typ- 1 Diabetes (272). Die Verschlechterung der endokrinen

Funktion geht mit einer signifikanten Verringerung der B- Zellen einher (273). Patienten mit

kalzifizierender Pankreatitis sind gegenüber Normalpersonen und Patienten mit nicht-

kalzifizierender Pankreatitis durch eine signifikant erniedrigte C- Peptid Ausscheidung im

92

4. Diskussion

Urin charakterisiert (274). Neben einer eingeschränkten Insulinsekretion scheint aber auch

eine Insulinresistenz für die Verschlechterung der Glukosetoleranz verantwortlich zu sein.

Vergleicht man in der vorliegenden Arbeit Patienten mit normaler und eingeschränkter

Glukosetoleranz, so findet sich bei vergleichbarer Gesamtinsulinmenge eine deutliche

Verzögerung der Insulinsekretion. Die verzögerte Insulinsekretion ähnelt der

eingeschränkten Glukosetoleranz bei Patienten mit Typ- 2 Diabetes und führt zur

Verschlechterung der Glukosetoleranz. Die Insulinsekretion bei Patienten mit chronischer

Pankreatitis und normaler Glukosetoleranz ist nahezu identisch zu Normalpersonen. Der

Übergang zur diabetischen Glukosetoleranz ist durch eine signifikante Erniedrigung der

Insulinsekretion charakterisiert. Durch den progredienten Verlust der B- Zellen erschöpft sich

das Pankreas und der Diabetes manifestiert sich. Nach intravenöser Glukosestimulation

zeigen sich ähnliche Kurvenverläufe, ohne dass jedoch ein signifikanter Unterschied besteht.

Da sich aber nach intravenöser Glukagonstimulation ebenfalls signifikant erniedrigte

Insulinspiegel bei Patienten mit diabetischer Glukosetoleranz finden, ist der Anteil der

enteralen Stimulation (Inkretinhormone) eher von untergeordneter Rolle.

Errechnet man mittels HOMA Analyse die Insulinresistenz, so finden sich vergleichbare

Werte zu Normalpersonen. Bei einer Vielzahl der Patienten ist von einer andauernden

Entzündungsreaktion durch die chronische Pankreatitis auszugehen. Obwohl dadurch eine

Insulinresistenz begünstigt wird, scheint dies für die Entstehung der eingeschränkten oder

diabetischen Glukosetoleranz bei chronischer Pankreatitis von untergeordneter Bedeutung

zu sein. Dies unterstreicht auch die Tatsache, dass anders als beim Pankreaskarzinom,

nach Entfernung des entzündlichen Tumors keine Verbesserung der Glukosetoleranz

resultiert. Demgegenüber ist die B- Zellfunktion in der HOMA Analyse signifikant reduziert.

Somit ist die diabetische Glukosetoleranz überwiegend auf die reduzierte Insulinsekretion

zurückzuführen und durch eine progrediente Zerstörung der Inselzellen bedingt. Der

sekundäre Diabetes bei chronischer Pankreatitis zeigt stadienabhängig Merkmale des Typ-2

und Typ- 1 Diabetes.

4.3.3.2 Glukagon

Morphologisch findet sich bei chronischer Pankreatitis eine Zunahme der

glukagonproduzierenden A- Zellen mit zunehmender Fibrose (160). Trotzdem ist der

pankreatische Diabetes durch einen Glukagonmangel charakterisiert (161; 274). Dies ist von

klinischer Bedeutung, da besonders Patienten mit pankreatischem Diabetes und

Insulintherapie durch Hypoglykämien gefährdet sind. Dies gilt in besonderem Maße bei

fortgesetztem Alkoholkonsum. Aufgrund des Glukagondefizites ist die Glukoneogenese

vermindert. Durch die gleichzeitig bestehende autonome Neuropathie ist die Adrenalin-

93

4. Diskussion

Antwort auf insulininduzierte Hypoglykämie vermindert. Patienten mit chronischer

Pankreatitis weisen zudem eine prolongierte Hypoglykämie gegenüber Normalpersonen auf.

In der vorliegenden Arbeit finden sich ebenfalls signifikant erniedrigte Glukagonspiegel bei

Patienten mit chronischer Pankreatitis gegenüber Patienten mit Pankreaskarzinom.

Untersucht man jedoch die Glukagonsekretion in Abhängigkeit zur Glukosetoleranz, so

finden sich signifikant niedrigere Glukagonwerte bei Patienten mit normaler Glukosetoleranz.

Während in der Gruppe der normalen Glukosetoleranz die Suppression der

Glukagonstimulation nach oraler Glukose intakt ist, kommt es in der Gruppe der

diabetischen Glukosetoleranz zu einem Anstieg der Glukagonstimulation. Die höheren

Glukagonspiegel bei gestörter Glukosetoleranz könnten durch eine verstärkte Inflammation

in dieser Gruppe erklärt werden (34). Da die Glukagonspiegel jedoch insgesamt erniedrigt

sind, scheint ein nachteiliger Effekt auf die Glukosetoleranz ausgeschlossen.

4.3.3.3 GIP

Die vorliegenden Daten zu GIP bei chronischer Pankreatitis sind kontrovers. Domschke et

al. finden einen identischen GIP- Gehalt der Mukosa bei Patienten mit chronischer

Pankreatitis. Die stimulierte GIP- Sekretion ist zwar bei Normalpersonen höher, der

Unterschied ist aber nicht signifikant. Die GIP Sekretion unterscheidet sich auch nicht bei

unterschiedlicher Ausprägung der endokrinen und exokrinen Insuffizienz (275).

Demgegenüber beschreiben Creutzfeldt et al. bei chronischer Pankreatitis signifikant höhere

GIP Konzentrationen als bei Normalpersonen. Als Vergleichsgruppe untersuchte Patienten

mit Zoeliakie zeigen dagegen erniedrigte GIP- Werte, was mit einer villösen Atrophie und

einer reduzierten intestinalen Absorption als Stimulus erklärt wird (276). In einer neueren

Arbeit ist die mahlzeitstimulierte GIP- Antwort bei chronischer Pankreatitis gegenüber

Normalpersonen signifikant erniedrigt. Die erniedrigte GIP- Sekretion ist bei Patienten mit

normaler oder diabetischer Glukosetoleranz gleichermaßen ausgeprägt (277).

Auch in der vorliegenden Arbeit finden sich signifikant geringere stimulierte GIP- Spiegel

gegenüber Normalpersonen, aber auch gegenüber Patienten mit Pankreaskarzinom. In

Abhängigkeit der Glukosetoleranz sind die GIP- Spiegel vergleichbar. Möglicherweise ist die

bei chronischer Pankreatitis beobachtete Malabsorption für die erniedrigten GIP- Spiegel

verantwortlich. Unabhängig vom Schweregrad sind Patienten mit chronischer Pankreatitis

durch reduzierte GIP- Konzentrationen charakterisiert.

4.3.3.4 GLP- 1

Bislang wurde lediglich eine Arbeit zur GLP- 1 Antwort auf orale Glukosestimulation bei

chronischer Pankreatitis publiziert. Bei 17 Patienten fand sich ein signifikant höherer GLP- 1

Anstieg in der Gruppe der Patienten mit diabetischer Glukosetoleranz gegenüber

94

4. Diskussion

eingeschränkter und normaler Glukosetoleranz. Die Autoren schließen daraus, dass die

Entwicklung eines pankreatischen Diabetes zu einer GLP- 1 Erhöhung führt(221).

Demgegenüber fand sich in unserer Arbeit bei 49 Patienten ein identischer GLP-1 Anstieg

bei Patienten mit normaler, eingeschränkter und pathologischer Glukosetoleranz. Der

stimulierte GLP-1 Anstieg ist also unabhängig von der endokrinen Funktion. Im Vergleich zu

Normalpersonen und Patienten mit Pankreaskarzinom sind die stimulierten GLP- 1 Werte

sogar signifikant erniedrigt.

Exogenes GLP- 1 erhöht die Insulinkonzentration und senkt gleichzeitig die

Glukagonkonzentration. Dieser Effekt ist auch bei Patienten mit sekundärem Diabetes bei

chronischer Pankreatitis erhalten. Voraussetzung ist jedoch eine noch vorhandene Insulin-

und Glukagonsekretionskapazität (278).

Patienten mit diabetischer Glukosetoleranz sind durch eine reduzierte Insulin- und

Glukagonsekretion charakterisiert. Die GLP- 1 Sekretion bei chronischer Pankreatitis ist

insgesamt vermindert und es kommt zu keinem kompensatorischen GLP- 1 Anstieg im

Verlauf der Entwicklung eines Diabetes. Die Ursache der verringerten GLP- 1 Sekretion ist

unklar.

4.3.4 Einfluss der Operation auf die endokrine Funktion

Der Verlust von funktionellem Pankreasgewebe bei Patienten mit chronischer Pankreatitis

kann durch ein Fortschreiten der Erkrankung oder durch chirurgische Resektion herrühren.

Der Einfluss der chirurgischen Therapie auf die Entwicklung eines Diabetes wird kontrovers

diskutiert. Einerseits besteht bei den resezierenden Verfahren eine erhöhte perioperative

Morbidität im Vergleich zu den rein drainierenden Verfahren. Die Morbidität wird unter

anderem auf eine akute Verschlechterung der exokrinen und endokrinen Funktion

zurückgeführt. Andererseits besteht nur durch die Resektion die Möglichkeit, den

fortschreitenden Entzündungsprozeß innerhalb des Pankreas in der Mehrzahl der Patienten

zu unterbrechen. Ammann et al. berichten über eine spontane Verbesserung der

Schmerzsymptomatik unter konservativer Therapie im Median nach 4,5 Jahren. Gleichzeitig

verschlechtert sich aber die endokrine Funktion erheblich. Aufgrund dieser Daten sehen die

Autoren die Indikation zur Operation eher kritisch (162).

Neuere Arbeiten finden jedoch keine spontane Verbesserung der Schmerzsymptomatik

(279; 280). Aufgrund dieser Befunde sollten Patienten mit starken Schmerzen einer

chirurgischen Therapie zugeführt werden.

95

4. Diskussion

4.3.4.1 Drainageoperationen

Auch die Diskussion, ob eine Drainageoperation durch Ableitung des obstruierten

Pankreasganges zu einer Erhaltung oder Verbesserung der endokrinen Funktion führt, ist

kontrovers (152; 281; 282). Erstmalig wurde eine Verzögerung der Pankreasdysfunktion

durch Ableitung von Nealon 1988 beschrieben (283). Bei 143 Patienten und einer

durchschnittlichen Beobachtungszeit von 47,3 Monaten verschlechtert sich die

Pankreasfunktion bei 13% der Patienten mit Gangdrainage und 78% der konservativ

behandelten Gruppe. Die Arbeit vergleicht allerdings Patienten mit dilatiertem Pankreasgang

die operiert wurden, mit dem natürlichen Verlauf der Patienten ohne Gangerweiterung.

Möglicherweise sind die Patientengruppen nicht vergleichbar. Malka et al. zeigen, dass die

Erweiterung des Pankreasganges für die Entwicklung eines Diabetes von untergeordneter

Bedeutung ist (166). Andere Arbeiten zeigen keinen Vorteil der Drainageoperation im

Langzeitverlauf (264; 282). Auch nach interventioneller Endoskopie und extrakorporaler

Schockwellenlithothypsie findet sich keine Verbesserung der endokrinen Funktion (263).

4.3.4.2 Distale Pankreasresektion

Die distale Pankreasresektion ist das einzige chirurgische Verfahren, das mit einem

signifikant erhöhten Risiko eines postoperativen Diabetes verbunden ist (166; 281; 284).

Nach 40%- 80%- iger distaler Pankreasresektion steigt die Prävalenz eines Diabetes nach

3,6- 7 Jahren von 0%- 10% auf 19%- 48%. Bei 80%- 95%- iger Resektion steigt die

Prävalenz auf 58%- 100%.

Auch bei normalem Pankreas mit höherer endokriner Kapazität als bei chronischer

Pankreatitis, führt die Hemipankreatektomie im Rahmen einer Lebendspende zur

Pankreastransplantation zu einer signifikanten Reduktion der Insulinsekretion (285). Bei

25% der Spender entwickelt sich postoperativ ein Diabetes (167).

Die schlechte endokrine Funktion nach Pankreaslinksresektion erklärt sich durch die

heterogene Verteilung der Inselzellen im Pankreas und die überwiegende Lokalisation im

Schwanzbereich (286).

4.3.4.3 Totale Pankreatektomie

In der Vergangenheit berichteten mehrere Gruppen über Ihre Ergebnisse nach totaler

Pankreatektomie (163; 287). Definitionsgemäß hatten alle Patienten eine vollständige

exokrine und endokrine Pankreasinsuffizienz. 10 % der Todesfälle in der

Langzeitbeobachtung waren direkt auf Probleme der Insulintherapie, mit Hypoglykämie

aufgrund fehlender Glukagongegenregulation, zurückzuführen. Die erhebliche

Einschränkung der Lebensqualität durch die Diabetestherapie, insbesondere bei

96

4. Diskussion

fortbestehendem Alkoholkonsum ist unbestritten. Überraschenderweise war lediglich ein

Drittel der Patienten postoperativ schmerzfrei (288).

4.3.5 Bedeutung der enteroinsulinären Achse für den Glukosemetabolismus

Orale Glukoseaufnahme führt zu einer höheren Insulinsekretion, als nach intravenöser

Glukosestimulation (289). Diese Differenz wird auf den Inkretineffekt zurückgeführt (290).

Die höhere glukoseinduzierte Insulinstimulation beruht auf dem insulinotropen Effekt

gastrointestinaler Hormone (GIP und GLP- 1). Gleichzeitig besteht eine neurale

Komponente der Insulinstimulation. Dies wird aus der starken Innervation des endokrinen

Pankreas (291; 292) und der Existenz glukosesensitiver Nervenendigungen im oberen

Gastrointestinaltrakt (293) abgeleitet. Außerdem wurden gastropankreatische und

duodenopankreatische Nervenfasern identifiziert (294). Das Zusammenspiel der neuralen

und humoralen Regulation wird als entero- insulinäre Achse bezeichnet (295). Ziel der

entero- endokrinen Verbindung ist es, rasch nach Nahrungsaufnahme die Insulinsekretion

zu stimulieren und so eine Glukose Homöostase ohne hyperglykämische Episoden zu

gewährleisten. Die relative Bedeutung der autonomen Innervation und der endokrinen

Sekretion sind nicht bekannt.

Nauck et al. zeigen nach humaner Pankreastransplantation und vollständiger extrinsischer

Denervation einen erhaltenen Inkretineffekt. Die Schlussfolgerung daraus ist, dass das

autonome Nervensystem nicht an der Stimulation der Insulinsekretion über die entero-

insulinäre Achse partizipiert. Zumindest wird der Effekt der fehlenden Innervation vollständig

kompensiert (296). Auch nach trunkulärer Vagotomie finden sich keine signifikanten

Unterschiede der glukoseinduzierten Insulinsekretion (297).

Nach Ösophagusresektion und Mageninterposition kommt es zu einer signifikanten

Beschleunigung der Magenentleerung. Daraus resultiert sowohl eine signifikante Erhöhung

der frühen, als auch der gesamten Insulinsekretion im Vergleich zu Normalpersonen.

Gleichzeitig waren die Spitzenblutzuckerwerte signifikant höher. Als Folge der

überschießenden Insulinsekretion kam es nach zwei Stunden zu hypoglykämischen

Episoden.

Ein ähnlicher Effekt mit überschießender Insulinsekretion und erhöhter Glukagonsekretion

zeigt sich nach Gastrektomie. Auch hier finden sich postoperativ signifikant höhere

Blutzuckerspitzenkonzentrationen und erniedrigte Blutzuckerwerte nach zwei Stunden (298).

Bittner et al. finden nach verschiedenen abdominalchirurgischen Eingriffen als Ausdruck des

operativen Traumas eine erhöhte Insulinsekretion bei verschlechterter Glukosetoleranz. Die

97

4. Diskussion

erhöhte Insulinsekretion wird auf eine postoperative Insulinresistenz zurückgeführt. Auch

hier ist die Insulinstimulation nach enteraler Stimulation deutlich stärker ausgeprägt. Die

Autoren schlussfolgern eine postoperative Überfunktion der entero- insulinären Achse (299).

Nach Proktokolektomie, Jejunum- oder Ileumresektion findet sich keine postoperative

Veränderung der Funktion der entero- insulinären Achse. Die postoperative Glukosetoleranz

unterscheidet sich nicht (300). Nauck et al. finden nach Kolektomie höhere Insulin und C-

Peptid- Antworten und GIP- Spiegel auf orale Glukosestimulation, als bei

dünndarmresezierten Patienten und Normalpersonen. Obwohl wichtige Quellen der GLP- 1

Produktion entfernt werden, sind die GLP- 1 Werte in allen Gruppen identisch (301).

Diese Beispiele zeigen, dass eine Alteration der entero- insulinären Achse einen wichtigen

ätiologischen Faktor postchirurgischer Veränderungen der gastrointestinalen Funktion

darstellt. Gleichzeitig besteht ein hohes Maß an Kompensationsmechanismen, so dass der

Ausfall einer Komponente nicht zur Verschlechterung der endokrinen Funktion führen muss.

Eher im Gegenteil kann nach Ösophagus- und Magenresektion eine nachteilige

Überfunktion beobachtet werden.

4.3.6 Einfluss unterschiedlicher Verfahren der Pankreaskopfresektion auf diepostoperative Glukosetoleranz

Die klassische Pankreaskopfresektion nach Whipple mit 2/3- Magenresektion,

Pankreaskopfresektion, Gallengangsresektion, Cholezystektomie und Duodenektomie führt

zu erheblichen Veränderungen der enteroinsulinären Achse.

Mit dem Ziel die postoperative Morbidität zu verringern und den Patienten eine höhere

postoperative Lebensqualität zu gewährleisten, wurden zahlreiche Modifikationen der

Operationsverfahren entwickelt. Der Vergleich der einzelnen Operationsverfahren

hinsichtlich ihres Einflusses auf die endokrine Funktion ist schwierig, da der präoperative

Status in Bezug auf die Diabetesprävalenz in den einzelnen Patientenkollektiven sehr

heterogen ist und nicht immer angegeben wird. Darüber hinaus sind die Methoden zur

Beurteilung des Glukosestoffwechsels in den verschiedenen Publikationen unterschiedlich.

Nur selten wurden Glukosestimulationstests zur Evaluation herangezogen. Schließlich ist

der Nachbeobachtungszeitraum bei den einzelnen Autoren sehr unterschiedlich. Die

Auswahl der zur Verfügung stehenden Operationsverfahren zur chirurgischen Therapie bei

chronischer Pankreatitis wird kontrovers diskutiert.

98

4. Diskussion

4.3.6.1 Auswahl des Operationsverfahrens

Seit 1998 wurden Patienten mit chronischer Pankreatitis im Rahmen einer randomisierten

Studie operiert. Hierzu wurden bislang 80 Patienten eingeschlossen. Es wurde die

pyloruserhaltende Operation gegen die duodenumerhaltenden Verfahren verglichen. Die

Auswahl der jeweiligen duodenumerhaltenden Operationsart erfolgte anhand des

vorliegenden Befundes. Bei langstreckiger Gangerweiterung und Fehlen einer signifikanten

Einengung von Choledochus oder Pfortader erfolgte die duodenumerhaltende Operation

nach Frey. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das gesamte Patientenkolektiv zu

analysieren.

4.3.6.2 Klassische Pankreatikoduodenektomie (Whipple)

Die postoperative Diabeteshäufigkeit bei insgesamt 31 Patienten nach kephaler

Duodenopankreatektomie und 2/3- Magenresektion (Whipple-Operation) steigt von

präoperativ 26% und 38% auf 40% und 61% an (163; 264). Der Anteil der insulinpflichtigen

Diabetiker ist ebenfalls erhöht. Erfolgt eine 80- 95%- ige Pankreatektomie steigt die Inzidenz

eines insulinpflichtigen Diabetes von 9,2 % auf 58 %.

Untersucht man den Glukosestoffwechsel bei Patienten mit normaler Glukosetoleranz nach

Whipple- Operation, zeigt sich ein erhaltener Inkretineffekt mit identischem Insulinanstieg im

Vergleich zu gesunden Normalpersonen (302). Im Gegensatz hierzu fanden Creutzfeldt et

al. (276) bei Patienten nach Whipple- Operation im Vergleich zu Normalpersonen eine

signifikant eingeschränkte Insulinsekretion und einen vermehrten Glukoseanstieg.

Gleichzeitig war die GIP- Antwort auf Mahlzeitstimulation erhöht. Im Vergleich zu Patienten

mit chronischer Pankreatitis ohne Operation waren jedoch keine signifikanten Unterschiede

nachweisbar. Der erhöhte GIP- Anstieg wird mit einer vermehrten Stimulation durch eine

raschere Nahrungspassage erklärt.

In unserer Einrichtung stellt die klassische Whipple- Operation keine Standardoperation dar.

Es wurden lediglich fünf Patienten nach Whipple operiert, bei denen prä- und postoperativ

ein Glukosetoleranztest vorlag. Ein Patient hatte eine diabetische Glukosetoleranz, bei vier

Patienten fand sich eine normale Glukosetoleranz. Postoperativ veränderte sich die

Verteilung der Glukosetoleranz nicht. Der Glukose-, Insulin- und C- Peptidverlauf nach oraler

Glukosestimulation ist identisch zu Patienten, die mittels pyloruserhaltender

Pankreaskopfresektion operiert wurden. Nach Whipple- Operation wurden lediglich bei zwei

Patienten Glukagon, GIP und GLP- 1 bestimmt. Die Glukagon- und GIP- Spiegel reduzieren

sich postoperativ und unterscheiden sich nicht von pyloruserhaltend operierten Patienten.

Dagegen ist die GLP- 1 Sekretion erniedrigt. Aufgrund der kleinen Fallzahl ist die statistische

Aussagekraft eingeschränkt. Da sich diese Befunde von den Ergebnissen in der Arbeit von

Creutzfeldt unterscheiden, sollen sie jedoch dennoch diskutiert werden. Da mit dem

99

4. Diskussion

Duodenum die Hauptquelle der GIP- Produktion entfernt wird, ist eine postoperative GIP-

Erhöhung unwahrscheinlich. Auch Miyata et al. zeigen eine signifikant reduzierte stimulierte

GIP- Sekretion nach klassischem Whipple bei Pankreaskarzinompatienten. Im Gegensatz

hierzu ist die postoperative GIP- Sekretion nach Gastrektomie erhöht. Rehfeld zeigt, einen

erhaltenen Inkretineffekt und postuliert, dass andere Hormone als GIP für die

Aufrechterhaltung des Inkretineffektes verantwortlich sind. Durch die distale Magenresektion

kommt es zu einer rascheren Nahrungspassage in das Jejunum und dadurch zu einer

stärkeren GLP- 1 Stimulation. Bei den zwei untersuchten Patienten findet sich allerdings

keine postoperative GLP- 1 Erhöhung. Demgegenüber steigt die GLP- 1 Sekretion bei 29

untersuchten Patienten nach pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion signifikant an. Im

Gegensatz zu Literatur (302; 303) kommt es bei unserem Patientenkollektiv durch die

klassische Whipple- Operation nicht zu einer Verschlechterung der postoperativen

Glukosetoleranz.

4.3.6.3 Pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (Traverso/Longmire)

Zahlreiche Arbeiten beschäftigen sich mit der endokrinen Funktion nach pyloruserhaltender

partieller Duodenopankreatektomie. Aufgrund der oben erwähnten Einschränkungen ist ein

Vergleich der Auswirkung der Operation auf die endokrinen Funktion kaum möglich.

In der einzigen randomisierten Studie wird keine Aussage zur prä- und postoperativen

Verteilung der Glukosetoleranz getroffen. In dieser Studie ist die postoperative

Insulinsekretion signifikant geringer als in der Vergleichsgruppe nach duodenumerhaltender

Pankreaskopfresektion. Glukagon ist in beiden Gruppen postoperativ signifikant erniedrigt

(303).

Bei zehn Studien mit 417 Patienten und chronischer Pankreatitis und einer

Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren bis 6,5 Jahren steigt die Rate eines Diabetes nach

Duodenopankreatektomie von präoperativ 0% bis 16% auf 11% bis 68% im postoperativen

Langzeitverlauf (151; 264; 281; 284; 288; 304; 305).

Nur drei Arbeiten zeigen keinen negativen Effekt der Duodenopankreatektomie. Jalleh et al.

finden keine frühpostoperative Veränderung der Glukosetoleranz nach pyloruserhaltender

Pankreaskopfresektion(281). Malka et al. vergleichen das kumulative Risiko nach

Duodenopankreatektomie einen Diabetes zu entwickeln und finden keinen signifikanten

Unterschied zum natürlichen Verlauf der Pankreatitis bei konservativ behandelten Patienten

(166). Auch die Art der Pankreasanastomose (Pankreatikojejunostomie oder

Pankreatikogastrostomie hat keinen Einfluss auf die endokrine Funktion. Beide Gruppen

zeigen über sieben Jahre eine stabile endokrine Funktion mit 50-60% normaler

Glukosetoleranz (OGTT) (254).

10

0

4. Diskussion

In unserem eigenen Patientenkollektiv mit 43 Patienten nach pyloruserhaltender

Pankreaskopfresektion ist die frühpostoperative Glukosetoleranz sogar geringfügig

verbessert. Der Anteil an Patienten mit diabetischer Glukosetoleranz sinkt von präoperativ

20% auf 14%. Im Langzeitverlauf über 2 Jahre nach Operation verschlechtert sich die

Glukosetoleranz. Der Anteil an Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz liegt bei 37%.

Der Anteil mit diabetischer Glukosetoleranz ist aber mit 21% unverändert zur präoperativen

Ausgangssitutation. Ähnlich wie von Büchler et al. beschrieben sinkt die postoperative

Insulin und C- Peptidsekretion signifikant (303). Nach intravenöser Stimulation finden sich

prä- und postoperativ identische Insulin- und C- Peptidspiegel. Dies deutet auf einen

reduzierten postoperativen Einfluss des Inkretineffektes hin. Als Folge der Duodenektomie

finden sich signifikant erniedrigte GIP- Spiegel. Dies entspricht den Ergebnissen von

Rehfeld, der nach klassischer Whipple- Operation ebenfalls signifikant erniedrigte GIP-

Spiegel beschreibt. Mit einem schönen Versuchsansatz, bei dem intravenös exakt die

Glukosewerte nach oraler Stimulation nachempfunden wurden, konnte er jedoch zeigen,

dass der Inkretineffekt auch nach Duodenektomie erhalten ist (302). In unserer

Untersuchung sind die postoperativen GLP- 1 Werte signifikant erhöht, ohne dass dies

jedoch zu einer kompensatorischen Erhöhung der Insulinsekretion führt. So ist die reduzierte

Insulinsekretion am ehesten mit einer reduzierten postoperativen Inselzellmasse zu erklären.

Im Gegensatz zu Büchler ist die Glukagonsekretion nach pyloruserhaltender Operation

signifikant erhöht (303). Obwohl Patienten mit chronischer Pankreatitis in der HOMA Analyse

eine mit Normalpersonen vergleichbare Insulinresistenz aufweisen, ist die postoperative

Glukosetoleranz bei reduzierter Insulinsekretion identisch. Zusammenfassend kann der

beschriebene nachteilige Effekt der Duodenopankreatektomie auf die endokrine Funktion

nicht bestätigt werden.

4.3.6.4 Duodenum- erhaltende Pankreaskopfresektion (Beger)

Beim randomisierten Vergleich der duodenumerhaltenden versus der pyloruserhaltenden

Pankreaskopfresektion ist die Glukosekonzentration nach Stimulation bei Patienten nach

pyloruserhaltender Resektion signifikant erhöht und die Insulinsekretionskapazität erniedrigt.

Die bessere Glukosetoleranz wird mit einer geringeren Menge an resezierten

Pankreasgewebe (duodenumerhaltend: 30 -40% vs. pyloruserhaltend: 40 -60%) und einer

intakten enteroinsulinären Achse erklärt (303). Nach duodenumerhaltender

Pankreaskopfresektion zeigt sich postoperativ, gemessen am kG-Wert nach intravenöser

Glukosestimulation, bei 60% der Patienten eine verbesserte Glukosetoleranz. Dabei sind die

prä- und postoperativen Insulinspiegel nach Stimulation ohne signifikanten Unterschied. Als

Ursache der postoperativ verbesserten Glukosetoleranz wurde eine signifikante

Erniedrigung des Glukagonspiegels aufgrund der Entfernung des inflammatorischen

10

1

4. Diskussion

Prozesses im Pankreaskopf vermutet (165). In der vorliegenden Arbeit zeigt sich

demgegenüber ein postoperativer Anstieg der Glukagonwerte. Der Anstieg ist besonders

nach pyloruserhaltender Operation ausgeprägt. Das bedeutet, die postoperative

Glukosetoleranz wird nicht durch eine Reduktion der Glukagonspiegel begünstigt. Im

Gegenteil weist die pyloruserhaltende Operation die höchsten Glukagonspiegel auf.

Izbicki et al. finden in einer prospektiv randomisierten Studie beim Vergleich beider

duodenumerhaltender Pankreaskopfesektionen (Beger/ Frey) eine reduzierte postoperative

Insulinsekretion bei unveränderter Verteilung der Glukosetoleranz ohne Unterschied

zwischen beiden Gruppen (292). Auch Eddes et al. finden reduzierte stimulierte C-

Peptidwerte postoperativ, ohne negativen Effekt auf die Glukosetoleranz (306). Beim

Vergleich zwischen duodenumerhaltender Operation und klassischer Whipple- Operation

sind die postoperativen stimulierten C- Peptidwerte identisch (307). Beger beschreibt an

seinem Patientengut an 128 Patienten ebenfalls eine unveränderte postoperative Verteilung

der Glukosetoleranz. Auch im Langzeitverlauf kommt es nur zu einer geringfügigen

Verschlechterung der Glukosetoleranz.

Bei unseren 13 Patienten nach duodenumerhaltender Operation nach Beger sind die

postoperativen Insulinspiegel signifikant erniedrigt. Die C- Peptidspiegel unterscheiden sich

allerdings nicht signifikant. Die GIP- Werte sind postoperativ zwar erniedrigt, aber ohne

statistische Signifikanz. Dies spiegelt den Erhalt des Duodenums als Hauptquelle von GIP

wieder. Im Gegensatz zur pyloruserhaltenden Operation, sind die postoperativen GLP- 1

Werte nahezu identisch. Die Verteilung der Glukosetoleranz verschlechtert sich geringfügig

zuungunsten einer eingeschränkten und diabetischen Stoffwechsellage. Im Vergleich zu der

pyloruserhaltenden Operation sind die Insulinspiegel nach intravenöser Stimulation

geringfügig erniedrigt. Dieser Effekt ist allerdings nicht signifikant. Der postulierte positive

Effekt des Erhalts der Duodenalpassage und damit der Integrität der entero- insulinären

Achse auf die endokrine Funktion lässt sich nicht nachvollziehen. Gleichwohl sind die

endokrinen Ergebnisse vergleichbar mit den anderen untersuchten Operationsverfahren.

4.3.6.5 Lokale Pankreaskopfresektion und Pankreatikojejunostomie (Frey)

Nach lokaler Pankreaskopfresektion und longitudinaler Pankreatikojejunostomie, bei der

lediglich 7 -10 % Pankreasgewebe entfernt werden, erhöht sich die postoperative

Diabetesinzidenz von 31 auf 38 % (171).

10

2

4. Diskussion

Izbicki et al. zeigen in einer randomisierten Studie vergleichbare endokrine Ergebnisse

zwischen Patienten, die nach Beger beziehungsweise nach Frey operiert wurden (185; 292).

Auch in unserer Untersuchung findet sich eine ähnliche endokrine Funktion bei nach Beger

und Frey operierten Patienten. Allerdings ist die postoperative Verringerung der

Insulinsekretion bei nach Frey operierten Patienten nicht signifikant. GIP und GLP- 1 Werte

unterscheiden sich prä- und postoperativ nicht. Nach intravenöser Stimulation sind die prä-

und postoperativen Insulin- und C- Peptidverläufe identisch. Die postoperative Verteilung der

Glukosetoleranz ist nahezu gleich, ohne signifikanten Unterschied. Ein Vorteil bezüglich der

endokrinen Funktion gegenüber der Beger- Operation oder der pyloruserhaltenden

Operation lässt sich nicht feststellen.

4.3.6.6 Vergleich der Operationsverfahren im Langzeitverlauf

Vergleicht man die Verteilung der Glukosetoleranz im Langzeitverlauf, so lässt sich bei allen

drei Operationsarten eine geringfügige Verschlechterung der Glukosetoleranz feststellen.

Die Unterschiede zwischen den Operationsverfahren sind aber nicht signifikant. Die

integrierten Glukoseverläufe nach oraler Glukosestimulation erhöhen sich nur minimal. Auch

die integrierte Insulinsekretion verschlechtert sich nicht im beobachteten Zeitraum. Auch

nach über zwei Jahren finden sich keine Unterschiede bezüglich der Operation. Bislang

wurden 32 Patienten in einem Zeitraum größer als zwei Jahre mittels oraler Glukosetoleranz

nachuntersucht. Aufgrund der noch kleinen Fallzahl sind die statistischen Aussagen zum

Langzeitverlauf eingeschränkt

4.4 Vergleich der Glukosetoleranz zwischen chronischerPankreatitis, Pankreaskarzinom und Normalpersonen

Patienten mit Pankreaskarzinom sind im Vergleich zu Patienten mit chronischer Pankreatitis

durch einen signifikant höheren Anteil an gestörter Glukosetoleranz nach oraler

Glukosestimulation (WHO- Kriterien) charakterisiert. Beurteilt man die Glukosetoleranz allein

anhand des Nüchternblutzuckers, finden sich jedoch keine signifikanten Unterschiede.

Als Ausdruck der schlechteren Glukosetoleranz der Patienten mit Pankreaskarzinom und

chronischer Pankreatitis finden sich verzögerte und erniedrigte Insulin- und C-

Peptidkonzentrationen. Die Insulinsekretion nach oraler Glukosestimulation ist im Vergleich

zu Normalpersonen bei beiden Patientengruppen erniedrigt.

10

3

4. Diskussion

Die glukagonstimulierte Insulinsekretion wiederspiegelt bei chronsicher Pankreatitis die

Ergebnisse der oralen Glukosestimulation. Die Glukagonstimulation ist bei dieser

Patientengruppe zur Beurteilung der Glukosetoleranz. Besteht jedoch der Verdacht eines

Pankreaskarzinom, kann mittels Glukagonstimulation nicht zwischen Patienten mit

eingeschränkter oder normaler Glukosetoleranz unterschieden werden.

Im Vergleich zu Patienten mit Pankreaskarzinom, sind Patienten mit chronischer Pankreatitis

durch erniedrigte Glukagon, GIP und GLP-1- Spiegel charakterisiert. Beide

Patientengruppen zeigen

Postoperativ kommt es bei Patienten Pankreaskarzinom zu einer signifikanten Verbesserung

der oralen Glukosetoleranz. Demgegenüber ist die Glukosetoleranz bei Patienten mit

chronischer Pankreatitis unverändert. Nach intravenöser Glukosestimualtion sind bei beiden

Patientengruppen vergleichbare prä- und postoperative Glukose- und Insulinspiegel

nachzuweisen. Dies könnte im Falle der Patienten mit Pankreaskarzinom auf eine

verbesserte orale Glukosetoleranz durch eine verzögerte postoperative Glukoseresorption

bei verzögerter Magenentleerung hindeuten. Da beiden verglichenen Patientengruppen

jedoch identisch operiert sind, scheint die Magenentleerung für die postoperative

Verbesserung der Glukosetoleranz beim Pankreaskarzinom eher von untergeordneter Rolle

zu sein. Neuere Arbeiten zeigen über dies eine normale Magenentleerung nach

pyloruserhaltender Pankreskopfresektion (224; 308).

10

4

5. Zusammenfassung

5 ZusammenfassungHintergrundDas Pankreaskarzinom und die chronische Pankreatitis können zu einer Verschlechterung

der endokrinen Pankreasfunktion führen. Während bei der chronischen Pankreatitis vor

Allem die Verringerung und Erschöpfung des endokrinen Organs die Ursache zu sein

scheint ist der Mechanismus beim Pankreaskarzinom weitgehend ungeklärt. Erhöhte

Blutzuckerspiegel stellen den stärksten Stimulus für die Insulinsekretion dar. Neben der

enteralen Stimulation können die B- Zellen auch durch gastrointestinale Peptidhormone und

parasympathische Innervation stimuliert werden. Die bedeutendsten Peptidhormone sind

„Gastric Inhibitory Polyeptid“ (GIP) und „Glucagon- like Peptide 1“ (GLP-1). Die Wirkung des

sezernierten Insulins wird durch das Ansprechen der Zielzellen bestimmt und kann durch

eine Insulinresistenz reduziert sein. Darüber hinaus ist die Geschwindigkeit der

Nahrungspassage und die damit verbundene Glukoseresorption und Stimulation der

gastrointestinalen Peptidhormone von entscheidender Bedeutung.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es: (a) die Wertigkeit verschiedener

Untersuchungsverfahren (Nüchternblutzucker, orale Glukosestimulation, intravenöse

Glukosestimulation, intravenöse Glukagonstimulation) zur Beurteilung der Glukosetoleranz

bei Patienten mit Pankreaskarzinom und chronischer Pankreatitis zu überprüfen; (b) die

präoperative endokrine Pankreasfunktion durch Laborparameter (Insulin, C- Peptid,

Glukagon) unter spezieller Berücksichtigung der gastrointestinalen Peptidhormone (GIP,

GLP- 1) zu charakterisieren und (c) den Einfluss unterschiedlicher OP- Verfahren auf die

endokrine Funktion und den Glukosestoffwechsel zu untersuchen.

Patienten und MethodenDie Charakterisierung der endokrinen Pankreasfunktion erfolgte durch orale

Glukosetoleranztest, intravenöse Glukosestimulation (0,33g/ kg Körpergewicht) und

intravenöse Glukagonstimulation (1mg). Es wurden folgende Parameter bestimmt:

Blutzucker (Glukoseoxidase), Insulin (Mikropartikel Enzym Immunoassay), C- Peptid

(Enzymimmunoassay), GIP, GLP- 1 und Glukagon (Radioimmunoassay). Die Einteilung der

Glukosetoleranz erfolgte (a) anhand der Nüchterblutzuckerkonzentrationen entsprechend

der Empfehlungen der „American Diabetes Association“ (normal: < 6,1 mmol/l;

eingeschränkt 6,1- 7,0 mmol/l; diabetisch: > 7 mmol/l) und (b) nach oraler

Glukosestimulation (75g) anhand der Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (normal

(NGT): < 7,8 mmol/l; eingeschränkt (EGT): < 11,1 mmol/l; diabetisch (DGT): > 11,1 mmol/l).

10

5

5. Zusammenfassung

Zur präoperativen Charakterisierung wurden 42 Patienten mit einem Adenokarzinom des

Pankreas untersucht. Bei 19 Patienten mit Pankreaskarzinom und pyloruserhaltender

Pankreaskopfresektion erfolgte ein prä- und postoperativer oraler Glukosetoleranztest, bei

12 Patienten eine intravenöse Glukosestimulation und 18 Patienten eine intravenöse

Glukagonstimulation.

Die präoperative endokrine Funktion bei chronischer Pankreatitis wurde bei 119 Patienten

charakterisiert. Prä- und postoperative Untersuchungen lagen bei 43 Patienten mit

pyloruserhaltender Pankreaskopfresektion, 13 Patienten mit duodenumerhaltender

Pankreaskopfresektion nach Beger und 15 Patienten mit duodenumerhaltender

Pankreaskopfresektion nach Frey vor.

Ergebnisse:Die präoperative Nüchternblutzuckerbestimmung zeigt bei einer signifikant geringeren

Anzahl von Patienten eine Störung der Glukosetoleranz, als nach oraler Glukosestimulation:

Pankreaskarzinom: 36% vs 71% gestörte Glukosetoleranz (p= 0,004); chronische

Pankreatitis: 25% vs 46% (p= 0,003). Auch nach intravenöser Glukose- und

Glukagonstimulation sind Patienten mit diabetischer Glukosetoleranz durch höhere

Blutzuckerwerte gekennzeichnet (p< 0,0001). Eine Unterscheidung zwischen gestörter und

normaler Glukosetoleranz ist jedoch nicht möglich.

Die eingeschränkte Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom ist durch eine

verzögerte Insulinsekretion bei vergleichbarer Gesamtinsulinmenge (NGT: 7900 ± 1050 vs

EGT: 7700 ± 1100 mU.l-1.min; p= 0,23) charakterisiert. Bei diabetischer Stoffwechsellage ist

die Insulinsekretion signifikant erniedrigt (p= 0,02). Die C- Peptidsekretion ist ebenfalls

geringfügig erniedrigt. Die Unterschiede sind jedoch nicht signifikant (p= 0,23). Auch die

Gesamt- Glukagonsekretion (NGT: 1620 ± 400 pmol.l.-1.min; EGT: 1730 ± 470; DGT: 2600 ±

700; p= 0,41), GIP Sekretion (NGT: 4400 ± 1240 pmol.l.-1.min; EGT: 5500 ± 1000; DGT:

7040 ± 1200; p= 0,35) und GLP- 1 Sekretion (NGT: 6500 ± 1500; EGT: 5300 ± 760; DGT:

6400 ± 1200 pmol.l.-1.min, p= 0,70) sind bei allen Gruppen der Glukosetoleranz vergleichbar.

Auffallend ist lediglich die gegenüber Normalpersonen verringerte GIP Sekretion.

Nach Tumorresektion durch eine standardisierte pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion

verbessert sich die postoperative Glukosetoleranz bei Patienten mit Pankreaskarzinom

signifikant (präoperativ: DGT: 48%; EGT: 26%; NGT: 26%; postoperativ: DGT: 10%; EGT:

42%; NGT 42%; p= 0,04). Die Verbesserung der Glukosetoleranz kommt trotz einer

signifikanten Verringerung der Insulin- (p= 0,001) und C-Peptid- (p= 0,001) Sekretion

zustande. Durch die Entfernung des Duodenums und der damit verbundenen Reduktion

eines Hauptteils der GIP- bildenden K- Zellen, verringert sich die postoperative GIP

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6

5. Zusammenfassung

Stimulation erwartungsgemäß signifikant (p= 0,02). Die postoperative GLP-1 Sekretion ist

demgegenüber signifikant erhöht.

Nach intravenöser Glukosestimulation ist der prä- und postoperative Blutzuckerverlauf

identisch (p= 0,67) und die Insulinsekretion nicht signifikant erniedrigt (p= 0,40).

Auch bei chronischer Pankreatitis ist die Einschränkung der Glukosetoleranz durch eine

Verzögerung der Insulinsekretion (Gesamtinsulinmenge: normale Glukosetoleranz: 6814

473 eingeschränkte Glukosetoleranz 7065 713 mU.l-1.min; diabetische Glukosetoleranz

norma vs diabetisch und eingeschränkt vs. diabetisch: p < 0,01) charaktierisiert. Es findet

sich bei diabetischer Stoffwechsellage eine signifikant geringere Insulinausschüttung (101

22 mU.l-1.min; p = 0,0001). Beim Pankreaskarzinom ist diese Verzögerung mit signifikant

höheren Insulinwerten nach 120 und 180 Minuten allerdings deutlicher ausgeprägt (p <

0,001). Der C- Peptidverlauf widerspiegelt die Insulinsekretion mit den höchsten Werten bei

eingeschränkter Glukosetoleranz und signifikanter Verringerung bei diabetischer

Glukosetoleranz (p = 0,0001).

Verglichen mit dem Pankreaskarzinom ist die Glukosetoleranz bei chronischer Pankreatitis

seltener verändert. Während beim Pankraskarzinom 72% der Patienten eine gestörte

Glukosetoleranz aufweisen, findet sich bei chronischer Pankreatitis lediglich bei 46 % eine

gestörte Glukosetoleranz (Verteilung der Glukosetoleranz anhand der WHO- Kriterien:

Pankreatitis: DGT: 25 %; EGT 21%; NGT: 54%; Pankreaskarzinom: DGT: 41%; EGT: 31%;

NGT 28%; p = 0,02). Trotz besserer Glukosetoleranz ist die Insulin- und C- Peptidsekretion

bei chronischer Pankreatitis signifikant verringert. Auch die GIP und GLP-1 Sekretion als

Stimuili der Insulinsekretion sind signifikant erniedrigt. Auch Glukagon als antiinsulinäres

Hormon wird bei Patienten mit chronischer Pankreatitis geringer sezerniert, ohne dass ein

stimulierender Effekt durch Glukosegabe resultiert.

Vergleicht man die prä- und postoperative Glukosetoleranz in Abhängigkeit des

Operationsverfahrens, so findet sich kein Unterschied bezüglich der Verteilung anhand der

WHO- Kriterien. Präoperativ haben lediglich 55 % vor PPDP, 50% vor duodenumerhaltender

Resektion nach Frey und 56% vor der Beger`schen Operation eine normale Glukosetoleranz

(p = 0,52). Postoperativ haben noch 58% nach PPDP, 40% nach Frey und 37% nach Beger

eine normale Glukosetoleranz. Es findet sich jedoch kein signifikanter Anstieg zwischen den

Operationsverfahren (p = 0,31). Im Langzeitverlauf über 2 Jahre verschlechtert sich die

Glukosetoleranz bei den untersuchten Patienten in allen drei Gruppen nahezu gleichmäßig.

Nur noch 42 % nach PPDP, 33% nach Frey und 42% nach Beger haben eine normale

Glukosetoleranz. Auch hier zeigt sich kein Vorteil bezüglich eines Operationsverfahrens (p =

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7

5. Zusammenfassung

0,97). Auch beim Vergleich der Gesamtinsulinsekretion prä – und postoperativ findet sich

kein Unterschied bezüglich der Operationsverfahren. Bei allen Operationsverfahren ist die

postoperative Insulinsekretion reduziert (prä vs post: PPDP 6672 vs 4064 mU.l-1.min; Frey:

5497 vs 4195 mU.l-1.min; Beger: 5704 vs 3532 mU.l-1.min).

Während bei der pyloruserhaltenden Pankreaskopfresektion durch die Entfernung des

Duodenums die GIP- Sekretion signifikant abfällt, ist sie nach der Beger Operation

geringfügig erniedrigt (p = 0,22) und nach Frey Operation unverändert (p = 0,74). Bei beiden

duodenumerhaltenden Operationsverfahren verändert sich die postoperative GIP- Sekretion

nicht signifikant. Vergleicht man die drei Operationsverfahren, so ist die postoperative GIP

Sekretion nach PPDP signifikant erniedrigt (PPDP: 2431 pmol.l-1.min; Frey: 4260 pmol.l-1.min;

Beger: 3281 pmol.l-1.min; p = 0,0004). Umgekehrt ist die postoperative GLP- 1- Sekretion

nach den duodenumerhaltenden Operationen unvervändert (Frey: p = 0,42; Beger: p =

0,28). Nach pyloruserhaltender Operation ist die GLP- 1- Sekretion mehr als verdoppelt (p <

0,0001). Beim Vergleich der Operationsverfahren ist die postoperative Gesamt- GLP- 1-

Sekretion nach PPDP signifikant höher (PPDP 9357 pmol.l-1.min; Frey: 4115 pmol.l-1.min,

Beger: 3691 pmol.l-1.min; p = 0,0006).

Schlussfolgerungen:Eine Störung der Glukosetoleranz kann bei Patienten mit Pankreaskarzinom oder

chronischer Pankreatitis häufig nachgewiesen werden. Die alleinige Beurteilung der

Glukosetoleranz anhand der Nüchternblutzuckerwerte deckt diese Veränderungen nicht auf

und ist unzureichend. Demgegenüber trennt der orale Glukosetoleranztest definitionsgemäß

in normale, eingeschränkte und diabetische Glukosetoleranz. Dass diese Einteilung für die

klinische Beurteilung relevant ist, zeigen die assoziierten Veränderungen der

Insulinsekretion, die durch die orale Glukosetoleranz aufgezeigt werden. Der Übergang zu

einer diabetischen Stoffwechsellage ist durch ein absolutes Insulindefizit gekennzeichnet.

Die Bestimmung der Insulinspiegel stellt eine sinnvolle Ergänzung des oralen

Glukosetoleranztests dar. Die Bestimmung der C- Peptidwerte ergibt keine wesentlichen

zusätzlichen Erkenntnisse. Womöglich aufgrund der längeren Halbwertszeit, sind die

Unterschiede nicht so deutlich ausgeprägt. Für eine bessere Vergleichbarkeit der

endokrinen Funktion beim Pankreaskarzinom und bei chronischer Pankreatitis ist die

Durchführung eines oralen Glukosetoleranztest anhand der WHO- Kriterien und die

zusätzliche Insulinbestimmung empfehlenswert.

Patienten mit Pankreaskarzinom sind in besonders hohem Maße durch eine Einschränkung

der Glukosetoleranz charakterisiert. Die Störung der Glukosetoleranz ist zum Zeitpunkt der

Diagnose häufig klinisch inapparent und wird erst durch Stimulation aufgedeckt. Als

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5. Zusammenfassung

Hauptursache ist eine Insulinresistenz anzusehen. Störungen der Betazellfunktion mit

verminderter Insulinsekretion sind eher sekundär. Neben den Inselhormonen finden sich

auch Verschiebungen bei den Inkretinhormonen. Während GLP- 1 durch das

Pankreaskarzinom nicht beeinträchtigt wird, steigt GIP mit sich verschlechternder

Glukosetoleranz und ist gegenüber Normalpersonen und Patienten mit chronischer

Pankreatitis erhöht.

Trotz einer erheblichen Reduktion der Insulinsekretion durch die pyloruserhaltende

Pankreaskopfresektion, ist die postoperative orale Glukosetoleranz signifikant gebessert.

Bei über 2/3 der Patienten mit präoperativer diabetischer Stoffwechsellage bildet sich der

Diabetes postoperativ zurück.

Da bei Patienten mit chronischer Pankreatitis nach pyloruserhaltender

Pankreaskopfresektion keine Verbesserung der endokrinen Funktion beobachtet wird, ist

der Anteil einer verzögerten Magenentleerung an der verbesserten postoperativen

Glukosetoleranz beim Pankreaskarzinom von untergeordneter Bedeutung.

Der pathophysiologische Mechanismus des Diabetes beim Pankreaskarzinom ähnelt dem

beim Typ- 2 Diabetes. Solange das Pankreas eine ausreichend hohe Insulinsekretion der

Insulinresistenz entgegensetzen kann, ist die Glukosetoleranz normal oder eingeschränkt.

Sobald die Inselzellen sich erschöpfen und die Insulinsekretion nachlässt entwickelt sich ein

manifester Diabetes, welcher meistens mit dem Zeitpunkt der klinischen Diagnose des

Pankreaskarzinoms zusammenfällt.

Da das Pankreaskarzinom schwer zu diagnostizieren ist und häufig spät erkannt wird,

können beim klinischen Verdacht eines Pankreaskarzinoms Veränderungen der

Glukosetoleranz zusätzliche Hinweise liefern. Bei normalgewichtigen Patienten mit neu

aufgetretenem Diabetes oder eingeschränkter Glukosetoleranz und Tumorverdacht, sollten

alle Anstrengungen unternommen werden, ein Pankreaskarzinom auszuschließen.

Die endokrine Funktion bei Patienten mit chronischer Pankreatitis ist durch eine sich

progredient verschlechternde B- Zellfunktion gekennzeichnet. Patienten mit eingeschränkter

Glukosetoleranz zeigen eine verzögerte Insulinsekretion bei gleicher Gesamtinsulinmenge,

ähnlich Patienten mit Typ- 2 Diabetes. Der Übergang zu diabetischer Stoffwechsellage ist

durch deutlich reduzierte Insulinsekretion mit absolutem Insulindefizit, wie beim Typ- 1

Diabetes charakterisiert. Die chronische Pankreatitis ist, unabhängig von der Ausprägung

der Glukosetoleranz, durch signifikant reduzierte Glukagon-, GIP- und GLP-1-

Konzentrationen nach oraler Glukosestimulation charakterisiert.

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5. Zusammenfassung

Im Gegensatz zu Patienten mit Pankreaskarzinom wird bei Patienten mit chronischer

Pankreatitis keine Verbesserung der Glukosetoleranz durch resezierende

Operationsverfahren beobachtet. Die zu erwartende postoperative Verschlechterung des

Glukosestoffwechsels bleibt allerdings aus.

Untersucht man den Einfluß der Operationsverfahren, so findet sich kein Unterschied

zwischen pyloruserhaltender und duodenumerhaltenden Verfahren. Der postulierte

günstigere Effekt der duodenumerhaltenden Operation auf die endokrine Funktion bleibt

aus. Bei den duodenumerhaltenden Operationsverfahren soll durch den geringeren

Parenchymverlust, die Integrität der enteroinsulinären Achse und Erhalt des Duodenums

eine Verbesserung der endokrinen Funktion resultieren. In der vorliegenden Arbeit bestätigt

sich dieser positive Effekt auf den postoperativen Glukosestoffwechsel nicht. Bezüglich der

postoperativen endokrinen Funktion findet sich kein signifikanter Unterschied zwischen den

verschiedenen Operationsverfahren. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass die

pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion zu einer signifikant stärkeren GLP-1 Stimulation

führt, als nach den duodenumerhaltender Operation.

Inwieweit eine unterschiedlich schnelle Magenentleerung für diese Unterschiede

verantwortlich ist, wurde in der vorliegenden Arbeit nicht untersucht. Aber auch nach

intravenöser Glukosestimulation sind die prä- und postoperativen Glukose- und

Insulinspiegel bei den jeweiligen Operationsverfahren ohne signifikante Unterschiede. Es

zeigen sich sogar im Trend bessere Ergebnisse der pyloruserhaltenden Operation. Eine

langsamere Glukoseresorption als Ursache der besseren endokrinen Funktion ist somit

unwahrscheinlich. Eine eindeutige Klärung ist nur bei gleichzeitiger oraler

Glukosestimulation und Messung der Magenentleerung möglich.

Die Auswirkung auf die endokrine Funktion ist somit nicht für die Auswahl des

Operationsverfahrens maßgebend. Unabhängig vom Operationsverfahren zeichnet sich bei

allen Verfahren eine Verschlechterung der Glukosetoleranz im Langzeitverlauf ab. Auch

nichtoperierten Patienten mit chronischer Pankreatitis verschlechtert sich die endokrine

Funktion im Verlauf der Erkrankung. Diese Entwicklung kann wahrscheinlich auch durch die

Pankreaskopfresektion und der damit verbundenen Entfernung des inflammatorischen

Focus nicht verhindert werden.

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6. Literaturverzeichnis

6 Literaturverzeichnis

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307. Klempa I, Spatny M, Menzel J, Baca I, Nustede R, Stockmann F, Arnold W.Pankreasfunktion und Lebensqualität nach Pankreaskopfresektion bei derchronischen Pankreatitis. Eine prospektive, randomisierte Vergleichsstudie nachduodenumerhaltender Pankreskopfresektion versus Whipple´scher Operation.Chirurg 66: 350-9, 1995.

12

5


308. Horstmann O, Becker H, Post S, Nustede R. Is delayed gastric emptying followingpancreaticoduodenectomy related to pylorus preservation? Langenbecks Arch Surg384: 354-9, 1999.

7 LebenslaufFrank Pfeffer

Im Gaisbühl 1a

79294 Freiburg

05.05.62 geboren in Tübingen

verheiratet mit Kristin Lunde

9.12.1999 Geburt unserer Tochter Liv Pauline

25.07.2002 Geburt unseres Sohnes Leonard

1981 Abitur

1982-1983 Zivildienst beim DRK Reutlingen

Studium1983 Eberhard-Karls-Universität Tübingen

27.08.1985 Ärztliche Vorprüfung

26.03.1987 Erstes Staatsexamen

21.03.1989 Zweites Staatsexamen

24.04.89 Praktisches Jahr am Kreiskrankenhaus Reutlingen;

15.5.1990 Drittes Staatsexamen

Promotion1988-1990 Prof. Luft, Medizinische Universitätsklinik Tübingen, Thema:

"Magenentleerungsstudie bei Diabetikern mit und ohne autonomer

Neuropathie. Ein Vergleich zwischen Magensequenz- szintigraphie

und Ultraschalluntersuchung"

Approbation27.02.1992

Facharzt für Chirurgie15.4.1998

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Beruflicher Werdegang27.08.1990-26.02.1992 Arzt im Praktikum im Rahmen eines Drittmittelprojektes

gefördert durch das BMFT bei Prof. Hopt/ Chirurgische

Universität Tübingen und Prof. Bretzel/ Innere Medizin,

Universität Gießen; Thema: Bioartifizielles Pankreas

26.02.1992- 31.08.1994 Wissenschaftlicher Angestellter der Chirurgischen

Universitätsklinik Tübingen Abteilung für Allgemein-

Transplantations-chirurgie (Prof. Becker)

01.09.1994-12/2001 wissenschaftlicher Angestellter der Chirurgischen

Universitätsklinik Rostock; Abteilung für Allgemein-, Thorax-,

Gefäß- und Transplantationschirurgie (Prof. Hopt)

seit 1.1.2002 Wissenschaftlicher Angestellter der Chirurgischen

Universitätsklinik Freiburg; Abteilung für Allgemein- und

Viszeralchirurgie mit Poliklinik (Prof. Hopt)

seit 1.6.2002 Oberarzt

Mitgliedschaft in wissenschaftlichen Gesellschaften:

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie 1997

Gesellschaft für Verdauungs- Stoffwechselkrankheiten 1996

Gründungsmitglied „Wundnetz e.V.“ 1996

Mitglied Arbeitsgemeinschaft chirurgische Wundheilung 2000

Deutsche Gesellschaft für Wundheilung 2003

Gründung einer Softwarefirma zur Erhebung klinischer Daten:

Jekov GmbH Gesellschaft zur Erhebung medizinischer Daten:

Wissenschatliche Auszeichnungen:Preisträger des Wundheilungspreises 2002 der Deutschen

Gesellschaft für Chirurgie (Arbeitgemeischaft Wundheilung)

„Die Vernetzung chirurgischer Wundzentren mit Hilfe eines

neuen EDV Dokumentationssystems“

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Preisträger der Mittelrheinischen Chirurgengesellschaft 2003

„Ludwig Rehn Preis“

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8. Danksagung

8 DanksagungAn dieser Stelle ist es mir ein Bedürfnis, all jenen zu danken, die mich während meiner

beruflichen und wissenschaftlichen Arbeit unterstützt haben und die zum Gelingen dieser

Arbeit beigetragen haben.

Zunächst bei meinem chirurgischen Lehrer Prof. Dr. med. Dr. h.c. U.T. Hopt, der mich seit

Beginn meiner beruflichen Tätigkeit begleitet, mit dem ich längs durch Deutschland gereist

bin und der meine „Liebe“ zum Pankreas geweckt hat.

Weiterhin möchte ich Prof. Dr. med Michael Nauck danken, der mir von kleinsten Anfängen

an, über viele Jahre das wissenschaftliche Arbeiten gelehrt hat. Er war der Ideengeber für

zahlreiche Projekte und hat einen chirurgischen Diabetologen aus mir gemacht. Über diese

Arbeit ist eine echte Freundschaft entstanden.

Neben vielen ungenannten möchte ich mich besonders bei Martin Jekov, Dr. med. Hartwig

Riediger und Dr. med. Ernst von Dobschütz bedanken. Von jedem habe ich auf seine Art viel

gelernt und ohne Ihre Hilfe wäre diese Arbeit nicht zustande gekommen. Super Jungs!

Zum Schluß gilt mein herzlicher Dank den medizinisch technischen Assistentinnen der

Chirurgischen Universitätsklinik in Rostock: Bianca Pajewski, Berit Blendow und Dorothea

Frentz für Ihre hervorragende technische Assistenz und die unzähligen Glukosetoleranztests

die Sie durchgeführt haben. Auch ohne Ihre Hilfe gäbe es diese Arbeit nicht! Bianca

Pajewski ist leider viel zu früh durch einen Verkehrsunfall ums Leben gekommen. Vielen

Dank, die Arbeit mit Euch hat Spaß gemacht!

Nicht zu Vergessen die Patienten, die an den Test teilgenommen haben.

einfluss der pankreasresektion auf die endokrine funktion ... · pdf filehyperglykämie...

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